香煙里的尼古丁可以使人產(chǎn)生愉悅感，同時改善認知障礙，分別對應正強化和負強化。這是香煙讓人上癮的主要原因（請看：吸煙能夠改善精神認知障礙）。

接下來一系列文章中，我們會講尼古丁介導這兩種強化的神經(jīng)原理。今天首先來看一下尼古丁和它在大腦內(nèi)的受體——乙酰膽堿煙堿型受體。

尼古丁

尼古丁是一種生物堿，俗稱煙堿。

尼古丁通過肺部進入人體血液循環(huán)后，可以輕而易舉地穿過血腦屏障，進入大腦。從煙霧進入肺部到尼古丁進入大腦，只需要短短10到20秒時間。

尼古丁在腦內(nèi)的作用位點是煙堿型乙酰膽堿受體。

乙酰膽堿煙堿型受體

乙酰膽堿是人體內(nèi)源的神經(jīng)遞質(zhì)，在神經(jīng)系統(tǒng)中很常見（請看：神奇的大腦信使——乙酰膽堿的生命輪回之路）。乙酰膽堿的其中一類受體能被尼古丁激活，正因如此，這類乙酰膽堿受體以尼古丁（煙堿）的名字命名——煙堿型乙酰膽堿受體。

• 煙堿型受體的結(jié)構(gòu)

煙堿型乙酰膽堿受體是離子型受體，受體本身也是一種陽離子通道。當乙酰膽堿與之結(jié)合后，受體中心的通道打開，陽離子，例如鈉鉀鈣離子，都可以自由內(nèi)流，這會使神經(jīng)元瞬間興奮。

煙堿型受體是由5個亞基合圍而成，亞基分α阿爾法和β貝塔兩大類，其中α又可細分為9種亞型，β可細分3種。煙堿型受體既可以由同種亞型的亞基構(gòu)成，如5個α6亞基，也可以由不同亞基構(gòu)成，如3個β2和2個α4。因此，煙堿型受體可以有很多種排列組合。

同亞基煙堿型受體

不同亞基煙堿型受體

在大腦內(nèi)，最主要的煙堿型受體是α7 組成的同亞基受體，以及由β2和α4組成的異亞基受體。兩種類型的亞基承擔的功能也不一樣，這篇文章暫不涉及。

• 乙酰膽堿煙堿型受體的認知作用

腦內(nèi)的煙堿型受體在認知功能中起著重要作用。

例如，α7煙堿型受體缺失的轉(zhuǎn)基因老鼠，無法持續(xù)地保持注意力，工作記憶能力也會受損。

例如，精神分類患者大腦海馬體內(nèi)的α7煙堿型受體顯著減少?？茖W家認為，海馬體的一個作用是給感覺信息設置門檻。我們每時每刻都會接受海量的視覺、聽覺、觸覺等感覺信息，為了防止過載，海馬會設置一個門檻，只有越過這一門檻的感覺信息才會進入意識，進一步處理，其他的信息會被過濾掉。

精神分裂癥患者的信息過載（右）

精神分裂癥的一個顯著特征是感覺信息過載，也就是說海馬的感覺門檻出了問題，這一問題是由患者海馬α7煙堿型受體缺乏導致的。而α7煙堿型受體的激活劑或尼古丁可以顯著改善精神分類患者感覺信息過載的缺陷。這也是精神分裂患者吸煙的原因。

• 尼古丁如何作用于煙堿型受體？

類似于體內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿，尼古丁進入體內(nèi)后也可以激活煙堿型乙酰膽堿受體，但它的作用方式不同于內(nèi)源的乙酰膽堿。

乙酰膽堿從軸突末梢釋放出來后，存活的時間很短，幾毫秒內(nèi)就被乙酰膽堿酯酶分解。而尼古丁并不能被乙酰膽堿酯酶分解，它可以長期存在，長時間地作用于煙堿型受體。煙堿型受體的長時間激活，會導致結(jié)果它脫敏（desensitized ）失活，即即使受體激活，離子通道也不再開放。這時，尼古丁的最終效果變成了拮抗劑。

尼古丁引發(fā)的煙堿型受體脫敏

雪上加霜的是，正常吸煙攝入的尼古丁量已經(jīng)非常大。PET成像實驗表明，三口雪茄攝入的尼古丁，可以占領腦內(nèi)88%的a4β2煙堿型受體。而吸入半只雪茄，95%的a4β2煙堿型受體會被侵占。

可以想象，平常抽一兩根雪茄，尼古丁就會完完全全地、較長時間地霸占體內(nèi)的煙堿型受體。再加上，吸煙者一般會頻繁吸煙。這就導致吸煙者腦內(nèi)的煙堿型受體長期地、頻繁地、過量地被尼古丁占領。

其后果除了煙堿型受體脫敏外，還會增加煙堿型受體的密度。這可能是生物體的補償機制：既然現(xiàn)存的煙堿型受體已經(jīng)不怎么靈敏了，還被大量占用著，那我就多表達些新的受體出來。

尼古丁的霸占和脫敏，會導致煙堿型受體形同擺設，內(nèi)源的乙酰膽堿釋放后很難有機會結(jié)合煙堿型受體，也無法起到應有的作用。這肯定是吸煙損傷認知功能的原因之一，也肯定在戒煙的戒斷反應中起了作用。

長時間暴露于尼古丁，使煙堿型受體的脫敏和密度上調(diào)，在尼古丁對認知功能的影響中，起著重要且復雜的作用。

例如，低濃度，短時間的尼古丁，可以增強認知功能。而過量的、長時間的尼古丁，則使認知功能受損。其原因可能就是因為過量長時間的尼古丁暴露，會使煙堿型受體脫敏。

• 煙堿型受體的分布

煙堿型受體通常分布在神經(jīng)元的軸突末梢，軸突末梢是神經(jīng)遞質(zhì)釋放出神經(jīng)元的地方，在突觸結(jié)構(gòu)中屬于突觸前。因此煙堿型受體的一個主要作用是調(diào)節(jié)包括其自身在內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，這些神經(jīng)遞質(zhì)包括興奮性遞質(zhì)谷氨酸、抑制性遞質(zhì)GABA、獎勵相關的遞質(zhì)多巴胺等等。

煙堿型受體經(jīng)常分布于突觸前

除了位于軸突末梢，煙堿型受體還有一個特殊的分布位點，背側(cè)覆蓋區(qū)內(nèi)的多巴胺神經(jīng)元上，位于突觸結(jié)構(gòu)的突觸后。
多巴胺是強化動物行為最重要的因素。尼古丁對吸煙行為的兩種強化方式，也是通過多巴胺來實現(xiàn)的。

在下篇文章中，我將詳細介紹。

主要參考文獻：

Cognitive Effects of Nicotine: Recent Progress. Current Neuropharmacology, 2018