說(shuō)明書修改史08/24/1998
首次批準(zhǔn)；11/10/1999 補(bǔ)充；12/29/2000 補(bǔ)充；02/27/2002
補(bǔ)充；06/28/2002 補(bǔ)充；04/01/2003 補(bǔ)充；09/03/2003
補(bǔ)充；09/03/2003 補(bǔ)充；07/29/2004 補(bǔ)充；09/29/2004
補(bǔ)充；12/17/2004 補(bǔ)充；12/17/2004 補(bǔ)充；04/05/2005 補(bǔ)充；05/18/2005
補(bǔ)充；09/15/2005 補(bǔ)充；05/19/2006 補(bǔ)充；08/11/2006 補(bǔ)充；08/11/2006
補(bǔ)充；09/26/2006 補(bǔ)充；10/13/2006 補(bǔ)充；12/08/2006
補(bǔ)充；04/19/2007 補(bǔ)充；06/12/2007 補(bǔ)充；12/22/2008 補(bǔ)充；05/05/2009
補(bǔ)充；11/18/2009 補(bǔ)充；04/26/2010 補(bǔ)充；07/29/2010
補(bǔ)充；12/29/2010 補(bǔ)充；02/23/2011 補(bǔ)充；處方資料重點(diǎn)這些重點(diǎn)不包括安全和有效使用REMICADE?所需所有資料。請(qǐng)參閱下文為REMICADE的完整處方資料初始美國(guó)批準(zhǔn)：1998
近期重要修改------------------------以紅色表示劑量和給藥方法(2.7)
4/2010警告和注意事項(xiàng)：惡性病，(單藥治療)(5.2)
10/2010警告和注意事項(xiàng)：超敏性(5.7)
12/2010警告和注意事項(xiàng)：神經(jīng)學(xué)事件(5.8)
7/2010警告和注意事項(xiàng)：與阿那白滯素使用(5.9)
2/2011警告和注意事項(xiàng)：與阿巴西普使用(5.10)
2/2011警告和注意事項(xiàng)：生物學(xué)疾病-修飾抗風(fēng)濕病藥物(DMARDs)間的轉(zhuǎn)換(5.11)
2/2011適應(yīng)證和用途REMICADE是一種腫瘤壞死因子(TNF)阻斷劑適用于：
克羅恩病(1.1)：（1）在有中度至嚴(yán)重活動(dòng)性疾病，對(duì)常規(guī)治療曾反應(yīng)不充分的成年和兒童患者中減輕體征和癥狀和誘導(dǎo)和維持臨床反應(yīng)。
（2）有瘺管成年患者中減少排泄腸皮和直腸陰道瘺數(shù)和保持瘺管閉合。
潰瘍性結(jié)腸炎(1.2)：（1）在對(duì)常規(guī)治療反應(yīng)不充分中度至嚴(yán)重活動(dòng)性疾病患者中減輕體征和癥狀，誘導(dǎo)和維持臨床緩解和粘膜愈合，和消除皮質(zhì)激素使用。
類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎(1.3)與甲氨蝶呤[methotrexate]聯(lián)用：（1）在有中度至嚴(yán)重活動(dòng)性疾病患者中減輕體征和癥狀，抑制結(jié)構(gòu)損傷的進(jìn)展，和改善體力功能。
強(qiáng)直性脊柱炎(1.4)：（1）在活動(dòng)性疾病患者中減輕體征和癥狀。
銀屑病關(guān)節(jié)炎(1.5)：（1）減輕活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎體征和癥狀，抑制結(jié)構(gòu)損傷的進(jìn)展，和改善身體功能。
斑塊性銀屑病(1.6)：（1）治療有備選全身治療和當(dāng)其它全身治療醫(yī)學(xué)上不適宜的慢性嚴(yán)重(即，廣泛和/或殘疾)斑塊性銀屑病成年患者。
劑量和給藥方法REMICADE是通過(guò)靜脈輸注給藥。
克羅恩病(2.1)在0，2和6周時(shí)5 mg/kg，然后每8周。有些開(kāi)始對(duì)治療有反應(yīng)成年患者，如以后喪失反應(yīng)增加劑量至10
mg/kg可能獲益。
潰瘍性結(jié)腸炎(2.2)在0，2和6周時(shí)，然后每8周5 mg/kg.
類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎(2.3)與甲氨蝶呤聯(lián)用，0，2和6周時(shí)，然后每8周3 mg/kg。有些患者增加劑量至10 mg/kg或每隔4周更常治療可能獲益。
強(qiáng)直性脊柱炎(2.4)在0，2和6周時(shí)，然后每6周5 mg/kg.
銀屑病關(guān)節(jié)炎(2.5)在0，2和6周時(shí)，然后每8周5 mg/kg.
斑塊性銀屑病(2.6)在0，2和6周時(shí)，然后每8周5 mg/kg.
劑型和規(guī)格 在20 mL小瓶?jī)?nèi)100 mg凍干英夫利昔單抗將配制在10 mLf無(wú)菌注射用水內(nèi)。(3)
禁忌證警告和注意事項(xiàng)（1）嚴(yán)重感染
–在活動(dòng)性感染期間不要給REMICADE。如發(fā)生感染，仔細(xì)監(jiān)查和如感染變成嚴(yán)重停止REMICADE。(5.1)
（2）惡性病 – 比對(duì)照更常見(jiàn)。淋巴瘤比一般人群更常見(jiàn)；小心評(píng)估治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益和在兒童和青年中監(jiān)視惡性病。(5.2)
（3）肝脾T細(xì)胞淋巴瘤 –
仔細(xì)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)/效益尤其是如患者有克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎，是男性，和接受硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤治療。(5.2)
（4）乙型肝炎病毒再激活 – 監(jiān)視HBV攜帶者治療期間和后幾個(gè)月。如發(fā)生重新激活,
停止REMICADE和開(kāi)始抗病毒治療。(5.3)
（5）肝毒性 – 罕見(jiàn)嚴(yán)重肝反應(yīng), 有些致命性或需要肝移植，在黃疸和/或明顯肝酶升高情況中停止REMICADE。(5.4)
（6）心衰 – 如發(fā)生新或惡化癥狀密切監(jiān)視有心衰患者和停止REMICADE。(4, 5.5)
（7）血細(xì)胞減少癥 –如發(fā)生體征和癥狀建議患者立即求醫(yī)，和考慮停止REMICADE。 (5.6)
（8）超敏性 –可能發(fā)生嚴(yán)重輸注反應(yīng)包括過(guò)敏反應(yīng)或血清病樣反應(yīng)。 (5.7)
（9）脫髓鞘病 –如加重或發(fā)生新發(fā)作考慮停止REMICADE。(5.8)
（10）狼瘡樣綜合征 –如發(fā)生綜合征停止REMICADE。(5.10)
不良反應(yīng)最常見(jiàn)不良反應(yīng)(>10%) –
感染(如上呼吸道，竇炎，和咽炎)，輸注相關(guān)反應(yīng)，頭痛，和腹痛。(6.1)
為報(bào)告懷疑不良反應(yīng)，聯(lián)系Centocor公司電話1800-457-6399或FDA電話1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
藥物相互作用（1）與阿那白滯素[anakinra]或阿巴西普[abatacept]使用 – 增加嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)。(7.1)
（2）活疫苗 – 不應(yīng)與REMICADE接種。Bring 兒童 克羅恩氏患者up to date with all
免疫接種開(kāi)始用REMICADE前. (5.13)
特殊人群中使用（1）兒童使用 – 盡管適用于兒童克羅恩病中使用，在<6歲克羅恩病兒童中未曾研究過(guò)REMICADE
(8.3)。
完整處方資料 
1
適應(yīng)證和用途1.1
克羅恩病REMICADE是適用于對(duì)常規(guī)治療曾反應(yīng)不充分的中度至嚴(yán)重活動(dòng)性克羅恩病成年和兒童患者減輕體征和癥狀和誘導(dǎo)和維持臨床反應(yīng)[見(jiàn)特殊人群中使用
(8.4)]。
REMICADE是適用于在有瘺管克羅恩病成年患者中減少排泄腸皮和直腸陰道瘺和保持瘺管閉合數(shù)。
1.2
潰瘍性結(jié)腸炎REMICADE是適用于在對(duì)常規(guī)治療曾反應(yīng)不充分的中度至嚴(yán)重活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎患者中減輕體征和癥狀，誘導(dǎo)和維持臨床緩解和粘膜愈合，和消除皮質(zhì)激素使用。
1.3
類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎REMICADE與甲氨蝶呤聯(lián)用是適用于在中度至嚴(yán)重活動(dòng)性類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎患者中減輕體征和癥狀，抑制結(jié)構(gòu)損傷的進(jìn)展，和改善身體功能。
1.4
強(qiáng)直性脊柱炎REMICADE is 適用于減輕體征和癥狀 in患者with活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎.
1.5
銀屑病關(guān)節(jié)炎REMICADE是適用于在有銀屑病關(guān)節(jié)炎患者中減輕活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎的體征和癥狀，抑制結(jié)構(gòu)損傷的進(jìn)展，和改善身體功能。
1.6
斑塊性銀屑病REMICADE是適用慢性嚴(yán)重(即，廣泛和/或殘疾)斑塊性銀屑病成年患者的治療是全身治療備選者和當(dāng)其它全身治療醫(yī)學(xué)上較不適宜。REMICADE只應(yīng)給予愿密切監(jiān)視和被醫(yī)生定期隨訪患者[見(jiàn)黑框警告，警告和注意事項(xiàng)(5)]。
2
劑量和給藥方法2.1
克羅恩病或瘺管克羅恩病為治療成年中度至嚴(yán)重活動(dòng)性克羅恩病或瘺管克羅恩病REMICADE的推薦劑量是在0，2和6周時(shí)5
mg/kg作為靜脈誘導(dǎo)方案給予接著其后是每8周5 mg/kg維持方案。對(duì)反應(yīng)和后喪失其反應(yīng)成年患者，可考慮給予10
mg/kg治療。到14周不反應(yīng)的患者繼續(xù)給藥很可能不反應(yīng)而在這些患者考慮應(yīng)終止給予REMICADE。
對(duì)有中度至嚴(yán)重活動(dòng)性克羅恩病兒童REMICADE的推薦劑量是在0，2和6周時(shí)給予5 mg/kg靜脈誘導(dǎo)方案接著每8周5
mg/kg維持方案。
2.2
潰瘍性結(jié)腸炎為治療中度至嚴(yán)重活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎R(shí)EMICADE的推薦劑量是在0，2和6周時(shí)給予5 mg/kg作為靜脈誘導(dǎo)方案接著其后是每8周5
mg/kg維持方案。
2.3
類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎為治療中度至嚴(yán)重活動(dòng)性類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎R(shí)EMICADE的推薦劑量是在0，2和6周時(shí)給予3 mg/kg作為靜脈誘導(dǎo)方案接著然后是每8周3
mg/kg維持方案。REMICADE應(yīng)與甲氨蝶呤聯(lián)合給藥。對(duì)反應(yīng)不完全患者，可考慮調(diào)整劑量至10
mg/kg或每4周更常給藥牢記在較高劑量嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)增加[見(jiàn)不良反應(yīng)(6.1)]。
2.4
強(qiáng)直性脊柱炎為治療活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎R(shí)EMICADE的推薦劑量是在0，2和6周時(shí)給予5 mg/kg作為靜脈誘導(dǎo)方案，接著其后是每6周5
mg/kg維持方案。
2.5
銀屑病關(guān)節(jié)炎為治療銀屑病關(guān)節(jié)炎R(shí)EMICADE的推薦劑量是在0，2和6周時(shí)給予5 mg/kg作為靜脈誘導(dǎo)方案，接著是其后每8周5 mg/kg
的維持 方案。REMICADE可與或不與甲氨蝶呤使用。
2.6
斑塊性銀屑病為治療慢性嚴(yán)重(即，延長(zhǎng)和/或殘疾)斑塊性銀屑病REMICADE的推薦劑量在在0，2和6周時(shí)給予5
mg/kg作為靜脈誘導(dǎo)方案，接著其后是每8周 5 mg/kg維持方案。
2.7 監(jiān)視以評(píng)估安全性開(kāi)始REMICADE前和治療期間定期評(píng)價(jià)患者活動(dòng)性結(jié)核和測(cè)試潛伏感染[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.1)]。2.8關(guān)于輸注反應(yīng)給藥指導(dǎo)給予REMICADE期間不良反應(yīng)包括流感樣癥狀，頭痛，呼吸困難，低血壓，短暫發(fā)熱，畏寒，胃腸道，和皮疹。REMICADE輸注期間任何時(shí)間可能發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。在所有臨床試驗(yàn)中接近20%
REMICADE-治療患者經(jīng)受1次輸注反應(yīng)與之比較安慰劑-治療患者10%[見(jiàn)不良反應(yīng)(6.1)]。用REMICADE輸注前，在醫(yī)生決定下可預(yù)先給藥。預(yù)先給藥可能包括抗組織胺(抗-H1
+/- 抗-H2)，對(duì)乙酰氨基酚和/或皮質(zhì)激素。
輸注期間，減慢或暫停輸注后可能改善輕至中度輸注反應(yīng)，和解決反應(yīng)。在較低速率重新開(kāi)始和/或治療性給予抗組織胺，對(duì)乙酰氨基酚，和/或皮質(zhì)激素。這些干預(yù)后對(duì)不能耐受輸注患者應(yīng)終止
REMICADE。
輸注期間或后，嚴(yán)重輸注-相關(guān)超敏性反應(yīng)患者應(yīng)終止進(jìn)一步REMICADE治療。嚴(yán)重輸注反應(yīng)的處理受反應(yīng)體征和癥狀支配。如發(fā)生時(shí)應(yīng)可得到治療過(guò)敏反應(yīng)適當(dāng)人員和藥物。
2.9
為配制和給藥的一般考慮和指導(dǎo)REMICADE意向在醫(yī)生指導(dǎo)和監(jiān)督下使用。配制輸注溶液應(yīng)由經(jīng)訓(xùn)練醫(yī)療專業(yè)人員用無(wú)菌術(shù)按以下步驟：
（1）計(jì)算劑量，需要配制REMICADE溶液總體積和所需REMICADE小瓶數(shù)。每REMICADE小瓶含100
mg英夫利昔單抗抗體。
（2）每REMICADE小瓶，用10
mL無(wú)菌注射用水，USP，用裝配21-號(hào)或更小針頭注射器配制：從小瓶取下翻轉(zhuǎn)頂蓋和用酒精拭子擦洗頂部。將注射器針經(jīng)橡皮塞中央插入小瓶和將無(wú)菌注射用水，USP，流注向小瓶玻璃壁。輕輕旋轉(zhuǎn)小瓶?jī)?nèi)溶液溶解凍干粉。避免延長(zhǎng)或劇烈攪動(dòng)。不要震蕩。配制溶液起泡沫并非不常見(jiàn)。允許配制好溶液放置5分鐘。溶液應(yīng)無(wú)色至淡黃色和半透明，而溶液可能發(fā)生少許半透明顆粒因?yàn)橛⒎蚶魡慰故堑鞍住Ｈ鐑龈娠炍赐耆芙馊缬胁煌该黝w粒，變色，或存在外來(lái)顆粒時(shí)不要使用。
（3）通過(guò)從0.9%氯化鈉注射液，USP，250
mL瓶或袋抽吸體積等同于配制好REMICADE，用無(wú)菌0.9%氯化鈉注射液，USP，稀釋配制好REMICADE溶液劑量至總體積250
mL。緩慢將配制好REMICADE溶液至250 mL輸注瓶或袋。輕輕混合。得到輸注濃度范圍應(yīng)為0.4 mg/mL和4
mg/mL間。
（4）輸注溶液必須在為期不少于2小時(shí)內(nèi)給藥和必須使用在線，無(wú)菌，無(wú)熱原，低蛋白結(jié)合濾膜(孔大小1.2
μm或更小)輸注組件。小瓶不含抗細(xì)菌性防腐劑。所以，輸注溶液任何未使用部分不應(yīng)貯存再使用。
（5）未曾進(jìn)行物理生化兼容性研究評(píng)價(jià)REMICADE與其它藥物的共同給藥。REMICADE不應(yīng)相同靜脈輸注線與其它藥物同時(shí)輸注。
（6）無(wú)論何時(shí)，只要溶液和容器允許，非腸道藥品在配制前和后，和給藥前應(yīng)肉眼觀測(cè)顆粒物質(zhì)和變色。如觀察到有可見(jiàn)到不透明顆粒，變色或其它外來(lái)微粒，不應(yīng)使用溶液。
3
劑型和規(guī)格100 mg小瓶：100 mg凍干英夫利昔單抗在20 mL小瓶。
4
禁忌證有中度至嚴(yán)重心衰患者不應(yīng)給予>5
mg/kg劑量的REMICADE。在一項(xiàng)隨機(jī)化研究評(píng)價(jià)REMICADE在患者有中度至嚴(yán)重心衰(紐約心臟協(xié)會(huì)[NYHA]功能類別III/IV)中，REMICADE治療在10
mg/kg伴有死亡率和由于正在惡化的心衰住院增加[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.5)和不良反應(yīng)(6.1)]。
曾經(jīng)受對(duì)REMICADE嚴(yán)重超敏性反應(yīng)患者不應(yīng)再給予REMICADE。此外，已知對(duì)產(chǎn)品無(wú)活性成分或?qū)θ魏问箢惖鞍壮粜缘幕颊卟粦?yīng)給予REMICADE。
5
警告和注意事項(xiàng)(見(jiàn)黑框警告)5.1
嚴(yán)重感染在接受TNF-阻斷藥物患者中曾報(bào)道嚴(yán)重和有時(shí)致命性感染由于細(xì)菌性，結(jié)核菌，侵襲性真菌，病毒，或其它機(jī)遇性病原體。最常報(bào)道是機(jī)遇性感染，結(jié)核，組織胞漿菌病，曲霉病，念珠菌病，球孢子菌病，利斯特氏菌病，和肺包子蟲病?；颊叱４嬖诓ド⒍皇羌膊〉木植炕?，而且REMICADE往往同時(shí)用免疫抑制劑例如氨甲喋呤或皮質(zhì)激素。
有活動(dòng)性感染患者，包括臨床上重要局部化感染不應(yīng)開(kāi)始用REMICADE治療。患者開(kāi)始治療前應(yīng)考慮治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益：
（1）有慢性或反復(fù)感染；
（2）曾被暴露于結(jié)核；
（3）曾在結(jié)核或流行性霉菌病地區(qū)居住或旅行, 例如組織胞漿菌病，球孢子菌病，或芽生菌病；或
（4）所患情況可能使他們?nèi)菀赘腥尽?br>
接受REMICADE患者中曾觀察到結(jié)核的再次激活或新結(jié)核感染的病例，包括既往接受為潛伏或活動(dòng)性結(jié)核治療患者。開(kāi)始用REMICADE前和治療期間定期應(yīng)評(píng)價(jià)患結(jié)核風(fēng)險(xiǎn)因子和測(cè)試潛伏感染。
用TNF
阻斷藥物治療前治療潛伏結(jié)核感染曾顯示減低治療期間結(jié)核再活化的風(fēng)險(xiǎn)。開(kāi)始用REMICADE前當(dāng)評(píng)估潛伏結(jié)核是否需要治療用結(jié)核菌素試驗(yàn)5
mm或更大硬結(jié)應(yīng)被認(rèn)為試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性，即使患者既往曾接種卡介苗[Bacille Calmette-Guerin
(BCG)]。
有潛伏或活動(dòng)性結(jié)核既往史患者開(kāi)始REMICADE前應(yīng)考慮抗-結(jié)核治療和對(duì)潛伏結(jié)核試驗(yàn)陰性但有結(jié)核感染風(fēng)險(xiǎn)因子患者不能確定適當(dāng)治療療程。建議咨詢治療結(jié)核專家醫(yī)生有助于決定是否開(kāi)始抗-結(jié)核治療對(duì)個(gè)體是否適當(dāng)。
REMICADE治療期間發(fā)生新感染患者強(qiáng)烈考慮是結(jié)核,
尤其是既往或最近曾去結(jié)核流行國(guó)家旅行，或曾密切接觸活動(dòng)性結(jié)核人們的患者。
用REMICADE治療期間和后應(yīng)密切監(jiān)視患者感染體征和癥狀的發(fā)生發(fā)展，包括開(kāi)始治療前對(duì)潛伏結(jié)核感染試驗(yàn)陰性患者中結(jié)核的發(fā)生。當(dāng)用REMICADE治療對(duì)潛伏結(jié)核感染試驗(yàn)也可能是假陰性。
如患者發(fā)生嚴(yán)重感染或敗血癥REMICADE應(yīng)被終止。應(yīng)密切監(jiān)視治療期間用REMICADE發(fā)生新感染患者，對(duì)免疫受損患者進(jìn)行及時(shí)和完全診斷，和應(yīng)開(kāi)始適當(dāng)抗微生物治療。
對(duì)在霉菌流行地區(qū)居住和旅行患者，如發(fā)生嚴(yán)重全身病應(yīng)懷疑侵襲性真菌感染。當(dāng)正在進(jìn)行適當(dāng)診斷時(shí)應(yīng)考慮適當(dāng)經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。在某些有活動(dòng)性感染患者中對(duì)組織胞漿菌病抗原和抗體檢驗(yàn)可能是陰性。當(dāng)可行時(shí)，在這些患者決定給予經(jīng)驗(yàn)抗真菌治療時(shí)，應(yīng)咨詢對(duì)侵襲性真菌感染診斷和治療專家醫(yī)生和應(yīng)同時(shí)考慮嚴(yán)重真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)和抗真菌治療的風(fēng)險(xiǎn)。
5.2
惡性病曾報(bào)道接受用TNF-阻斷藥物治療兒童，青少年和年輕成年惡性病，有些致命性(治療開(kāi)始≤
18歲)，包括REMICADE。這些病例接近半數(shù)是淋巴瘤，包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤。其它病例代表各種惡性病，包括罕見(jiàn)通常伴有免疫抑制惡性病和在兒童和青年中尋常觀察不到的惡性病。在TNF阻斷劑治療首次給藥后中位30個(gè)月后發(fā)生惡性病(范圍1至84個(gè)月)。大多數(shù)患者同時(shí)接受免疫抑制劑。上市后報(bào)道這些病例和來(lái)自各種各樣來(lái)源，包括注冊(cè)和上市后自發(fā)報(bào)告。
上市后曾報(bào)道用TNF阻斷劑治療包括REMICADE患者肝脾T細(xì)胞淋巴瘤(HSTCL)病例，一種罕見(jiàn)的T-細(xì)胞淋巴瘤類型。這些病例有非常非常惡性病程和曾致死。所有報(bào)道的REMICADE病例曾發(fā)生在克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎患者中和大多數(shù)是青少年和年輕成年男性。所有這些患者診斷時(shí)或前曾接受用免疫抑制劑硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤與REMICADE同時(shí)治療。未確定HSTCL發(fā)生是否與REMICADE或
REMICADE與這些其它免疫抑制劑聯(lián)用有關(guān)。當(dāng)治療患者有炎性腸道疾病，特別是在青少年和年輕成年，考慮是否單獨(dú)使用REMICADE或與其它免疫抑制劑聯(lián)用時(shí)應(yīng)考慮來(lái)自臨床試驗(yàn)資料觀察到用聯(lián)合治療相比用單藥REMICADE治療HSTCL風(fēng)險(xiǎn)較高免疫原性和超敏性反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)可能性增加[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.7)和不良反應(yīng)，免疫原性(6.1)]。臨床試驗(yàn)的對(duì)照部分中在某些TNF-阻斷劑包括REMICADE，曾觀察到接受TNF-阻斷劑患者與對(duì)照患者比較更多惡性病(除外淋巴瘤和非黑色素瘤皮膚癌[NMSC])。在中度至嚴(yán)重活動(dòng)性類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎，克羅恩病，銀屑病關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎，潰瘍性結(jié)腸炎，和斑塊性銀屑病患者REMICADE試驗(yàn)的對(duì)照部分期間,
4019例REMICADE-治療患者中有14患者被診斷有惡性病(除外淋巴瘤和NMSC)與之比較1597例對(duì)照患者中有1例(REMICADE-治療患者中發(fā)生率為0.52/100患者-年相比較對(duì)照患者中發(fā)生率為0.11/100患者-年)，對(duì)REMICADE-治療患者隨訪中位時(shí)間0.5年和對(duì)照患者隨訪0.4年。這些其中最常見(jiàn)惡性病是乳腺，結(jié)腸直腸，和黑色素瘤。REMICADE-治療患者中惡性病率與一般人群期望值相似而對(duì)照患者發(fā)生率低于期望值。
在所有TNF-阻斷藥物臨床試驗(yàn)的對(duì)照部分中，接受某種TNF阻斷劑患者與對(duì)照患者比較曾觀察到更多病例淋巴瘤。在REMICADE臨床試驗(yàn)的對(duì)照和開(kāi)放部分中，用REMICADE治療5707例患者中發(fā)生5例淋巴瘤患者(隨訪中位時(shí)間1.0年)相比較1600例對(duì)照患者0例淋巴瘤(隨訪中位時(shí)間0.4年)。在類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎患者中觀察到2例淋巴瘤，發(fā)生率0.08例每100例患者-隨訪年，接近一般人群期望值較高3-倍。對(duì)類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎，克羅恩病，銀屑病關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎，潰瘍性結(jié)腸炎，和斑塊性銀屑病，
5
淋巴瘤在臨床試驗(yàn)合并人群中觀察到發(fā)生率0.10例每100例患者-隨訪年，接近一般人群期望值較高4-倍。有克羅恩病，類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎或斑塊性銀屑病患者，特別是有高度活動(dòng)性疾病和/或慢性暴露與免疫抑制劑治療患者，甚至存在TNF-阻斷治療可能是處于比一般人群發(fā)生淋巴瘤更高風(fēng)險(xiǎn)(達(dá)幾倍)。TNF-阻斷劑上市后在類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎中和其它適應(yīng)證使用曾報(bào)道急性和慢性白血病病例。甚至存在TNF阻斷劑治療，類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎患者可能處于比一般人群發(fā)生白血病較高風(fēng)險(xiǎn)(接近2-倍)。
在一項(xiàng)中度至嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者中開(kāi)拓使用REMICADE的臨床試驗(yàn)，報(bào)道REMICADE-治療患者比對(duì)照患者更多惡性病，大多數(shù)是肺或頭和頸來(lái)源。所有患者有重度吸煙史
[見(jiàn)不良反應(yīng)(6.1)]。有中度至嚴(yán)重COPD患者中考慮使用REMICADE處方者應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待。
銀屑病患者應(yīng)監(jiān)查非黑色素瘤皮膚癌(NMSCs)，特別是既往曾長(zhǎng)期光療患者。對(duì)REMICADE臨床試驗(yàn)維持部分中，在有既往光療患者中NMSCs更常見(jiàn)[見(jiàn)不良反應(yīng)(6.1)]。
不知道TNF-阻斷治療在發(fā)生惡性病的潛在作用[見(jiàn)不良反應(yīng)(6.1)]。在臨床試驗(yàn)中對(duì)REMICADE發(fā)生率
不能與其它TNF-阻斷劑在臨床試驗(yàn)中發(fā)生率比較和可能不能預(yù)測(cè)在更寬廣范圍患者人群。有惡性病史患者中考慮REMICADE治療或當(dāng)接受REMICADE發(fā)生惡性病患者繼續(xù)治療應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待。
5.3
乙型肝炎病毒再激活TNF阻斷劑的使用，包括REMICADE，曾伴有病毒慢性攜帶者患者中乙型病毒(HBV)肝炎的再活化。在有些情況中，TNF阻斷劑治療HBV再活化發(fā)生結(jié)合曾致死。這些報(bào)道大多數(shù)發(fā)生在患者同時(shí)接受其它抑制免疫系統(tǒng)藥物，這些藥物對(duì)HBV再活化也有貢獻(xiàn)。開(kāi)始TNF阻斷劑治療前應(yīng)評(píng)價(jià)HBV感染風(fēng)險(xiǎn)患者既往
HBV感染的證據(jù)。在處方TNF阻斷劑，包括REMICADE，對(duì)已被鑒定為HBV攜帶者患者處方者應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待。不能得到用抗-病毒治療治療HBV攜帶者結(jié)合用TNF阻斷劑治療預(yù)防HBV再活化患者的安全性和療效的適當(dāng)資料。治療自始自終和治療結(jié)束后幾個(gè)月期間應(yīng)密切監(jiān)視HBV攜帶者和需要用TNF阻斷劑治療患者活動(dòng)性HBV感染的臨床和實(shí)驗(yàn)室征象。在患者發(fā)生HBV再活化，應(yīng)停止TNF阻斷劑和應(yīng)開(kāi)始抗病毒治療與適當(dāng)支持治療。不知道HBV再活化后恢復(fù)TNF阻斷劑治療的安全性。所以，在這種情況下當(dāng)恢復(fù)TNF阻斷劑治療處方者應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待和密切監(jiān)查患者。
5.4
肝毒性嚴(yán)重肝反應(yīng)，包括急性肝衰竭，黃疸，肝炎和膽汁淤積，上市后接受REMICADE患者資料曾罕見(jiàn)報(bào)道。某些這些病例被診斷為自身免疫性肝炎。REMICADE開(kāi)始后2周至1年以上間發(fā)生嚴(yán)重肝反應(yīng)；這些病例的許多肝損傷發(fā)現(xiàn)前未注意到肝氨基轉(zhuǎn)氨酶水平升高。這些病例某些致死性或需要肝臟移植。有肝功能不全癥狀或征象患者應(yīng)評(píng)價(jià)肝損傷的證據(jù)。在臨床試驗(yàn)中如發(fā)生黃疸和/或明顯肝酶升高(如，≥正常上限5倍)，應(yīng)終止REMICADE，和應(yīng)進(jìn)行徹底研究異常，接受REMICADE無(wú)進(jìn)展至嚴(yán)重肝損傷患者曾觀察到ALT和AST輕或中度升高[見(jiàn)不良反應(yīng)(6.1)]。
5.5有心衰患者在有心衰患者中REMICADE曾伴有不良結(jié)局，和有心衰患者只有考慮其它治療選擇后才應(yīng)使用。一項(xiàng)在有心衰患者(NYHA功能類別III/IV)使用REMICADE隨機(jī)化研究評(píng)價(jià)結(jié)果提示接受10
mg/kg REMICADE患者死亡率較高，和劑量5 mg/kg和10
mg/kg心血管不良事件率較高。有和無(wú)可確定誘發(fā)因子正在惡化的心衰上市后用REMICADE患者報(bào)告。也有罕見(jiàn)新開(kāi)始心衰市后報(bào)告，包括無(wú)預(yù)先存在心血管病心衰患者。這些患者的某些小于50歲。有心衰患者如決定給予REMICADE，治療期間應(yīng)被密切監(jiān)視，和如出現(xiàn)心衰新或惡化癥狀應(yīng)終止REMICADE[見(jiàn)禁忌證(4)和不良反應(yīng)(6.1)]。
5.6
血液學(xué)事件接受REMICADE患者中曾報(bào)道白細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞減少，血小板減少，和全血細(xì)胞減少的病例，某些有致死結(jié)局。與REMICADE治療因果相互關(guān)系仍不清楚。盡管未曾確定高危組(s)，正在用REMICADE治療患者已正在進(jìn)行或顯著血液學(xué)異常史患者應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待。如用REMICADE發(fā)生體征和癥狀提示惡血質(zhì)或感染(如，持續(xù)發(fā)熱)應(yīng)建議所有患者立即求醫(yī)。發(fā)生顯著血液學(xué)異?；颊邞?yīng)考慮終止REMICADE治療。
5.7
超敏性REMICADE曾伴有超敏性反應(yīng)，開(kāi)始時(shí)間不同和有些病例需住院。REMICADE輸注期間或2小時(shí)內(nèi)大多數(shù)發(fā)生超敏性反應(yīng)，包括蕁麻疹，呼吸困難，和/或低血壓。
然而，在某些病例中，REMICADE治療開(kāi)始后曾觀察到患者血清病樣反應(yīng)(即，早至二劑后)，和當(dāng)無(wú)REMICADE治療延伸期后再次開(kāi)始REMICADE治療。伴有這些反應(yīng)癥狀包括發(fā)熱，皮疹，頭痛，喉痛，
肌痛，多關(guān)節(jié)痛，手和面水腫和/或吞咽困難。這些反應(yīng)伴有對(duì)英夫利昔單抗抗體明顯增加，不能檢測(cè)到英夫利昔單抗血清濃度，和可能喪失療效。
對(duì)嚴(yán)重超敏性反應(yīng)應(yīng)終止REMICADE。在反應(yīng)事件中應(yīng)立即使用可得到為治療超敏性反應(yīng)藥物(如，對(duì)乙酰氨基酚，抗組織胺，皮質(zhì)激素和/或腎上腺素)[見(jiàn)不良反應(yīng)(6.1)]。
在類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎，克羅恩病和銀屑病臨床試驗(yàn)中，在一個(gè)階段無(wú)治療再次給予REMICADE相對(duì)于常規(guī)維持治療導(dǎo)致較高輸注反應(yīng)的發(fā)生率[見(jiàn)不良反應(yīng)(6.1)]。一般說(shuō)來(lái)，在無(wú)-治療一階段后，特別是在0，2和6周時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮再次給予REMICADE作為再-誘導(dǎo)方案給予的效益和風(fēng)險(xiǎn)。REMICADE為銀屑病維持治療被中斷情況中，REMICADE應(yīng)作為單劑量再開(kāi)始接著維持治療。5.8 神經(jīng)學(xué)事件REMICADE和其他藥物抑制TNF曾伴在罕見(jiàn)病例中有系統(tǒng)性血管炎，癲癇發(fā)作的CNS表現(xiàn)和臨床癥狀的新發(fā)作或加重和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫鞘疾患的放射學(xué)證據(jù)，包括多發(fā)性硬化癥和視神經(jīng)炎，和周圍神經(jīng)脫鞘疾患，包括
Guillain-Barré綜合征。有這些神經(jīng)學(xué)疾患患者中考慮使用REMICADE處方者應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待和如這些疾患發(fā)展應(yīng)考慮終止REMICADE。5.9與阿那白滯素使用在臨床研究中阿那白滯素和另一種TNFα-阻斷藥物，依那西普[etanercept]同時(shí)使用見(jiàn)到嚴(yán)重感染和中性粒細(xì)胞減少，與單獨(dú)依那西普比較不增加臨床效益。因?yàn)橐滥俏髌蘸桶⒛前诇刂委熉?lián)用所見(jiàn)不良事件相似毒性也可能來(lái)自阿那白滯素和其它TNFα-阻斷藥聯(lián)用。所以，不建議REMICADE和阿那白滯素聯(lián)用。5.10與阿巴西普使用在臨床研究中，TNF-阻斷藥物和阿巴西普的同時(shí)給藥與單獨(dú)TNF-阻斷藥物比較曾伴有感染風(fēng)險(xiǎn)增加包括嚴(yán)重感染，沒(méi)有增加臨床效益。所以，不建議REMICADE和阿巴西普聯(lián)用[見(jiàn)藥物相互作用(7.1)]。5.11生物學(xué)疾病-修飾抗風(fēng)濕藥物(DMARDs)間轉(zhuǎn)用當(dāng)從一種生物制品轉(zhuǎn)用另一種時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎小心，因?yàn)橹丿B生物學(xué)活性可能進(jìn)一步增加感染風(fēng)險(xiǎn)。5.12 自身免疫用REMICADE治療可能導(dǎo)致自身抗體的形成和，罕見(jiàn)地，發(fā)生狼瘡樣綜合征。如某患者用REMICADE治療后發(fā)生癥狀提示狼瘡樣綜合征。應(yīng)終止治療。[見(jiàn)不良反應(yīng)(6.1)].
5.13 免疫接種在接受抗-TNF治療患者中對(duì)用活疫苗免疫接種的反應(yīng)或通過(guò)活疫苗第二次傳播感染沒(méi)有可得到的資料。 建議不用同時(shí)接種活疫苗。
開(kāi)始用REMICADE前，建議所有兒童克羅恩病患者用迄今所有免疫接種治療。接種和開(kāi)始
REMICADE治療間的間隔應(yīng)符合當(dāng)前接種疫苗指導(dǎo)原則。
6
不良反應(yīng)6.1
臨床研究經(jīng)驗(yàn)在此描述資料反映在4779例成年患者對(duì)REMICADE的暴露(1304例有類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎患者，1106例有克羅恩病患者，202例強(qiáng)直性脊柱炎，293例銀屑病關(guān)節(jié)炎，484例潰瘍性結(jié)腸炎，1373例斑塊性銀屑病，和17例有其它情況患者)，包括2625例患者暴露超過(guò)30周和374例暴露超過(guò)1年。[對(duì)在兒童患者不良反應(yīng)資料見(jiàn)不良反應(yīng)(6.1).]。終止治療最常見(jiàn)理由之一是輸注相關(guān)反應(yīng)(如，呼吸困難，臉紅，頭痛和皮疹)。曾報(bào)道類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎患者接受10
mg/kg劑量比3 mg/kg劑量較高比例的不良事件，然而，克羅恩病患者中觀察到5 mg/kg劑量和10
mg/kg劑量間不良事件頻數(shù)無(wú)差別。
輸注相關(guān)反應(yīng)在臨床試驗(yàn)中輸注反應(yīng)被定義為輸注期間或輸注后1至2小時(shí)內(nèi)發(fā)生的任何不良事件。在所有臨床研究中REMICADE-治療患者接近20%經(jīng)受輸注反應(yīng)相比接近安慰劑-治療患者10%。所有REMICADE輸注中，3%伴非特異性癥狀例如發(fā)熱或畏寒，1%伴心肺反應(yīng)(主要胸痛，低血壓，高血壓或呼吸困難)，和<1%伴瘙癢，蕁麻疹，或瘙癢/蕁麻疹和心肺反應(yīng)合并癥狀。<1%患者發(fā)生嚴(yán)重輸注反應(yīng)和包括過(guò)敏反應(yīng)，抽搐，紅斑皮疹和低血壓。因?yàn)檩斪⒎磻?yīng)終止REMICADE接近3%患者，和用治療和/或終止輸注所有患者恢復(fù)。
REMICADE輸注超過(guò)初始輸注不伴有較高反應(yīng)的發(fā)生率。在銀屑病研究I中銀屑病輸注反應(yīng)率保持穩(wěn)定直至1年。在銀屑病研究II中，發(fā)生率隨時(shí)間變化和最終輸注比最初輸注有些較高?？缭?項(xiàng)銀屑病研究，總輸注導(dǎo)致輸注反應(yīng)百分率(即，在1至2小時(shí)內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng))在3
mg/kg組為7%，5 mg/kg組4%，和安慰劑組1%。
對(duì)英夫利昔單抗抗體變成陽(yáng)性患者比陰性患者更可能有輸注反應(yīng)(接近2-至3倍)。同時(shí)使用
免疫抑制藥表現(xiàn)減低英夫利昔單抗抗體和輸注反應(yīng)二者的頻數(shù)[見(jiàn)不良反應(yīng)(6.1)和藥物相互作用(7.3)].
再次給藥后輸注反應(yīng)在一項(xiàng)中度至嚴(yán)重銀屑病患者臨床試驗(yàn)被設(shè)計(jì)評(píng)估長(zhǎng)期維持治療相比疾病復(fù)燃后再次-治療用一個(gè)誘導(dǎo)方案REMICADE的療效，再次-治療組4%(8/219)患者經(jīng)受嚴(yán)重輸注反應(yīng)相比在維持治療組為<
1%(1/222)。納入這個(gè)試驗(yàn)患者沒(méi)有任何同時(shí)免疫抑制劑治療。在此研究中，嚴(yán)重輸注反應(yīng)的大多數(shù)發(fā)生在2周時(shí)第二次輸注期間。癥狀包括，但不限于，呼吸困難，蕁麻疹，面水腫，和低血壓。所有病例，REMICADE治療被終止和/或開(kāi)始其它治療完全解決體征和癥狀。
延遲性反應(yīng)/再次給藥后反應(yīng)斑塊性銀屑病在銀屑病研究中，接近1%
REMICADE-治療患者經(jīng)受一種可能的延遲性超敏性反應(yīng)，一般被報(bào)道為血清病或關(guān)節(jié)痛和/或肌肉痛與發(fā)熱和/或皮疹組合。這些反應(yīng)一般發(fā)生在重復(fù)輸注后2
周內(nèi)。
克羅恩病在一項(xiàng)研究其中在為期
2-至4-年無(wú)英夫利昔單抗治療后37/41例克羅恩病患者用英夫利昔單抗再治療，表現(xiàn)為3至12天輸注后10例患者經(jīng)受不良事件，其中6例被認(rèn)為嚴(yán)重。體征和癥狀包括肌肉痛和/或關(guān)節(jié)痛
與發(fā)熱和/或皮疹，有些患者還經(jīng)受瘙癢，面，手或唇水腫，吞咽困難，蕁麻疹，喉痛，和頭痛?；颊呓?jīng)受這些不良事件其初始英夫利昔單抗治療未曾經(jīng)受輸注-相關(guān)不良事件。這些不良事件發(fā)生在39%(9/23)患者曾接不再使用的液體制劑和7%(1/14)患接受凍干制劑。臨床資料不適宜確定這些反應(yīng)發(fā)生是否由于制劑不同。在所有病例中用治療患者的體征和癥狀大大改善或解決。在無(wú)藥間隔1至2年后這些事件的發(fā)生率資料不夠充分。在臨床研究中和上市后監(jiān)察中有間隔至1年再治療這些事件不經(jīng)常曾觀察到。
感染在REMICADE臨床研究中，REMICADE-治療患者報(bào)道36%被治療感染(平均隨訪的51周)和安慰劑-治療患者的25%(平均隨訪37周)。最頻繁報(bào)道感染是呼吸道感染(包括竇炎，咽炎，和支氣管炎)和泌尿道感染。REMICADE-治療患者中，嚴(yán)重感染包括肺炎，蜂窩組織炎，膿腫，皮膚潰瘍，敗血癥，和細(xì)菌性感染。在臨床試驗(yàn)中，曾報(bào)道7例機(jī)遇性感染；球孢子菌病(1例致死)和組織胞漿菌病(1例致死)各兩例，和肺包子蟲病，諾卡菌病和巨細(xì)胞病毒各1例。報(bào)道結(jié)核14例患者，其中4例由于粟粒狀結(jié)核死亡。其它結(jié)核病例，包括播散性結(jié)核，上市后還曾報(bào)道。這些結(jié)核病例大多數(shù)發(fā)生在開(kāi)始用REMICADE治療后頭兩個(gè)月和可能反映潛伏疾病復(fù)發(fā)[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.1)]。在安慰劑-對(duì)照研究RA
I和RA II的1年中，每8周接受
REMICADE與MTX患者5.3%發(fā)生嚴(yán)重感染相比較安慰劑患者接受MTX為3.4%。924例接受REMICADE患者中，1.7%發(fā)生肺炎和0.4%發(fā)生結(jié)核，與之比較安慰劑組分別為0.3%和0.0%。在一項(xiàng)1082例RA患者較短(22-周)安慰劑-對(duì)照研究，在0，2，和6周時(shí)隨機(jī)化接受安慰劑，3
mg/kg或10 mg/kg REMICADE輸注，接著每8周用MTX，10 mg/kg REMICADE組嚴(yán)重感染(5.3%)比3
mg/kg或安慰劑組(兩者均1.7%)更頻。在54-周Crohn’s
II研究期間，有瘺管克羅恩病患者15%發(fā)生新瘺管-相關(guān)膿腫。
在REMICADE臨床研究中有潰瘍性結(jié)腸炎患者中，報(bào)道REMICADE-治療患者27%用抗微生物藥治療感染(平均隨訪41周)和安慰劑-治療患者18%(平均隨訪32周)。有潰瘍性結(jié)腸炎患者中感染的類型，包括嚴(yán)重感染，與其它臨床研究報(bào)道相似。
在上市后經(jīng)驗(yàn)中在各種適應(yīng)證，曾觀察到各種病原體包括病毒，細(xì)菌性，真菌，和原蟲生物感染。注意到在所有器官系統(tǒng)中感染和曾報(bào)道單獨(dú)接受
REMICADE患者或與免疫抑制劑聯(lián)用。
嚴(yán)重感染的開(kāi)始前面可能是構(gòu)成性癥狀例如發(fā)熱，畏寒，體重減輕，和疲乏。然而，嚴(yán)重感染大多數(shù)前面也可能是局部化至感染部位的征象和癥狀。
自身抗體/狼瘡樣綜合征在臨床試驗(yàn)中接近半數(shù)REMICADE-治療患者是在基線時(shí)抗核抗體(ANA)陰性試驗(yàn)期間發(fā)展成ANA陽(yáng)性與之比較安慰劑-治療患者有接近五分之一。REMICADE-治療患者新近檢測(cè)到抗-dsDNA抗體是在接近五分之一相比較安慰劑-治療患者為0%。狼瘡和狼瘡樣綜合征的報(bào)告，然而，仍不常見(jiàn)。
惡性病在對(duì)照試驗(yàn)中， REMICADE-治療患者發(fā)生惡性病比安慰劑-治療患者更多[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.2)]。
在一項(xiàng)隨機(jī)化對(duì)照臨床試驗(yàn)中，在中度至嚴(yán)重COPD患者中開(kāi)拓使用REMICADE患者是或當(dāng)前吸煙者或戒煙者，157例患者用REMICADE治療劑量相似于在類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎和克羅恩病中所用。這些REMICADE-治療患者中，9例發(fā)生惡性病，包括1例淋巴瘤，發(fā)生率為7.67例每100例患者-隨訪年(隨訪中位時(shí)間0.8
年；95% CI 3.51 -
14.56)。對(duì)照患者77例報(bào)道1例惡性病發(fā)生率1.63例每100例患者-隨訪年(中位隨訪時(shí)間0.8年；95% CI 0.04 -
9.10)。大多數(shù)惡性病發(fā)生在肺或頭和頸。
惡性病，包括非-霍奇金淋巴瘤和霍奇金病，批準(zhǔn)后使用期間接受REMICADE患者中也曾報(bào)道。
有心衰患者在一項(xiàng)隨機(jī)化研究在中度至嚴(yán)重心衰中評(píng)價(jià)REMICADE(NYHA類別III/IV；左心室射血分?jǐn)?shù)≤35%)，150例患者倍隨機(jī)化接受治療在0，2，和6周時(shí)用3次輸注REMICADE
10 mg/kg，5 mg/kg，或安慰劑。觀察到接受10 mg/kg
REMICADE劑量患者中較高死亡率和由于心衰正在惡化住院。在1年時(shí)，10 mg/kg REMICADE組8例患者死亡與之比較5
mg/kg REMICADE和安慰劑組各死亡4例。10 mg/kg和5 mg/kg
REMICADE治療組相比較安慰劑均有傾向增加呼吸困難，低血壓，心絞痛，和眩暈。有輕度心衰患者(NYHA類別I/II)未曾研究過(guò)REMICADE[見(jiàn)禁忌證(4)和警告和注意事項(xiàng)(5.5)]。
免疫原性用REMICADE治療可伴發(fā)生對(duì)英夫利昔單抗抗體。經(jīng)1至2年REMICADE治療評(píng)估給予3劑誘導(dǎo)方案接著維持給藥患者中對(duì)英夫利昔單抗抗體的發(fā)生率接近10%?？肆_恩病患者接受REMICADE在無(wú)藥間隔>16周觀察對(duì)英夫利昔單抗抗體的發(fā)生率較高。在一項(xiàng)銀屑病關(guān)節(jié)炎研究其中191例患者接受5
mg/kg有或無(wú)MTX，15%患者發(fā)生對(duì)英夫利昔單抗抗體?？贵w陽(yáng)性患者的大多數(shù)有低滴度?？贵w陽(yáng)性患者比抗體陰性患者更可能有較高清除率，減低療效和經(jīng)受輸注反應(yīng)[見(jiàn)不良反應(yīng)(6.1)]。類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎和克羅恩病患者接受免疫抑制劑治療例如6-MP/AZA或MTX抗體發(fā)生較低。
在銀屑病研究II中，其中包括5 mg/kg和3 mg/kg劑量。觀察到用5 mg/kg每8周治療1年患者36%有抗體，和用3
mg/kg每8周治療1年患者為51%。在銀屑病研究III中，其中也包括5 mg/kg和3 mg/kg劑量，觀察到用5
mg/kg誘導(dǎo)(0，2和6周) 20%患者有抗體，和3 mg/kg誘導(dǎo)患者為27%。盡管在研究I和II中患者用5
mg/kg誘導(dǎo)接著每8周維持共1年治療抗體形成增加輸注反應(yīng)率和在研究III中患者用5
mg/kg誘導(dǎo)治療(14.1%-23.0%)和嚴(yán)重輸注反應(yīng)率(<1%)是與其它研究人群中觀察相似。銀屑病患者中表觀增加免疫原性對(duì)療效和輸注反應(yīng)當(dāng)與其它疾病用REMICADE長(zhǎng)期治療患者比較的臨床意義不知道。
數(shù)據(jù)反映在某種ELISA
分析中測(cè)試對(duì)英夫利昔單抗抗體結(jié)果陽(yáng)性患者的百分率，而它們高度依賴于分析的靈敏度和特異性。此外，在一種分析觀測(cè)抗體陽(yáng)性的發(fā)生率可能手幾種因素影響包括樣品處置，采樣時(shí)間，同時(shí)用藥，和所患疾病。因?yàn)檫@些理由，比較對(duì)英夫利昔單抗抗體的發(fā)生率與對(duì)其它產(chǎn)品抗體的發(fā)生率可能是誤導(dǎo)。
肝毒性接受REMICADE患者中曾罕見(jiàn)報(bào)道嚴(yán)重肝損傷，包括急性肝衰竭和自身免疫肝炎[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.4)]。接受TNF-阻斷藥物，包括
REMICADE患者，是該病毒慢性攜帶者，曾發(fā)生乙型病毒肝炎的再活化[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.3)]。
在臨床試驗(yàn)中，在類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎中，克羅恩病，潰瘍性結(jié)腸炎，強(qiáng)直性脊柱炎，斑塊性銀屑病，和銀屑病關(guān)節(jié)炎，REMICADE作為單藥治療給藥和它與其它免疫抑制藥聯(lián)用均觀察到轉(zhuǎn)氨酶升高(ALT比AST更常見(jiàn))接受REMICADE比對(duì)照患者的比例更大(表1)。一般說(shuō)來(lái)，患者發(fā)生ALT和AST升高是無(wú)癥狀，而與或中斷或終止REMICADE，或修改同時(shí)藥物異常減低或解決.
在兒童克羅恩病中不良反應(yīng)觀察到在兒童克羅恩病患者與成年克羅恩病比較接受REMICADE與不良反應(yīng)有些不同。下面章節(jié)中討論這些不同。
在103例隨機(jī)化兒童克羅恩病患者中給予5 mg/kg
REMICADE直至54周比385例成年克羅恩病患者接受相似治療方案報(bào)道更常見(jiàn)下面報(bào)道不良事件：貧血(11%)，便血(10%)，白細(xì)胞減少(9%)，臉紅(9%)，病毒感染(8%)，中性粒細(xì)胞減少(7%)，骨折(7%)，細(xì)菌性感染(6%，和呼吸到過(guò)敏反應(yīng)(6%)。
在研究Peds Crohn’s中隨機(jī)化兒童患者報(bào)道感染56%而在Crohn’s研究I中成年患者報(bào)道50%。在Peds
Crohn’s研究中，每8周患者比每12周接受輸注報(bào)道感染更頻(分別為74%和38%)；而每8周報(bào)道嚴(yán)重感染3例患者和每12周維持治療組4例患者。最常報(bào)道的感染是上呼吸道感染和咽炎，和最常報(bào)道的嚴(yán)重感染是膿腫。3例患者報(bào)道肺炎，(每8周中2例和每12周維持治療組中1例)。每8周維持治療組報(bào)道2例帶狀皰疹患者。
在Peds Crohn研究中，18%隨機(jī)化患者經(jīng)受1次或更多輸注反應(yīng)，治療組間無(wú)令人注目差別。在Peds
Crohn研究中112例患者，無(wú)嚴(yán)重輸注反應(yīng)，和2例患者有非-嚴(yán)重過(guò)敏樣反應(yīng)。
Peds
Crohn研究中，所有患者接受穩(wěn)定劑量6-MP，AZA，或MTX，3%(3/105)患者發(fā)生對(duì)REMICADE抗體。
克羅恩病臨床試驗(yàn)中18%兒童患者見(jiàn)到ALT升高至正常上限(ULN)3倍；4%有ALT升高 ≥3 × ULN，和1% 有升高 ≥5 x
ULN. (中位隨訪為53周.)。
在銀屑病研究中不良反應(yīng)安慰劑-對(duì)照部分期間跨越3項(xiàng)臨床試驗(yàn)直至16周，在3 mg/kg
REMICADE組經(jīng)受至少1次SAE患者的比例(被定義為導(dǎo)致死亡，危及生命，需要住院，或持續(xù)或明顯殘疾/喪失工作能力)為1.7%，在安慰劑組為3.2%，和在5
mg/kg REMICADE組為3.9%。
在2項(xiàng)3期研究患者中，在研究I中12.4%患者接受每8周REMICADE 5
mg/kg直至1年的維持治療經(jīng)受至少1次SAE。在研究II中，接受REMICADE 3 mg/kg和5
mg/kg每8周患者分別有4.1%和4.7%，直至1年維持治療經(jīng)受至少1次SAE。
第二次輸注5 mg/kg
REMICADE后25天發(fā)生1例由于細(xì)菌性敗血癥死亡。嚴(yán)重感染包括敗血癥，和膿腫。在研究I中，每8周接受REMICADE 5
mg/kg直至1年維持治療患者2.7%經(jīng)受至少1次嚴(yán)重感染。在研究II中，接受REMICADE 3 mg/kg和5
mg/kg患者分別1.0%和1.3%，直至1年治療經(jīng)受至少1次嚴(yán)重感染。最常見(jiàn)嚴(yán)重感染(需要住院)是膿腫(皮膚，喉，和肛門周圍)，在5
mg/kg REMICADE組報(bào)道5例(0.7%)患者。報(bào)道2例活動(dòng)性結(jié)核病例：開(kāi)始REMICADE后6周和34周。
在銀屑病研究的安慰劑-對(duì)照部分，7/1123例接受任何劑量REMICADE患者被診斷有至少一例非黑色素瘤皮膚癌NMSC相比較接受安慰劑患者為0/334。
在銀屑病研究中，1%(15/1373例)患者經(jīng)受血清病或關(guān)節(jié)痛和/或肌肉痛與發(fā)熱，和/或皮疹的聯(lián)合，通常在治療過(guò)程的早期。這些患者中，6例由于發(fā)熱，嚴(yán)重肌肉痛，關(guān)節(jié)痛，關(guān)節(jié)腫脹，和不能移動(dòng)需要住院。
其它不良反應(yīng)來(lái)自4779例REMICADE-治療成年患者，包括1304例類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎，1106例克羅恩病，484例潰瘍性結(jié)腸炎，202例強(qiáng)直性脊柱炎，293例銀屑病關(guān)節(jié)炎，1373例斑塊性銀屑病和17例其它情況可得到的安全性資料。[對(duì)兒童
患者中其它不良反應(yīng)資料 見(jiàn)不良反應(yīng)(6.1)]。
表2中是所有類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎患者接受4或更多次輸注報(bào)道≥5%不良事件。在REMICADE-治療類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎，銀屑病關(guān)節(jié)炎，斑塊性銀屑病和克羅恩病患者觀察到不良反應(yīng)的類型和頻數(shù)相似除了腹痛，REMICADE-治療克羅恩病患者發(fā)生26%。在克羅恩病研究中數(shù)量不充分和對(duì)接受REMICADE患者隨訪時(shí)間不能提供有意義的比較。
因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在廣泛不同條件下進(jìn)行的，某藥在臨床試驗(yàn)觀察到不良反應(yīng)率不能與另一藥臨床試驗(yàn)直接比較而且可能不反映實(shí)踐中觀察到發(fā)生率。
在臨床試驗(yàn)中觀察到最常見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)是感染[見(jiàn)不良反應(yīng)(6.1)]。其它嚴(yán)重，藥物相關(guān)不良反應(yīng)≥0.2%或臨床意義不良反應(yīng)按機(jī)體系統(tǒng)為如下：
機(jī)體整體：過(guò)敏反應(yīng)，水腫
血液：全血細(xì)胞減少
心血管：低血壓
胃腸道：便秘，腸梗阻
中樞和周圍神經(jīng)： 眩暈
心率和節(jié)律：心動(dòng)過(guò)緩
肝和膽道：肝炎
代謝和營(yíng)養(yǎng)：脫水
血小板，出血和凝血：血小板減少
腫瘤：淋巴瘤
紅血細(xì)胞：貧血，溶血性貧血
抗性機(jī)制：蜂窩組織炎，敗血癥，血清病
呼吸：下 呼吸道感染(包括 肺炎)，胸膜炎，肺水腫
皮膚和附件：增加出汗
血管(心外)：血栓性靜脈炎病
白細(xì)胞和網(wǎng)狀內(nèi)皮：白細(xì)胞減少，淋巴結(jié)病
6.2
上市后經(jīng)驗(yàn)曾報(bào)道批準(zhǔn)后期間在成年和兒童患者中使用REMICADE不良反應(yīng)。因?yàn)檫@些事件是自愿從人群大小不確定報(bào)告的，并非總可能估計(jì)其頻數(shù)或確定與REMICADE暴露的因果相互關(guān)系。
批準(zhǔn)后使用REMICADE期間曾報(bào)道下列不良反應(yīng)，有些有致命結(jié)局：中性粒細(xì)胞減少[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.6)]，間質(zhì)性肺病(包括肺纖維化/間質(zhì)性肺炎和非常罕見(jiàn)迅速進(jìn)展疾病)，特發(fā)性血小板減少性紫癜，血栓性血小板減少性紫癜，心包積液，全身和皮膚血管炎，多形性紅斑，Stevens-Johnson綜合征，中毒性表皮溶解，周圍神經(jīng)脫鞘疾患(例如Guillain-Barré綜合征，慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病，和多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病)，新開(kāi)始和惡化銀屑病(所有亞型包括膿皰，主要掌跖)，橫貫性脊髓炎，和神經(jīng)病變(也曾觀察到另外神經(jīng)學(xué)事件)[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.8)]和急性肝衰竭，黃疸，肝炎，和膽汁郁積[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.4)]。
輸注相關(guān)反應(yīng)在上市后經(jīng)驗(yàn)中，REMICADE給藥曾伴有過(guò)敏樣反應(yīng)病例，包括喉/咽部水腫和嚴(yán)重支氣管痙攣，和癲癇發(fā)作。
REMICADE輸注期間或2小時(shí)內(nèi)也曾罕見(jiàn)報(bào)道伴心肌缺血/梗死和短暫視力喪失病例。
兒童患者中不良反應(yīng)在上市后經(jīng)驗(yàn)中曾報(bào)道以下兒童嚴(yán)重不良反應(yīng)：感染(有些致命性)包括機(jī)遇性感染和結(jié)核，輸注反應(yīng)，和超敏性反應(yīng)。
在上市后經(jīng)驗(yàn)在兒童人群中用REMICADE嚴(yán)重不良反應(yīng)還曾包括惡性病，包括肝脾T細(xì)胞淋巴瘤[見(jiàn)黑框警告和警告和注意事項(xiàng)(5.2)]，短暫肝酶異常，狼瘡樣綜合征，和發(fā)生自身抗體。
7
藥物相互作用7.1與阿那白滯素或阿巴西普使用在其它TNFα-阻斷藥物與阿那白滯素或阿巴西普聯(lián)用臨床研究中見(jiàn)到增加嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)，而不增加臨床效益。因?yàn)橛眠@些與TNF-阻斷劑治療聯(lián)用所見(jiàn)不良事件的性質(zhì)，阿那白滯素或阿巴西普與其它TNFα-阻斷藥物聯(lián)用也可能造成相似毒性結(jié)果。所以，不建議REMICADE和阿那白滯素或阿巴西普聯(lián)用[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.9和5.10)]。
7.2與Tocilizumab使用應(yīng)避免使用tocilizumab(注：IL-6受體-抑制單抗)與生物學(xué)DMARDs聯(lián)用例如TNF拮抗劑，包括
REMICADE，因?yàn)樵黾用庖咭种频目赡苄院驮黾痈腥撅L(fēng)險(xiǎn)。
7.3甲氨蝶呤(MTX)和其它同時(shí)藥物未曾進(jìn)行特殊藥物相互作用研究，包括與MTX相互作用。在類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎中或克羅恩病臨床研究大多數(shù)患者接受一種或更多同時(shí)藥物。在類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎中，同時(shí)藥物除了MTX是非甾體抗-炎藥(NSAIDs)，葉酸，皮質(zhì)激素和/或麻醉藥?？肆_恩病同時(shí)藥物是抗生素，抗病毒藥，皮質(zhì)激素，6-MP/AZA和氨基水楊酸。在銀屑病關(guān)節(jié)炎臨床試驗(yàn)中，同時(shí)藥物包括MTX接近半數(shù)患者以及NSAIDs，葉酸和皮質(zhì)激素。MTX同時(shí)使用可能減低抗-英夫利昔單抗抗體生成的發(fā)生率和增加英夫利昔單抗?jié)舛取?br>
7.4
免疫抑制劑克羅恩病患者接受免疫抑制劑趨向于比無(wú)免疫抑制劑患者經(jīng)受較少輸注反應(yīng)[見(jiàn)不良反應(yīng)(6.1)]。血清英夫利昔單抗?jié)舛人坪醪皇芑€為治療克羅恩病使用藥物影響包括皮質(zhì)激素，抗生素(甲硝唑[metronidazole]或環(huán)丙沙星[ciprofloxacin])和氨基水楊酸。
8
特殊人群中使用8.1
妊娠妊娠類別B.
不知道當(dāng)給予妊娠婦女中REMICADE是否可致胎兒危害或可影響生殖能力。只有如明確需求才應(yīng)給予妊娠婦女REMICADE。用REMICADE進(jìn)行動(dòng)物生殖研究，因?yàn)橛⒎蚶魡慰钩巳撕秃谛尚膳c其它種屬TNFα沒(méi)有交叉反應(yīng)。在小鼠中用選擇性抑制小鼠TNFα功能活性的同源抗體進(jìn)行發(fā)育毒性研究中未觀察到母體毒性，胚胎毒性或致畸胎性德?tīng)栕C據(jù)。
在藥效動(dòng)力學(xué)動(dòng)物模型用抗-TNF同源抗體劑量10至15 mg/kg產(chǎn)生最大藥理學(xué)有效性。在動(dòng)物生殖研究中劑量直至40
mg/kg未顯示產(chǎn)生不良效應(yīng)。
8.3
哺乳母親不知道REMICADE是否排泄至人乳汁或攝入后全身吸收。因?yàn)樵S多藥物和免疫球蛋白被排泄至人乳汁，和因?yàn)椴溉閶雰褐衼?lái)自REMICADE不良反應(yīng)的潛在可能，婦女當(dāng)用REMICADE時(shí)不應(yīng)喂養(yǎng)其嬰兒。應(yīng)做出決策是否終止哺乳或終止藥物，考慮到藥物對(duì)母親的重要性。
8.4
兒童使用對(duì)常規(guī)治療曾反應(yīng)不充分的有中度至嚴(yán)重活動(dòng)性克羅恩病兒童患者REMICADE是適用于減輕體征和癥狀和誘導(dǎo)和維持臨床反應(yīng)[見(jiàn)黑框警告，警告和注意事項(xiàng)(5)，適應(yīng)證和用途(1.1)，劑量和給藥方法(2.1)，臨床研究(14.1)和不良反應(yīng)(6.1)]。
在有克羅恩病兒童中Remicade只曾與常規(guī)免疫抑制治療聯(lián)用研究。未曾在<6歲克羅恩病兒童中研究過(guò)REMICADE。缺乏其它免疫抑制劑使用REMICADE可能增加英夫利昔單抗-特異性抗體形成的可能性和增加發(fā)生超敏性反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.7)和不良反應(yīng),免疫原性(6.1)]。在臨床試驗(yàn)中尚未確定在兒童克羅恩病患者中長(zhǎng)期(大于1年)REMICADE的安全性和有效性。
尚未曾確定REMICADE在有潰瘍性結(jié)腸炎和斑塊性銀屑病兒童患者中的安全性和有效性。
在一項(xiàng)多中心，隨機(jī)化，安慰劑-對(duì)照，雙盲研究共14周，接著一項(xiàng)雙盲，所有-陽(yáng)性治療延伸，最小44
周有幼年型類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎(JRA)患者中評(píng)價(jià)REMICADE的安全性和有效性。.
被納入患者有活動(dòng)性JRA年齡4和17歲間已被MTX治療至少3個(gè)月。同時(shí)允許使用葉酸，口服皮質(zhì)激素(≤0.2
mg/kg/天潑尼松[prednisone]或等同物)，NSAIDs，和/或疾病修飾抗風(fēng)濕藥(DMARDs)。
在0，2和6周時(shí)靜脈給予劑量3 mg/kg REMICADE或安慰劑。在14，16，和20周時(shí)隨機(jī)化至安慰劑交叉患者接受6 mg/kg
REMICADE，和然后每8周直至44周。完成研究患者在一項(xiàng)同伴延伸研究中繼續(xù)接受開(kāi)放用REMICADE治療共2年。
研究未能確定REMICADE在JRA治療中的療效。在研究包括一個(gè)高安慰劑反應(yīng)率關(guān)鍵觀察和一個(gè)比在成年中曾被觀察到較高免疫原性率。此外，觀察到英夫利昔單抗清除率比成年中曾被觀察到較高[見(jiàn)臨床藥理學(xué)(12.3)]。
總共60例JRA患者被劑量3 mg/kg治療和57例患者用劑量6 mg/kg治療。接受3 mg/kg REMICADE經(jīng)歷52
周有輸注反應(yīng)患者的比例是35%(21/60)與之比較接受6
mg/kg經(jīng)歷38周患者為18%(10/57)。報(bào)道的最常見(jiàn)輸注反應(yīng)是嘔吐，發(fā)熱，頭痛，和低血壓。在3 mg/kg
REMICADE組，4例患者有嚴(yán)重輸注反應(yīng)和3例患者報(bào)道可能過(guò)敏反應(yīng)(其中2例在嚴(yán)重輸注反應(yīng)中)。
在6 mg/kg
REMICADE組，2例患者有嚴(yán)重輸注反應(yīng)，其中1例可能是過(guò)敏反應(yīng)。2/6例經(jīng)受嚴(yán)重輸注反應(yīng)患者接受REMICADE快速輸注(時(shí)間短于2小時(shí))。接受3
mg/kg REMICADE患者發(fā)生38%(20/53)對(duì)英夫利昔單抗的抗體與之比較接受6 mg/kg患者為12%
(6/49)。
接受3 mg/kg REMICADE與MTX聯(lián)用經(jīng)歷52周總共68%(41/60)患者經(jīng)受感染與之比較接受6 mg/kg
REMICADE與MTX聯(lián)用經(jīng)歷38周患者有65%(37/57)。最常報(bào)道的感染是上呼吸道感染和咽炎，和最常報(bào)道的嚴(yán)重感染是肺炎。其它值得注意的感染包括1例患者原發(fā)水痘感染和1例患者帶狀皰疹。
8.5
老年人使用在類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎中和斑塊性銀屑病臨床試驗(yàn)，在181例類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎患者和75例斑塊性銀屑病患者，年齡65或以上接受REMICADE，與較年輕患者比較有效性或安全性未觀察到總體差別-
盡管在年齡65或以上患者與較輕患者比較REMICADE和對(duì)照組二者的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率均較高?？肆_恩病，潰瘍性結(jié)腸炎，強(qiáng)直性脊柱炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎研究，年齡65歲和以上患者數(shù)量不充分不能確定他們的反應(yīng)是否不同于年齡18至65歲患者。因?yàn)樵诶夏耆巳褐懈腥镜陌l(fā)生率較高，一般說(shuō)來(lái)，在老年中治療應(yīng)謹(jǐn)慎小心[見(jiàn)不良反應(yīng)(6.1)]。
10
藥物過(guò)量單劑量曾給予直至20
mg/kg無(wú)任何直接毒性反應(yīng)。藥物過(guò)量的情況下，建議監(jiān)視患者不良反應(yīng)的任何征象和癥狀或效應(yīng)和立即開(kāi)始適當(dāng)對(duì)癥治療。
11
描述英夫利昔單抗，REMICADE中的活性成分，是一種嵌合體IgG1κ單克隆抗體(人恒定和鼠類可變區(qū)組成)對(duì)人腫瘤壞死因子-α(TNFα)特異。分子量接近149.1千道爾頓。英夫利昔單抗是通過(guò)重組培養(yǎng)細(xì)胞株經(jīng)連續(xù)灌注生產(chǎn)和被一系列步驟純化，包括滅活和去除病毒措施。
REMICADE是以無(wú)菌，白色，凍干粉供應(yīng)為靜脈輸注。用10 mL無(wú)菌注射用水,
USP配制后，結(jié)果pH接近7.2。每個(gè)單次使用小瓶小瓶含100 mg英夫利昔單抗，500 mg蔗糖，0.5 mg聚山梨醇80, 2.2
mg磷酸二氫鈉，一水合物，和6.1 mg磷酸氫二鈉，二水合物。無(wú)防腐劑。
12
臨床藥理學(xué)12.1 作用機(jī)制英夫利昔單抗通過(guò)與可溶性和穿越膜形式TNFα高親和力結(jié)合和抑制TNFα與其受體結(jié)合，中和TNFα生物學(xué)活性。英夫利昔單抗不中和TNFβ(淋巴毒素-α)，一種相關(guān)細(xì)胞因子，與TNFα利用相同受體。生物學(xué)活性歸因于TNFα包括：促炎癥細(xì)胞因子例如白介素(IL)1和6的誘導(dǎo)作用，通過(guò)激活內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞，嗜中性的和嗜酸性功能活性，急性期反應(yīng)物和其它肝蛋白的誘導(dǎo)，及通過(guò)滑膜細(xì)胞和/或軟骨細(xì)胞產(chǎn)生組織降解酶增加內(nèi)皮層和粘附分子的表達(dá)增強(qiáng)白細(xì)胞遷移的通透性。在體外和體內(nèi)表達(dá)穿越膜TNFα與英夫利昔單抗結(jié)合細(xì)胞可被溶解。利用人纖維母細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞，嗜中性，B和T-淋巴細(xì)胞和上皮細(xì)胞在寬廣不同體外分析中英夫利昔單抗抑制TNFα的功能活性。還不清楚這些生物學(xué)反應(yīng)標(biāo)志物與REMICADE發(fā)揮其臨床效應(yīng)機(jī)制的相互關(guān)系?？?TNFα抗體減低棉頂狨猴[cotton-top
tamarin]結(jié)腸炎模型中疾病活動(dòng)度，和減低滑膜炎和在一種鼠類膠原-誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎模型中關(guān)節(jié)侵蝕。轉(zhuǎn)基因小鼠構(gòu)成性表達(dá)人TNFα發(fā)生的多關(guān)節(jié)炎和當(dāng)疾病開(kāi)始后給藥英夫利昔單抗預(yù)防允許侵蝕關(guān)節(jié)愈合。
12.2 藥效動(dòng)力學(xué)曾發(fā)現(xiàn)有類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎，克羅恩病，潰瘍性結(jié)腸炎，強(qiáng)直性脊柱炎，銀屑病關(guān)節(jié)炎和斑塊性銀屑病患者累及組織和液體中TNFα濃度升高。在類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎中，用REMICADE治療減低炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)至關(guān)節(jié)的炎性區(qū)以及介導(dǎo)細(xì)胞粘附分子的表達(dá)[E-選擇素，細(xì)胞間粘附分子-1(ICAM-1)和血管細(xì)胞粘附分子-1(VCAM-1)]，化學(xué)吸引[IL-8和單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1)]和組織降解[基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)
1和3]。在克羅恩病中，用REMICADE治療減低炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和小腸炎癥區(qū)內(nèi)TNFα
生成，和減低來(lái)自能表達(dá)TNFα和干擾素固有層單核細(xì)胞的比例。用REMICADE治療后，類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎或克羅恩病患者表現(xiàn)與基線比較減低血清IL-6和C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平。來(lái)自REMICADE-治療患者外周血淋巴細(xì)胞與來(lái)自未治療患者細(xì)胞比較顯示數(shù)量或體外有絲分裂刺激增殖反應(yīng)無(wú)明顯減低。在銀屑病關(guān)節(jié)炎中，用REMICADE治療導(dǎo)致滑膜和銀屑病皮膚病變中T-細(xì)胞和血管減低以及滑膜中巨噬細(xì)胞減低。在斑塊性銀屑病中，REMICADE
治療可能減低表皮厚度和炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)。這些藥效動(dòng)力學(xué)活性和REMICADE發(fā)揮其臨床效應(yīng)機(jī)制間相互關(guān)系不知道。
12.3 藥代動(dòng)力學(xué)在成年中， 單次靜脈(IV)輸注3 mg/kg至20
mg/kg給予劑量和血清最大濃度間顯示線性相互關(guān)系。穩(wěn)態(tài)時(shí)分布容積與劑量無(wú)關(guān)和表明英夫利昔單抗主要分布在血管房室。在類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎中3
mg/kg至10 mg/kg，在克羅恩病5 mg/kg，和在斑塊性銀屑病3 mg/kg至5
mg/kg單劑量藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果表明英夫利昔單抗的中位末端半衰期是7.7 至 9.5天。
REMICADE初始劑量后，在2和6周重復(fù)輸注導(dǎo)致每次治療后可預(yù)測(cè)的濃度-時(shí)間圖形。用3 mg/kg或10
mg/kg在4-或8周間隔連續(xù)重復(fù)治療未發(fā)生英夫利昔單抗的全身積蓄。對(duì)英夫利昔單抗抗體的發(fā)生增加英夫利昔單抗清除率。維持劑量3至10
mg/kg REMICADE后在第8周時(shí)，血清中位英夫利昔單抗?jié)舛确秶鷱慕咏?.5至6
μg/mL；然而，在患者成為對(duì)英夫利昔單抗抗體陽(yáng)性，英夫利昔單抗?jié)舛炔荒軝z出(<0.1
μg/mL)。用年齡，體重，或性別定義的子組患者中觀察到清除率或分布容積無(wú)重要差別。不知道在肝或腎功能明顯受損患者中清除率或分布容積是否有差別。
在兒童(年齡6至17歲)和成年克羅恩病患者中給予推薦方案給藥后，英夫利昔單抗峰和谷濃度相似[見(jiàn)劑量和給藥方法(2.1)]。
群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示有幼年型類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎(JRA)兒童體重直至35 kg接受6 mg/kg
REMICADE和JRA兒童體重大于35 kg直至成年體重接受3mg/kg
REMICADE，穩(wěn)態(tài)濃度曲線下面積(AUCss)相似于在成年中接受3 mg/kg REMICADE觀察。
13
非臨床毒理學(xué)13.1 癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育力受損非臨床研究結(jié)果對(duì)人風(fēng)險(xiǎn)的意義不知道。用小鼠進(jìn)行一項(xiàng)重復(fù)給藥毒性研究，小鼠給予cV1q抗小鼠TNFα評(píng)價(jià)致癌性。CV1q是一種類似抗體在小鼠中抑制TNFα的功能。動(dòng)物被賦予3劑量組之一：每周對(duì)照，10
mg/kg或40 mg/kg cV1q共6個(gè)月。每周劑量10 mg/kg和40 mg/kg分別是2和8倍人劑量5
mg/kg為克羅恩病。結(jié)果表明cV1q在小鼠中不致癌。在體內(nèi)小鼠微核試驗(yàn)沙門氏菌-大腸桿菌(Ames)試驗(yàn)分別未觀察到英夫利昔單抗致染色體斷裂或致突變效應(yīng)。用人淋巴細(xì)胞進(jìn)行分析未觀察到染色體畸變.
不知道英夫利昔單抗是否能損傷人生育力。用類似小鼠抗體在6個(gè)月慢性毒性研究生育力和一般生殖毒性研究中未觀察到生育力受損。
14
臨床研究14.1 克羅恩病活動(dòng)性克羅恩病在2項(xiàng)隨機(jī)化，雙盲，安慰劑-對(duì)照臨床研究中653例中度至嚴(yán)重活動(dòng)性克羅恩病[克羅恩病活動(dòng)指數(shù)(CDAI)
≥220和≤400]對(duì)既往常規(guī)治療反應(yīng)不充分患者中評(píng)估單次和多次給予REMICADE的安全性和有效性。同時(shí)允許穩(wěn)定劑量的氨基水楊酸，皮質(zhì)激素和/或免疫調(diào)節(jié)藥物和92%患者繼續(xù)接受至少這些藥物之一。
在單劑量108例患者試驗(yàn)中，在4周時(shí)16%(4/25)安慰劑患者達(dá)到臨床反應(yīng)(CDAI減低≥70點(diǎn))相比81%(22/27)者接受5
mg/kg
REMICADE(p<0.001，雙側(cè)，F(xiàn)isher精確檢驗(yàn))。此外，在4周時(shí)4%(1/25)安慰劑患者和48%(13/27)接受5
mg/kg REMICADE患者達(dá)到臨床反應(yīng)(CDAI<150)。
在一項(xiàng)多次給藥試驗(yàn)(ACCENT I[研究Crohn’s I])。545例患者在0周接受5
mg/kg和其后被隨機(jī)化至三治療組之一；安慰劑維持組在2和6周時(shí)接受安慰劑，和后每8周2和6周時(shí)5 mg/kg維持組接受5
mg/kg，和然后每8周；和2和6周時(shí)10 mg/kg維持組接受5 mg/kg，和然后每8周10
mg/kg。在2周時(shí)反應(yīng)患者被隨機(jī)化與2周時(shí)不反應(yīng)患者分開(kāi)分析。在6周后允許皮質(zhì)激素逐漸減小。
在2周時(shí)，57%(311/545)患者是在臨床反應(yīng)中。在30周時(shí)，5 mg/kg和10
mg/kg維持組比安慰劑維持組有顯著更大比例患者達(dá)到臨床反應(yīng)(表3)。
此外，在54周時(shí) 5 mg/kg和10 mg/kg
REMICADE維持組比安慰劑維持組有顯著更大比例患者臨床緩解和能終止使用皮質(zhì)激素(表3)。
在REMICADE維持組中患者(5
mg/kg和10 mg/kg)比在安慰劑維持組中患者有較長(zhǎng)時(shí)間至喪失反應(yīng)(圖1)。30和54周時(shí)，5 mg/kg和10 mg/kg
REMICADE-治療組與安慰劑組比較疾病-特異性炎性腸道疾病問(wèn)卷(IBDQ)，特別是一般健康-相關(guān)生活質(zhì)量問(wèn)卷SF-36的腸道和全身組分，和機(jī)體組分總評(píng)分從基線顯著改善。
圖1：直至54周未喪失反應(yīng)患者的比例的Kaplan-Meier估計(jì)值
在78例在基線時(shí)有粘膜潰瘍和參與內(nèi)窺鏡子研究患者的子組中，在10周時(shí)REMICADE維持組13/43例患者有內(nèi)窺鏡粘膜愈合證據(jù)與之比較安慰劑組為1/28例患者。REMICADE-治療患者在10周時(shí)顯示粘膜愈合，9/12例患者在54周也顯示粘膜愈合。
達(dá)到反應(yīng)和隨后喪失反應(yīng)患者是合格在一次發(fā)作接受REMICADE基礎(chǔ)劑量為5
mg/kg較高于他們被隨機(jī)化的劑量。這類患者的大多數(shù)對(duì)較高劑量有反應(yīng)。在2周時(shí)沒(méi)有反應(yīng)患者中，59%
(92/157)REMICADE維持患者在14周時(shí)反應(yīng)與之比較安慰劑維持患者為51%
(39/77)。14周沒(méi)有反應(yīng)患者增加治療不導(dǎo)致更顯著反應(yīng)[見(jiàn)劑量和給藥方法(2)]。
瘺管克羅恩病在2項(xiàng)隨機(jī)化，雙盲，安慰劑-對(duì)照研究中在有瘺管克羅恩病，患者瘺管至少3個(gè)月時(shí)間評(píng)估REMICADE的安全性和有效性。允許同時(shí)使用穩(wěn)定劑量皮質(zhì)激素，5-氨基水楊酸，抗生素，
MTX，6-巰基嘌呤(6-MP)和/或硫唑嘌呤(AZA。
在第一項(xiàng)試驗(yàn)中，94例患者在0，2和6周時(shí)接受3劑或安慰劑或REMICADE。在5 mg/kg
REMICADE組68%(21/31)患者見(jiàn)到瘺管反應(yīng)(輕壓時(shí)腸皮瘺排泄數(shù)減少≥50%至少2連續(xù)隨訪對(duì)克羅恩病未增加藥物或手術(shù))(P=0.002)和10
mg/kg REMICADE組為56%
(18/32)患者(P=0.021)相比安慰劑組為26%(8/31)患者。REMICADE-治療患者開(kāi)始反應(yīng)中位時(shí)間和中位反應(yīng)時(shí)間分別是2和12周。52%的REMICADE-治療患者達(dá)到所有瘺管閉合相比安慰劑-治療患者為13%(P<0.001)。
在第二項(xiàng)試驗(yàn)(ACCENT II [研究Crohn’s
II])中，被納入患者至少有1個(gè)腸皮排泄瘺管(肛周，腹腔)。所有患者在0，2和6周時(shí)接受5 mg/kg
REMICADE。在14周時(shí)患者被隨機(jī)化至安慰劑或5 mg/kg
REMICADE維持治療。在14周時(shí)患者接受維持劑量而后每8周直至46周。瘺管反應(yīng)患者(瘺管反應(yīng)被定義與第一試驗(yàn)相同)在10和14周二者被隨機(jī)化與不反應(yīng)患者分開(kāi)。
主要終點(diǎn)是有瘺管反應(yīng)患者從隨機(jī)化至喪失反應(yīng)時(shí)間。
隨機(jī)化患者中(273/296最初納入)，87%有肛周瘺和14%有腹腔瘺。80%還有直腸陰道瘺。大于90%患者曾接受既往免疫抑制和抗菌素治療。
在14周時(shí)，65%(177/273)患者在瘺管反應(yīng)。隨機(jī)化患者至REMICADE維持與安慰劑維持組比較有較長(zhǎng)時(shí)間至喪失瘺管反應(yīng)(圖2)。在54周時(shí)，38%(33/87)
REMICADE-治療患者有無(wú)排泄瘺，與之比較安慰劑-治療患者有22%(20/90)(P=0.02)。與安慰劑維持比較，用REMICADE維持患者住院傾向較少。
圖2 直至54周未喪失瘺管反應(yīng)患者比例生命表估計(jì)值。
達(dá)到瘺管反應(yīng)和隨后喪失反應(yīng)患者是接受REMICADE維持治療合格者劑量5
mg/kg較高與隨機(jī)化治療時(shí)劑量。安慰劑維持患者中66%(25/38)對(duì)5 mg/kg REMICADE有反應(yīng)，和57%
(12/21) REMICADE維持患者對(duì)10
mg/kg有反應(yīng)。14周未曾達(dá)到反應(yīng)患者很可能對(duì)增加REMICADE劑量沒(méi)有反應(yīng)。相似比例患者或組發(fā)生新瘺(總體17%)和相似數(shù)發(fā)生膿腫(總共15%)。
兒童患者中活動(dòng)性克羅恩病在一項(xiàng)隨機(jī)化，開(kāi)放研究(研究Peds
Crohn’s)在112例有中度至嚴(yán)重活動(dòng)性克羅恩病和對(duì)常規(guī)治療反應(yīng)不充分的兒童患者年齡6至17歲評(píng)估REMICADE的安全性和有效性。中位年齡是13
years歲和中位兒童克羅恩病活動(dòng)指數(shù)(PCDAI)為40(評(píng)分0至100)。所有患者在基線時(shí)需要用穩(wěn)定劑量6-MP，AZA，或MTX；35%
還接受皮質(zhì)激素。
所有患者在0，2，和6周接受誘導(dǎo)給藥5 mg/kg REMICADE。在10周時(shí)，103例患者被隨機(jī)化至維持方案給予5 mg/kg
REMICADE或每8周或每12周。
在10周時(shí)，88%患者是在臨床反應(yīng)(被定義為PCDAI評(píng)分基線減低≥15點(diǎn)和總PCDAI評(píng)分≤30 點(diǎn))，和59%
是在臨床反應(yīng)(被定義為PCDAI評(píng)分≤10點(diǎn))。
在10周時(shí)達(dá)到臨床反應(yīng)兒童患者的比例比較有利于研究Crohn’s I達(dá)到臨床反應(yīng)成年的比例。在研究Peds
Crohn’s研究臨床反應(yīng)的定義是根據(jù)PCDAI評(píng)分，而成年研究Crohn’s I
用CDAI評(píng)分。
在30周和54周時(shí)，每8周治療組與每12周治療組比較在臨床反應(yīng)患者的比例都較大(在30周時(shí)73%相比47%，和在54周時(shí)64%相比33%)。在30周和54周，在每8周治療組與每12周治療組比較在臨床反應(yīng)患者的比例也都較大(在30周時(shí)為60%相比35%，而在54周時(shí)56%相比24%)
(表4)。
在Peds
Crohn’s研究中患者在基線時(shí)接受皮質(zhì)激素，對(duì)每8周維持組在30周時(shí)而在緩解時(shí)能終止皮質(zhì)激素患者的比例是46%而對(duì)每12周維持組為33%。在54周時(shí)，在緩解時(shí)能終止皮質(zhì)激素而患者的比例，對(duì)每8周維持組46%和每12周維持組為17%。
14.2
潰瘍性結(jié)腸炎在2項(xiàng)隨機(jī)化，雙盲，安慰劑-對(duì)照臨床研究中，728例中度至嚴(yán)重活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎(UC)
(Mayo評(píng)分[5]6至12[可能范圍0至12]，內(nèi)窺鏡子評(píng)分≥2)對(duì)常規(guī)口服治療反應(yīng)不充分患者中評(píng)估REMICADE的安全性和有效性(研究UC
I和UC II)。允許用穩(wěn)定劑量氨基水楊酸，皮質(zhì)激素和/或免疫調(diào)節(jié)藥物同時(shí)治療。8周后允許皮質(zhì)激素逐漸減小。在研究UC
I中患者被隨機(jī)化在0，2，6，周時(shí)接受或安慰劑，5 mg/kg REMICADE或10 mg/kg
REMICADE和其后每8周直至46周，和在研究UC II中在0，2，6周時(shí)，和其后每8周至22周。在研究UC
II中，在研究者決定下患者被允許繼續(xù)盲態(tài)治療至46周。
在研究UC I中反應(yīng)已失敗或不能耐受口服皮質(zhì)激素，6-MP，或AZA患者。在研究UC
II中反應(yīng)已失敗或不能耐受上述治療和/或氨基水楊酸患者。在研究UC I和UC
II中在基線時(shí)被接受皮質(zhì)激素(分別61%和51%)，6-MP/AZA(49%和43%)和氨基水楊酸(70%和75%)患者比例相似。在研究UC
II比UC I有更多患者單獨(dú)用氨基水楊酸為潰瘍性結(jié)腸炎UC(分別26%相比11%)。
臨床反應(yīng)被定義為Mayo評(píng)分從基線減低≥30%和≥3點(diǎn)，伴直腸出血子評(píng)分減低 ≥1或直腸出血子評(píng)分0或1。
臨床反應(yīng)，臨床緩解，和粘膜愈合在研究UC I和研究UC
II兩者中，兩個(gè)REMICADE組達(dá)到臨床反應(yīng)，臨床緩解和粘膜愈合的患者百分率均較大于安慰劑組。這些效應(yīng)每一個(gè)均維持直至每個(gè)試驗(yàn)結(jié)束(在研究UC
I中為54周，和在研究UC II為30周)。此外，REMICADE組比安慰劑組更大比例患者顯示持續(xù)反應(yīng)和持續(xù)緩解(表5)。
在研究UC
I中REMICADE治療組中基線時(shí)用皮質(zhì)激素患者與安慰劑治療組患者比較，在30周時(shí)更大比例患者在在臨床緩解和能終止皮質(zhì)激素(在研究UC
II中REMICADE治療組為22%相比安慰劑組10%； REMICADE治療組23%相比安慰劑組3%)。在研究UC
I中，此效應(yīng)維持直至54周(REMICADE治療組21%相比安慰劑組9%)。5 mg/kg和10
mg/kg劑量組REMICADE-伴反應(yīng)一般相似。
跨越所有Mayo子評(píng)分直至54周用REMICADE改善恒定(在表6中顯示研究UC I；研究UC II直至30周相似)。
14.3 類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎在2項(xiàng)多中心，隨機(jī)化，雙盲，關(guān)鍵試驗(yàn)：ATTRACT(研究RA I)和ASPIRE(研究RA
II)評(píng)估REMICADE的安全性和有效性。允許同時(shí)使用穩(wěn)定劑量葉酸，口服皮質(zhì)激素(≤10
mg/day)和/或非甾體抗炎藥(NSAIDs)。
研究RA I是一項(xiàng)428例活動(dòng)性類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎盡管治療用MTX患者的安慰劑-對(duì)照研究。納入患者中位年齡54歲，中位疾病時(shí)間8.4年,
中位腫脹和壓痛關(guān)節(jié)數(shù)分別20和31，和用中位劑量MTX為15
mg/wk?；颊呓邮芑虬参縿?MTX或REMICADE+MTX的4種劑量/方案之一：3 mg/kg或10 mg/kg
REMICADE通過(guò)IV輸注在0，2和6周時(shí)接著每 4或8周與MTX聯(lián)用另外輸注。
研究RA
II是在1004例MTX未治療過(guò)患者3或更短年時(shí)間活動(dòng)性類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎中一項(xiàng)3個(gè)陽(yáng)性治療組安慰劑-對(duì)照研究。納入患者中位年齡51歲有中位疾病時(shí)間0.6年，中位腫脹和壓痛關(guān)節(jié)數(shù)分別19和31個(gè)和>80%患者有基線關(guān)節(jié)侵蝕。在隨機(jī)化時(shí)，所有患者接受MTX(優(yōu)化至20
mg/wk至8周)和或安慰劑，3 mg/kg或6 mg/kg
REMICADE在0，2，和6周和以后每8周。用REMICADE不同時(shí)用MTX數(shù)據(jù)有限[見(jiàn)不良反應(yīng)(6.1)]。
臨床反應(yīng)在研究RA I中，REMICADE+MTX的所有劑量/方案中導(dǎo)致體征和癥狀改善當(dāng)用美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)院反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(ACR
20)測(cè)量與安慰劑+MTX比較有更高百分率患者達(dá)到ACR 20，50和70(表7)。
在2周時(shí)觀察到改善和維持直至102周。所有用REMICADE+MTX治療患者與安慰劑+MTX比較觀察到ACR
20各組分較大效應(yīng)(表8)。用REMICADE治療患者比安慰劑-治療患者達(dá)到主要臨床反應(yīng)更多(表7).
在研究RA II中，54周治療后，用患者的比例達(dá)到ACR
20，50和70反應(yīng)測(cè)量，REMICADE+MTX的兩劑量都導(dǎo)致體征和癥狀與單獨(dú)MTX比較統(tǒng)計(jì)上顯著更大反應(yīng)(表7)。用REMICADE治療患者比安慰劑-治療達(dá)到主要臨床反應(yīng)患者(表7)。
放射影像反應(yīng)用van der
Heijde-修飾Sharp(vdH-S)評(píng)分，一種測(cè)量關(guān)節(jié)侵蝕數(shù)和大小結(jié)構(gòu)損傷和手/腕和足關(guān)節(jié)間隙狹窄程度的組合評(píng)分，評(píng)估在54周時(shí)放射學(xué)手和足二者結(jié)構(gòu)性損傷從基線的變化[3]。
在研究RA
I中，接近80%患者在54周時(shí)有配對(duì)的X-線數(shù)據(jù)和在102周時(shí)接近70%。在54周時(shí)觀察到結(jié)構(gòu)損傷進(jìn)展的抑制作用(表9)和維持直至102周。
在研究RA
II中，>90%患者有至少2次可評(píng)價(jià)X-線。在30和54周時(shí)REMICADE+MTX組與單獨(dú)MTX比較觀察到結(jié)構(gòu)損傷進(jìn)展的抑制(表9)。用REMICADE+MTX治療患者與單獨(dú)MTX比較顯示結(jié)構(gòu)損傷進(jìn)展較低，基線急性期反應(yīng)物(ESR和CRP)是否是正?；蛏撸河猩呋€急性期反應(yīng)物患者用單獨(dú)MTX治療顯示vdH-S評(píng)分均數(shù)進(jìn)展4.2單位與之比較用REMICADE+MTX治療患者顯示0.5單位進(jìn)展；患者有正常基線急性期反應(yīng)物用單獨(dú)MTX治療顯示vdH-S評(píng)分均數(shù)進(jìn)展1.8單位與之比較REMICADE+MTX
顯示0.2 units單位進(jìn)展。接受REMICADE+MTX患者中59%無(wú)結(jié)構(gòu)損傷進(jìn)展(vdH-S評(píng)分≤
0單位)相比較接受單獨(dú)MTX患者45%。研究開(kāi)始無(wú)侵蝕子組患者中，在1年時(shí)保持無(wú)侵蝕狀態(tài) REMICADE + MTX
患者的比例比單獨(dú)MTX較大，分別為79%(77/98)相比58%(23/40)，(P<0.01)。REMICADE+MTX組(47%)比單獨(dú)MTX組(59%)中較少患者發(fā)生未累及關(guān)節(jié)侵蝕。
機(jī)體功能反應(yīng)用健康評(píng)估問(wèn)卷(HAQ-DI)和一般健康-相關(guān)生活質(zhì)量問(wèn)卷SF-36評(píng)估機(jī)體功能和殘疾。
在研究RA I中，REMICADE+MTX
的所有劑量/方案與安慰劑+MTX比較顯示在HAQ-DI和SF-36機(jī)體組分總結(jié)評(píng)分從基線更大顯著改善平均跨越時(shí)間至54周，和SF-36精神組分總結(jié)評(píng)分無(wú)惡化。對(duì)安慰劑+MTX組HAQ-DI從基線至54周中位(百分位范圍)改善為0.1(-0.1,
0.5)而對(duì)REMICADE+MTX為0.4(0.1, 0.9)
(p<0.001)。HAQ-DI和SF-36兩者效應(yīng)都維持直至102周。在試驗(yàn)中REMICADE+MTX的所有劑量/方案接近80%患者保持直至102周。.
在研究RA II中，兩個(gè)REMICADE治療組與單獨(dú)MTX比較顯示HAQ-DI從基線 更大改善平均跨越時(shí)間直至54周 ；
對(duì)REMICADE+MTX為0.7相比對(duì)單獨(dú)MTX為0.6 (P≤0.001)。SF-36精神組分總結(jié)評(píng)分未觀察到惡化。
14.4 強(qiáng)直性脊柱炎在一項(xiàng)隨機(jī)化，多中心，雙盲，安慰劑-對(duì)照研究在279例活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎患者中評(píng)估REMICADE的安全性和有效性?；颊呤?8和74歲間，和用強(qiáng)直性脊柱炎如改良紐約強(qiáng)直性脊柱炎標(biāo)準(zhǔn)定義[4]?；颊哂谢顒?dòng)性疾病證據(jù)為沐浴強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)指數(shù)(BASDAI)評(píng)分>4(可能范圍0-10)和脊柱疼痛
>4(0-10視覺(jué)類似評(píng)分[VAS])二者。除外脊柱完全僵硬患者參加研究，和禁止使用疾病修飾抗-風(fēng)濕藥物(DMARDs)和全身皮質(zhì)激素。在0，2，6，12和18周時(shí)靜脈給予REMICADE的劑量5
mg/kg或安慰劑。
在24周時(shí)，強(qiáng)直性脊柱炎體征和癥狀改善，如用達(dá)到ASAS反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)改善20% (ASAS 20) 患者的比例衡量，
REMICADE-治療組患者60%見(jiàn)到相比安慰劑組患者為18%
(p<0.001)。在2周時(shí)觀察到改善并維持直至24周(圖3和表10)。
圖3達(dá)到ASAS 20反應(yīng)患者的比例
在24周時(shí)，在強(qiáng)直性脊柱炎體征和癥狀中達(dá)到50%和70%改善患者的比例，當(dāng)用ASAS反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量時(shí)(分別ASAS 50和ASAS
70)分別為44%和28%，對(duì)接受REMICADE患者與接受安慰劑患者比較分別為9%和4%(
REMICADE相比安慰劑，P<0.001)。一種低水平疾病活動(dòng)度(被定義為數(shù)值<20[在刻度0-100
mm]在各4個(gè)ASAS反應(yīng)參數(shù)) REMICADE-治療患者達(dá)到22%相比安慰劑-治療患者1%
(P<0.001)。
在24周時(shí)一般健康-相關(guān)生活質(zhì)量問(wèn)卷SF-36機(jī)體組分總結(jié)評(píng)分從基線中位改善對(duì)REMICADE組是10.2相比安慰劑組為0.8(P<0.001)。或REMICADE組或安慰劑組SF-36精神組分總結(jié)評(píng)分無(wú)變化。
此研究結(jié)果與一項(xiàng)70例強(qiáng)直性脊柱炎患者多中心雙盲，安慰劑-對(duì)照研究所見(jiàn)相似。
14.5 銀屑病關(guān)節(jié)炎在一項(xiàng)多中心，雙盲，安慰劑-對(duì)照研究在200例盡管DMARD或NSAID治療活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎(≥5腫脹關(guān)節(jié)和≥5壓痛關(guān)節(jié))有1個(gè)或更多下列亞型：關(guān)節(jié)炎累及DIP關(guān)節(jié)(n=49)，殘毀性關(guān)節(jié)炎(n=3)，不對(duì)稱的外周關(guān)節(jié)炎(n=40)，多發(fā)性關(guān)節(jié)炎(n=100)，和脊柱炎有外周關(guān)節(jié)炎(n=8)成年患者中評(píng)估REMICADE的安全性和療效?；颊哌€有有合格目標(biāo)病變直徑≥2
cm斑塊性銀屑病。46%患者繼續(xù)用穩(wěn)定劑量甲氨蝶呤(≤25 mg/周)。在24-周雙盲期時(shí)，在0，2，6，14，和22周時(shí)患者接受或5
mg/kg
REMICADE或安慰劑(各組100例患者)。在16周時(shí)，吞咽和壓痛關(guān)節(jié)數(shù)二者從基線<10%改善安慰劑患者被轉(zhuǎn)換至REMICADE誘導(dǎo)(早期逃逸)。在24周時(shí)，所有安慰劑-治療患者交叉至REMICADE誘導(dǎo)。所有患者繼續(xù)給藥至46周。
臨床反應(yīng)用REMICADE治療導(dǎo)致體征和癥狀改善，當(dāng)用ACR標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估，在14周時(shí)REMICADE-治療患者有58%達(dá)到ACR
20，相比較安慰劑-治療患者11%(P<
0.001)。無(wú)論同時(shí)使用甲氨蝶呤反應(yīng)相似。早在2周時(shí)觀察到改善。在6個(gè)月時(shí)，接受REMICADE患者ACR
20/50/70反應(yīng)分別達(dá)到54%，41%，和27%相比較接受安慰劑患者分別達(dá)到16%，4%，和2%。銀屑病關(guān)節(jié)炎的各亞型患者中見(jiàn)到相似反應(yīng)。盡管很少患者被納入殘毀性關(guān)節(jié)炎和脊柱炎有外周關(guān)節(jié)炎亞型。
與安慰劑比較用REMICADE治療導(dǎo)致ACR反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)組分改善，以及指(趾)炎和肌腱附著部位病變(表11)。臨床反應(yīng)維持直至54周。相似ACR反應(yīng)觀察到在一項(xiàng)104例銀屑病關(guān)節(jié)炎患者早期隨機(jī)化，安慰劑-對(duì)照研究，和在一項(xiàng)開(kāi)放延伸期反應(yīng)維持直至98周。
基線體表面積(BSA)≥3%(安慰劑n=87，REMICADE
n=83)銀屑病關(guān)節(jié)炎患者在14周時(shí)達(dá)到銀屑病面積和嚴(yán)重性指數(shù)(PASI)改善，不管同時(shí)使用甲氨蝶呤。REMICADE-治療患者64%達(dá)到從基線至少改善75%相比安慰劑-治療患者2%；在有些患者中早在2周時(shí)觀察到改善。在6個(gè)月時(shí)，接受REMICADE患者PASI
75和PASI
90反應(yīng)分別達(dá)到60%和39%與之比較接受安慰劑患者分別為1%和0%。PASI反應(yīng)一般維持直至54周。[還見(jiàn)臨床研究(14.6)]。
放射影像反應(yīng)用在van der
Heijde-Sharp(vdH-S)評(píng)分中用加上手DIP關(guān)節(jié)修飾從基線的變化放射學(xué)地評(píng)估手和足二者結(jié)構(gòu)性損傷?？傂揎梫dH-S評(píng)分是一種結(jié)構(gòu)損傷的組合評(píng)分，測(cè)量在手和足中關(guān)節(jié)侵蝕數(shù)及大小和關(guān)節(jié)間隙狹窄的程度(JSN)。在24周時(shí)，REMICADE-治療患者比安慰劑-治療患者有較輕放射影像進(jìn)展(變化均數(shù)
-0.70相比0.82，P<0.001)。REMICADE-治療患者其侵蝕評(píng)分也還較輕進(jìn)展(-0.56相比0.51)和JSN評(píng)分(-0.14相比0.31)。REMICADE組患者證實(shí)在54周時(shí)結(jié)構(gòu)損傷繼續(xù)抑制。這個(gè)12-月研究期間大多數(shù)患者顯示很小或無(wú)vdH-S評(píng)分變
化(最初接受REMICADE或安慰劑患者中位變化都是0)。在安慰劑組(12%)與REMICADE組(3%)比較有更多患者有顯而易見(jiàn)的放射影像進(jìn)展。
機(jī)體功能用HAQ殘疾指數(shù)(HAQ-DI)和SF-36健康調(diào)查評(píng)估機(jī)體功能狀態(tài)。REMICADE-治療患者HAQ-DI評(píng)估機(jī)體功能明顯改善(基線至14和24周中位改善百分率REMICADE-治療患者43%相比安慰劑-治療患者0%)。
試驗(yàn)的安慰劑-對(duì)照部分期間(24周)， REMICADE-治療患者54%
HAQ-DI(減低≥0.3單位)達(dá)到臨床上有意義改善相比安慰劑-治療患者22%。REMICADE-治療患者還顯示SF-36
身體和精神組分總結(jié)評(píng)分比安慰劑-治療患者更大改善。在開(kāi)放延伸研究中反應(yīng)維持共2年。
14.6 斑塊性銀屑病在3項(xiàng)隨機(jī)化，雙盲，安慰劑-對(duì)照研究評(píng)估REMICADE的安全性和有效性?；颊邽?8歲和以上有慢性， 穩(wěn)定斑塊性銀屑病累及≥10%
BSA，PASI評(píng)分最小12，和是全身治療或光療備選者。這些研究排除有滴狀[guttate]，
膿皰，或紅皮病型銀屑病患者。研究期間不允許同時(shí)抗-銀屑病治療，除了研究開(kāi)始后10周低強(qiáng)度面和腹股溝局部皮質(zhì)激素。
研究I (EXPRESS)評(píng)價(jià)378例在0，2，和6周接受安慰劑或REMICADE劑量5
mg/kg患者(誘導(dǎo)治療)，接著每8周維持治療。在24周時(shí)，安慰劑組交叉至REMICADE誘導(dǎo)治療(5
mg/kg)，接著每8周維持治療。患者原先隨機(jī)化至REMICADE繼續(xù)接受REMICADE 5
mg/kg每8周直至46周?？缭剿兄委熃M，中位基線PASI評(píng)分為21和基線靜態(tài)醫(yī)生全面評(píng)估(sPGA)評(píng)分范圍從中度(52%患者)至明顯(36%)至重(2%)。此外，5%患者有BSA
>20%。71%患者既往接受全身治療，和82%接受光療。
研究II(EXPRESS II)評(píng)價(jià)835例在0，2，和6周接受安慰劑或REMICADE劑量3 mg/kg或5
mg/kg(誘導(dǎo)治療)患者。在14周時(shí)，各REMICADE劑量組內(nèi)，患者被隨機(jī)化至或方案(每8周)或當(dāng)需要(PRN)維持治療直至46周。在16周時(shí)，安慰劑組交叉至REMICADE誘導(dǎo)治療(5
mg/kg)，接著每8周維持治療?？缭剿兄委熃M，中位基線PASI評(píng)分為18，和63%患者有BSA
>20%。55%患者既往接受全身治療，和64%接受光療。
研究III(SPIRIT)評(píng)價(jià)249例患者其銀屑病既往曾接受或補(bǔ)骨脂素[psoralen]加紫外線一種治療(PUVA)或其它全身治療。這些患者被隨機(jī)化在0，2，和6周接受或安慰劑或REMICADE劑量3
mg/kg或5
mg/kg。在26周時(shí)，患者有sPGA評(píng)分中度或更差(在評(píng)分0至5大于或等于3)接受另外劑量隨機(jī)化治療?？缭剿兄委熃M，中位基線PASI評(píng)分為19，和基線sPGA評(píng)分范圍從中度(62%患者)至明顯(22%)至嚴(yán)重(3%)。此外，75%患者有BSA
>20%。納入患者中114例(46%)在26周時(shí)接受另外劑量。
在研究I，II和III中，在10周時(shí)主要終點(diǎn)是用PASI(PASI
75)達(dá)到從基線減低評(píng)分至少75%患者的比例。在研究I和研究III中，另外一種評(píng)價(jià)結(jié)果用sPGA包括達(dá)到評(píng)分“清除”或“最小”患者的比例。sPGA是一種6-類別評(píng)分范圍從“5
=嚴(yán)重”至“0
=清除”表示醫(yī)生總體評(píng)估銀屑病嚴(yán)重程度集中在硬化，紅斑，和起皮。治療成功，被定義為“清除”或“最小”，由無(wú)或斑塊突起最小組成，至紅斑淡紅色，和無(wú)或細(xì)鱗覆蓋
<5%斑塊。
研究II還評(píng)價(jià)被相對(duì)醫(yī)生全面評(píng)估(rPGA)達(dá)到評(píng)分“清除”或“極佳”的患者比例。rPGA是一種6-類別評(píng)分范圍從“6 =
變壞”至“1 =
清除”是相對(duì)于基線的評(píng)估?？傮w病變給分級(jí)考慮機(jī)體累及的百分率以及總體硬化，起皮，和紅斑。治療成功，被定義為“清除”或“極佳”由某些殘余粉紅或色素沉著組成標(biāo)志改善(接近正常皮膚紋理；可能存在某些紅斑)。表12中展示這些研究的結(jié)果。
在研究I中，有更延長(zhǎng)銀屑病患者既往曾接受光療的子組中，85%患者用5
mg/kg REMICADE在10周時(shí)達(dá)到PASI 75與之比較用安慰劑患者4%。
在研究II中，有更延長(zhǎng)銀屑病既往曾接受光療患者的子組中，用3 mg/kg和5 mg/kg
REMICADE在10周時(shí)分別有72%和77%患者達(dá)到PASI
75相比較用安慰劑為1%。在研究II中，有更延長(zhǎng)銀屑病對(duì)光療失敗或不能耐受患者中，用3 mg/kg和5 mg/kg
REMICADE患者10周時(shí)達(dá)到PASI 75分別70%和78%相比用安慰劑2%。
在研究II中，3 mg/kg和5
mg/kg組子組分別有292和297例REMICADE-治療患者中研究反應(yīng)的維持。在10周時(shí)按PASI反應(yīng)和研究地點(diǎn)分層，在陽(yáng)性治療組中患者在14周開(kāi)始再次-隨機(jī)化至或方案或當(dāng)需要時(shí)維持(PRN)治療。
接受維持劑量每8周組比接受需要時(shí)或PRN給藥患者表現(xiàn)有更大百分率患者維持PASI 75直至50周，和最佳反應(yīng)是用5
mg/kg每8周給藥維持。圖4中顯示這些結(jié)果。在46周時(shí)，當(dāng)REMICADE血清濃度是在谷水平，在每8周給藥組，5
mg/kg組中54%相比較3 mg/kg組36%患者達(dá)到PASI 75。在3 mg/kg每8周給藥組比5
mg/kg組較低百分率PASI 75反應(yīng)者伴隨較低百分率患者有可檢測(cè)到谷血清英夫利昔單抗水平。
這可能部分與較高抗體率有關(guān)[見(jiàn)不良反應(yīng)(6.1)]。此外，在10周時(shí)達(dá)到反應(yīng)子組患者中，接受在5
mg/kg劑量REMICADE每8周患者中反應(yīng)的維持似乎更大。不管維持劑量是否是PRN或每8周， in
a在各組中隨時(shí)間子人群患者有反應(yīng)下降。經(jīng)50周5 mg/kg每8周維持劑量組研究I的結(jié)果是與來(lái)自研究II結(jié)果相似。
圖4：PASI從基線至50周達(dá)到≥75%改善患者的比例；患者在14周時(shí)隨機(jī)化，(PRN當(dāng)需要時(shí)維持)。
未曾在斑塊性銀屑病患者中評(píng)價(jià)REMICADE治療超過(guò)50周的療效和安全性。.
15
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16 如何供應(yīng)/貯存和處置每個(gè)REMICADE 20 mL小瓶單個(gè)地包裝在盒內(nèi)。REMICADE在累加盒含10小瓶供應(yīng)。
NDC 57894-030-01 100 mg小瓶
各單劑量小瓶含100 mg英夫利昔單抗為最終配制體積10 mL。
貯存和穩(wěn)定性REMICADE必須放在冰箱在2oC至8oC(36oF至46oF)。不要使用超過(guò)位于盒和小瓶上失效日期(Exp)
REMICADE。這個(gè)產(chǎn)品不含防腐劑。
