黃褐斑病因及發(fā)病機制的研究進展
黃褐斑是皮膚黑色素增加而形成的一種常見面部呈褐色或黑色色素沉著性、損容性的皮膚病。病程長，雖無明顯自覺癥狀，但給患者帶來嚴重心理負擔。其病因及發(fā)病機制復雜，目前尚未完全闡明，以下就其常見病因及發(fā)病機制研究進展作一綜述。
黃褐斑與內(nèi)分泌
1.性激素異常
性激素異常被公認為是黃褐斑發(fā)病的首要原因，其中雌激素與孕激素是影響本病的主要因素。FENG Anji﹡等研究已證明，雌激素能通過解除谷光甘肽或者說SH(巰基)對酪氨酸的抑制作用，使黑色素的生成增多。李健﹡等對60例黃褐斑患者血清性激素水平進行檢測，患者血清促卵泡素(FSH)、雌二醇(E2)、孕酮(P)水平明顯高于對照組(P<0.01)，黃體生成素(LH)較對照組高(P<O.05)。Moin等﹡報道，妊娠期E，P的變化能刺激黑素細胞分泌黑素體，并促使其轉(zhuǎn)運和擴散，導致色斑形成。牟韻竹等﹡檢測了40例黃褐斑患者和38例正常對照組的血清性激素水平，病例組血清E2、FSH、LH水平明顯高于對照組(P<0.05)。
2.甲狀腺激素異常
甲狀腺激素中的甲狀腺素(thyroxine，T4)，為酪氨酸碘化物，可促進酪氨酸和黑素的氧化過程，并使表皮中的SH減少，黑素形成增多。陳志偉等﹡對108例黃褐斑患者測定甲狀腺激素水平，并與正常人105例進行對照，黃褐斑女性患者的甲狀腺素及游離甲狀腺素明顯高于正常人組(P<0.01)。謝志杰﹡等報道，黃褐斑患者T4、FT4水平顯著高于正常人，差異有統(tǒng)計學意義，甲狀腺機能亢進者，可減少表皮中SH，促進酪氨酸酶和黑素小體的合成，使得酪氨酸酶氧化成黑色素的作用增強，皮膚色素增加。
黃褐斑與日光照射、熱刺激
日光中的紫外線或熱刺激，能使皮膚中的SH氧化破壞而激活并增加皮膚中的酪氨酸酶活性，進而激活黑色素細胞，使其分裂加快、活性增加，單位面積黑色素細胞數(shù)量增多、黑素小體分泌旺盛、移動擴散加速，引起皮膚色素沉著。夏季紫外線照射強烈，冬季轉(zhuǎn)弱，故黃褐斑患者多呈夏重冬輕的變化。Kadono s﹡等研究發(fā)現(xiàn)，在紫外線照射后，IL-1的基因在角朊細胞中活性增加，IL-1既可增加又可抑制黑色素細胞MSH受體活性，這取決于IL-1濃度。Kang WH的組織學證實，患黃褐斑以后，如果繼續(xù)經(jīng)常照射太陽光，皮損區(qū)色素沉著重于正常皮膚。Sheniot 等報道，黃褐斑在女性農(nóng)民中的患病率為41.1％，較有力證明了黃褐斑與日曬的密切關(guān)系。因此，防曬是預防和減輕黃褐斑的最重要措施之一。現(xiàn)代人大多知道在日光下防護皮膚，卻忽視了強烈燈光及電腦輻射中紫外線。因此，防曬不應(yīng)只局限于戶外。
黃褐斑與氧自由基損害
人體內(nèi)氧自由基的形成和清除始終處于動態(tài)平衡狀態(tài)，自由基不斷產(chǎn)生的同時，又不斷被清除。而黃褐斑患者體內(nèi)氧化和抗氧化平衡狀態(tài)大多遭到破壞，體內(nèi)氧自由基的過量生成和抗氧化酶活性降低，均可造成生物膜的脂質(zhì)過氧化，使膜的結(jié)構(gòu)、功能受損而引發(fā)黃褐斑?？寡趸赶到y(tǒng)的活性不能隨過氧化脂質(zhì)(LPO)增多而增強，導致LPO的蓄積，LPO作為啟動因素使這一反應(yīng)加速，黑色素形成增多。易運連H叫等研究顯示，黃褐斑患者血清中SOD含量明顯降低，MDA含量升高，證實氧自由基與皮膚黑色素的形成及色素沉著有關(guān)。謝明峰﹡等對60例黃褐斑患者進行血清SOD、MDA檢測，其血清MDA均較健康對照組顯著升高，血清SOD均較健康對照組顯著下降，有顯著性差異(P<O.05)。
黃褐斑與血液流變性改變
現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)現(xiàn)，黃褐斑患者存在血液流變性指標異常，認為氣滯血瘀證與血黏度增加有關(guān)。張素潔﹡對46例女性黃褐斑患者進行了血液流變性檢查，其中全血黏度和血小板黏附率指標均顯著高于對照組，故認為是血液黏度增加使血液瘀滯而導致黃褐斑的發(fā)生。與祖國傳統(tǒng)中醫(yī)所講氣血不和、脈絡(luò)瘀阻相符合，證實黃褐斑與血液黏度增加而致血液瘀滯，微循環(huán)障礙有一定關(guān)系。臨床采用活血化瘀法治療也確實有效，血液流變性指標為該治療提供了實驗室依據(jù)。
黃褐斑與微量元素含量異常
構(gòu)成人體的微量元素有40多種，包括鐵、銅、鋅、碘、錳等約占體重的0.05％左右。這些微量元素雖然在體內(nèi)含量微少，卻能產(chǎn)生重要的生理作用。倪來生﹡等的研究發(fā)現(xiàn)，黃褐斑患者的銅離子、鐵離子水平顯著升高，證明酪氨酸酶催化酪氨酸形成黑色素的能力與銅離子成正比，血清銅水平升高使酪氨酸酶活性增強，色素沉著增加而發(fā)生黃褐斑。血清鐵增多與表皮激素結(jié)合，使其對酪氨酸酶抑制解除，黑素形成增加，導致皮膚色素成著而發(fā)生黃褐斑。
黃褐斑與其他
l.遺傳因素
黃褐斑被認為是一種多基因遺傳的疾病，先天的基因缺陷可能是該病發(fā)生的病理基礎(chǔ)。Goh 等報道，有10.2％的患者有明確家族史，這些家族聚集現(xiàn)象均支持黃褐斑的發(fā)病與遺傳因素有一定關(guān)聯(lián)，但其遺傳方式有待進一步研究。Javaherit﹡等通過研究發(fā)現(xiàn)，30％～47％的黃褐斑患者有家族史，尤其是男性黃褐斑患者，認為遺傳是男性黃褐斑的主要病因之一。吳小紅等對130例女性黃褐斑患者臨床資料進行分析，其中遺傳傾向者占30.0％。因此，遺傳因素被認為是黃褐斑發(fā)生的重要病因。
2.皮損區(qū)微生物失衡
伊波史﹡提到皮膚表面有大量微生物存在，根據(jù)其存在情況不同分為常駐菌(痤瘡丙酸桿菌、表皮葡萄球菌)和暫駐菌或共生菌(棒桿菌、需氧革蘭氏陰性菌及產(chǎn)色素的微球菌)。皮膚有維持自身微生態(tài)穩(wěn)定的能力，菌群之間存在共生或拮抗作用，如果宿主的皮膚、環(huán)境和菌群之間處于不協(xié)調(diào)的病理狀態(tài)即微生態(tài)失衡，就會造成皮膚的病理性損害。白潔﹡等對58例黃褐斑患者和58例在校大學生研究后顯示，黃褐斑患者皮損區(qū)的痤瘡丙酸桿菌活菌數(shù)明顯低于正常人，而產(chǎn)色素微球菌、革蘭陰性菌的活菌數(shù)明顯高于正常人，差異都存在顯著性?？赡苁浅ｑv菌痤瘡丙酸桿菌數(shù)量明顯減少，使皮膚對外來菌定居的阻抗力降低以及菌群之間的競爭性抑制作用和干擾現(xiàn)象減弱，因而導致產(chǎn)色素微球菌大量繁殖，并與表皮黏附、結(jié)合，它們產(chǎn)生的色素超過皮膚局部的自凈能力，而被皮膚吸收、沉積于表皮內(nèi)形成黃褐斑。
3.精神因素
黃褐斑的病因復雜，且與機體的整體功能狀態(tài)密切相關(guān)，雖尚未作為一種身心疾病正式提出，但臨床已證實很多患者在起病或疾病進展時有過精神創(chuàng)傷，存在不同程度的易怒、抑郁、神經(jīng)衰弱等。劉冬梅﹡等采用問卷調(diào)查400例門診黃褐斑患者，并就相關(guān)因素進行多元助Logistic回歸分析，結(jié)果表明，危險度(RR)由大到小依次為家族史、日曬、不當?shù)拿廊莺途褚蛩?span lang="EN-US">(包括工作壓力、夫妻感情不和、親人去世等)。吳小紅﹡認為，情緒致病的原因可能是通過下丘腦一垂體使促黑素細胞激素(MSH)等相關(guān)神經(jīng)肽的釋放而致色素沉著。另外，副交感神經(jīng)過度興奮時產(chǎn)生黑素促進因子，對MSH有增強作用，也可使色素加深。
4.某些化妝品的影響
提到化妝品中諸如水楊酸、氧化亞油酸、枸櫞酸、金屬、防腐劑和香料等成分浸入局部皮膚后，出現(xiàn)過敏性炎性反應(yīng)，實屬化妝品過敏性皮炎，皮炎消退后遺留黃褐斑樣皮膚損害。周存才﹡等對221例黃褐斑患者進行臨床分析，其中117例有應(yīng)用一種或多種祛斑制劑或相關(guān)化妝品史。吳小紅等對130例黃褐斑患者臨床資料進行分析，有明確的美容及化妝品不當使用史者24例(18.46％)，其中包括使用無生產(chǎn)批號的美白、換膚產(chǎn)品及化妝品。長期濃妝艷抹，使用過期劣質(zhì)化妝品以及汞劑等重金屬超標化妝品等會導致或誘發(fā)黃褐斑并使原色斑加重。
5.某些婦科疾病的影響
女性月經(jīng)不調(diào)、不孕癥、慢性盆腔炎等，均可影響丘腦下部一垂體一卵巢軸之間的相互調(diào)節(jié)和制約，引起卵巢功能失調(diào)，性激素分泌異常，在出現(xiàn)一系列月經(jīng)紊亂現(xiàn)象和生殖器病變同時，面部出現(xiàn)黃褐斑。劉冬梅﹡等對400例黃褐斑患者相關(guān)因素進行二值多元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，伴發(fā)疾?。郝殉材夷[15例；子宮肌瘤11例；陰道炎36例；附件炎41例；盆腔炎3例；月經(jīng)不調(diào)318例(79.5％)，其中痛經(jīng)296例，經(jīng)期紊亂217例。
6.血管內(nèi)皮功能的影響
血管內(nèi)皮不僅是一層屏障，而且是一個具有許多生理功能的活性器官。內(nèi)皮細胞衍生的血管舒張因子主要是一氧化氮(NO)而血管收縮因子主要是內(nèi)皮素(ET)。生理狀態(tài)下，二者相互作用與調(diào)節(jié)，處于動態(tài)平衡之中。NO是黑素合成的強效激活因子。Rom6ro-Graillett23j等用NO處理正常人腎小球系膜細胞(MC)時發(fā)現(xiàn)黑素合成增加及酪氨酸酶活性增強，而加入NO清除劑后，刺激黑素細胞合成黑素的作用幾乎完全消失，同時也發(fā)現(xiàn)，UVA和UVB可通過活化角質(zhì)形成細胞(KC)分泌NO，使MC的酪氨酸酶活性增強和黑素的合成增加，提示NO在紫外線輻射(UVR)誘導的黑素合成中起重要作用。
展望
黃褐斑是常見、難治性疾病。本病除與皮膚科相關(guān)外，還涉及內(nèi)科、婦科、神經(jīng)、精神及新興學科一醫(yī)學美容等領(lǐng)域，故臨床應(yīng)以大內(nèi)科的視野來研究、治療本病，而不能只局限于皮膚病學一科，由于本病潛在致病因素的不確定性、病理機制的復雜性，使得治療效果總體不如人意，醫(yī)學工作者仍任重而道遠。綜觀上述資料，性激素異常是各種因素的前提，隨著人們生活水平的提高，化妝品誘發(fā)的黃褐斑越來越多見。因此，預防黃褐斑的發(fā)生，還需要向患者普及美容方面的知識。今后應(yīng)該在內(nèi)分泌和黑素代謝等方面開展其機理研究?？傊?，國內(nèi)外近年對黃褐斑的病因和發(fā)病機理研究雖有一定進展，但尚有一些問題，仍有待今后進一步探索。
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