代謝發(fā)生改變是腫瘤細(xì)胞的重要特征之一，其與腫瘤的發(fā)生發(fā)展互為因果關(guān)系。德國科學(xué)家 Warburg 發(fā)現(xiàn)：與正常的細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞即使在氧供充足的情況下，也會(huì)優(yōu)先進(jìn)行糖酵解，這就為腫瘤細(xì)胞提供了相應(yīng)的能量，并且也為合成生物大分子提供了所需的前體，這就是著名的瓦博格效應(yīng)。
科學(xué)家們?cè)谵D(zhuǎn)移性的腫瘤中也發(fā)現(xiàn)糖代謝異活躍、脂肪酸過度累積等和正常細(xì)胞不同的代謝反應(yīng)，當(dāng)然也有研究證實(shí)靶向腫瘤細(xì)胞代謝是抗腫瘤轉(zhuǎn)移的一個(gè)積極有效的方向，而且部分成果已應(yīng)用于臨床治療。
本文中，小編整理了近年來腫瘤代謝相關(guān)的研究進(jìn)展，與各位一起學(xué)習(xí)。
【1】PNAS：發(fā)現(xiàn)新的腫瘤代謝機(jī)制
doi： 10.1073/pnas.120324410
近日，來自美國弗雷德里克國家癌癥研究所的研究人員James M. Phang等人發(fā)現(xiàn)，致癌轉(zhuǎn)錄因子c-MYC能夠改變脯氨酸及谷氨酰胺之間的代謝過程，促進(jìn)c-MYC所調(diào)節(jié)的細(xì)胞增生及代謝反應(yīng)。相關(guān)研究成果于5月21日發(fā)表在美國《國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上。
研究發(fā)現(xiàn)，除了糖酵解以外，致癌轉(zhuǎn)錄因子c-MYC也能刺激谷氨酰胺的代謝。通過上調(diào)谷氨酰胺酶(GLS)，促進(jìn)能量生成，結(jié)果促進(jìn)了癌細(xì)胞的增生。
眾所周知，谷氨酰胺能夠通過GLS轉(zhuǎn)化為谷氨酸，進(jìn)入三羧酸循環(huán)后成為一種重要的能量來源。但是，很少有人知道，谷氨酸酯能夠通過5-羧酸Δ1-吡咯啉(P5C)轉(zhuǎn)化為脯氨酸。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，一些由MYC誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)作用正是因?yàn)镸YC調(diào)節(jié)了脯氨酸的代謝所致。
脯氨酸氧化酶，通常也被稱為脯氨酸脫氫酶(POX/PRODH)，是脯氨酸分解代謝途經(jīng)里的第一種酶，同時(shí)也是一種線粒體的腫瘤抑制因子，能夠抑制細(xì)胞增生，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。
doi：10.1038/nature13910
近日，來自美國德克薩斯州MD安德森癌癥研究中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，改變腫瘤抑制基因p53的家族成員或可促進(jìn)p53缺失的腫瘤發(fā)生快速衰退，相關(guān)研究刊登于國際著名雜志Nature上。
研究結(jié)果顯示，影響相同基因-蛋白通路的糖尿病藥物或許可以有效治療癌癥；研究者Elsa R. Flores表示，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究表明，p63和p73可以被控制上調(diào)或增加人胰島淀粉樣多肽（IAPP）的水平，Iapp是一種機(jī)體代謝葡萄糖的關(guān)鍵蛋白，其目前應(yīng)用于部分治療糖尿病藥物中。
P53在大部分人類癌癥中都會(huì)被改變，在小鼠體內(nèi)p53的再度激活會(huì)抑制腫瘤的發(fā)展，而利用其實(shí)現(xiàn)在治療上卻非常困難，文章中研究人員表示，通過改變p53的家族成員p63和p73或許就可以實(shí)現(xiàn)治療癌癥的目的。這項(xiàng)研究中研究人員描述了p63和p73的兩種版本，第一種版本就是反式激活結(jié)構(gòu)域，其在結(jié)構(gòu)和功能上類似于p53，可以有效抑制癌癥；另一種版本是缺失激活區(qū)，從而抑制p53阻斷腫瘤的生長，激活區(qū)是包含特殊蛋白質(zhì)的區(qū)域，比如未來可以下調(diào)細(xì)胞效應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子等。
【3】Cell Cell Metab. 靶向腫瘤能量代謝治療"任重而道遠(yuǎn)"
doi：10.1016/j.cell.2015.12.034
腫瘤細(xì)胞能量代謝發(fā)生改變，相比正常組織細(xì)胞的氧化磷酸化（Oxidative Phosphorylation，OXPHOS），癌細(xì)胞為了維持生存和滿足生物大分子的的需要，選擇了激活另一種能量代謝方式：有氧糖酵解（Aerobic Glycolysis）。
目前關(guān)于腫瘤細(xì)胞能量代謝的研究十分火熱，科學(xué)人員都寄希望系統(tǒng)地利用其代謝的特點(diǎn)，找到靶向腫瘤能量代謝通路中的潛在藥物作用靶點(diǎn)，從而達(dá)到控制癌癥的目的。
但到目前為止，這種策略仍存在很多限制，比如說腫瘤中存在代謝異質(zhì)性，還存在其它代謝補(bǔ)償途徑；這些策略仍存在不可預(yù)見的副作用以及對(duì)不同情況下的癌癥患者需要嚴(yán)格的分類標(biāo)準(zhǔn)等等。
在最近一期的Cell和Cell Metabolism雜志上發(fā)表的兩篇文章中，科研人員提出了在將靶向腫瘤能量代謝運(yùn)用于臨床治療的路上，仍存在另外兩個(gè)巨大的障礙。第一是在腫瘤中存在著癌細(xì)胞代謝異質(zhì)性；其二，目前我們對(duì)腫瘤代謝的相關(guān)研究無法模擬出體內(nèi)腫瘤真實(shí)環(huán)境的能量代謝，從而得到的數(shù)據(jù)與真實(shí)情況存在差異和不可信。
【4】Cancer Res：新的代謝模式驅(qū)動(dòng)腦腫瘤
doi：10.1158/0008-5472.CAN-12-1572-T
近日，莫菲特癌癥中心研究人員發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)膠質(zhì)瘤一種新的代謝模式，有助于開展腫瘤的個(gè)性化治療。
相關(guān)研究論文刊登在美國癌癥研究協(xié)會(huì)10月發(fā)行的Cancer Research雜志上。據(jù)研究人員表示，基本代謝的改變可能會(huì)推動(dòng)膠質(zhì)瘤中最侵略性的腫瘤類型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生長。
該研究這是第一次描述了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤全部代謝組學(xué)信息。利用代謝組學(xué)定量評(píng)估了一個(gè)生物系統(tǒng)內(nèi)的代謝產(chǎn)物，使研究人員能夠找出一些關(guān)鍵代謝途徑促使這些腫瘤生長。研究結(jié)果使得我們更進(jìn)一步了解膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的基礎(chǔ)生物學(xué)，這對(duì)改善神經(jīng)膠質(zhì)瘤預(yù)后似乎有意義。
【4】Nature：重大發(fā)現(xiàn)！發(fā)現(xiàn)促進(jìn)癌癥存活的新代謝開關(guān)
doi：10.1038/nature17393
在一項(xiàng)新的研究中，來自美國德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心兒童醫(yī)學(xué)中心研究所(CRI)的研究人員鑒定出一種新的代謝途徑，這種途徑在對(duì)正常細(xì)胞是致命性的條件下協(xié)助癌細(xì)胞生長繁殖。相關(guān)研究結(jié)果于2016年4月6日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Reductive carboxylation supports redox homeostasis during anchorage-independent growth”。
論文通信作者、德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心兒科遺傳學(xué)與代謝部門主任Ralph DeBerardinis博士說，“人們長期認(rèn)為如果我們能夠靶向腫瘤特異性的代謝途徑，那么就有可能開發(fā)出一種有效地治療癌癥的方法。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)兩種非常不同的代謝過程以細(xì)胞適應(yīng)與癌癥惡化相關(guān)性應(yīng)激（stress associated with cancer progression）所特別需要的方式相關(guān)聯(lián)起來?！?/p>
【5】Cell Reports：線粒體缺陷腫瘤細(xì)胞的代謝機(jī)制
doi：10.1016/j.celrep.2014.04.037
近日，德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心兒童醫(yī)學(xué)中心研究所獲得了一個(gè)突破性的研究發(fā)現(xiàn)，由Ralph DeBerardinis 醫(yī)學(xué)博士領(lǐng)導(dǎo)一個(gè)研究小組揭示了使某些癌腫瘤發(fā)展壯大的非典型代謝途徑的“密碼”，為戰(zhàn)勝這種癌癥提供了一個(gè)可能的“路線圖”。
相關(guān)研究成果發(fā)表于Cell Reports雜志上，DeBerardinis博士等人闡述了引起一系列能量生成化學(xué)反應(yīng)（被稱為三羧酸循環(huán)）反向運(yùn)作的觸發(fā)機(jī)制的關(guān)鍵作用。
有了這個(gè)發(fā)現(xiàn)，研究人員了解到有一些特定酶，協(xié)同工作以反向逆轉(zhuǎn)能量生成化學(xué)反應(yīng)，DeBerardinis博士說：該機(jī)制的識(shí)別可以提供藥物靶標(biāo)，將攻擊依賴反向逆轉(zhuǎn)能量生成通路來支持增長的腫瘤。這種類型的腫瘤往往在大腦、肺和腎臟中發(fā)現(xiàn)，往往是難以治療的，因?yàn)榘┘?xì)胞使用非典型途徑，似乎能抵抗現(xiàn)有的治療方法如化療。
【6】Cancer cell： myc失調(diào)促進(jìn)代謝重編程和腫瘤發(fā)生還需一因子
doi：10.1016/j.ccell.2014.11.024
近日，著名國際生物學(xué)期刊cancer cell在線刊登了美國科學(xué)家的一項(xiàng)最新研究成果，他們發(fā)現(xiàn)癌基因myc對(duì)腫瘤代謝的重編程還需要myc超家族成員mondoA的共同作用。這項(xiàng)研究為抑制腫瘤發(fā)生提供了一條新的策略。
研究人員指出，當(dāng)Myc發(fā)生功能失調(diào)，其能夠在轉(zhuǎn)錄水平對(duì)細(xì)胞代謝進(jìn)行重編程，促進(jìn)腫瘤形成。Patrick A. Carroll等人發(fā)現(xiàn)癌基因myc還需要myc超家族成員，營養(yǎng)感應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子mondoA的作用共同促進(jìn)腫瘤發(fā)生。通過對(duì)mondoA或與其發(fā)生二聚化的mix進(jìn)行敲低，能夠阻斷myc誘導(dǎo)的多條代謝途徑重編程，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡發(fā)生。再對(duì)myc和mondoA共調(diào)控的基因進(jìn)行鑒定和敲低，研究人員發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)合成對(duì)維持myc驅(qū)動(dòng)的腫瘤存活具有非常重要的作用。通過對(duì)臨床腫瘤病人研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn) myc和mondoA共調(diào)控基因的過表達(dá)與許多癌癥病人的不良狀況都具有相關(guān)性。
【7】PNAS：能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生有氧糖酵解的蛋白
doi： 10.1073/pnas.1014769108
來自北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院／中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，廈門大學(xué)生科院，哈佛醫(yī)學(xué)院等處的研究人員發(fā)現(xiàn)能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生有氧糖酵解的蛋白，幫助解開了腫瘤異常生長代謝之謎，也為治療腫瘤提供了一種新策略。這一研究成果公布在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS ）雜志上。
文章的通訊作者是中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所博士生導(dǎo)師張宏冰教授，以及廈門大學(xué)尤涵教授。張宏冰教授現(xiàn)任中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)特聘教授， 博士生導(dǎo)師， 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院組織工程研究中心客座教授，主要研究方向是腫瘤信號(hào)途徑，抑癌基因等方面的研究。
腫瘤病人多伴隨有能量消耗高、體重減輕等代謝紊亂現(xiàn)象。上世紀(jì)20年代，德國諾貝爾獎(jiǎng)得主奧托·瓦伯格發(fā)現(xiàn)腫瘤組織的代謝明顯增強(qiáng)，腫瘤細(xì)胞主要依賴糖酵解進(jìn)行代謝，其耗糖速度遠(yuǎn)大于正常細(xì)胞。這一代謝特征究竟是癌癥產(chǎn)生的原因還是癌細(xì)胞代謝改變的結(jié)果，則是長期困擾醫(yī)學(xué)界的難題。
【8】我科學(xué)家Cell research發(fā)文：cMyc調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞代謝新機(jī)制
doi： 10.1038/cr.2015.33
近日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)研究人員在國際學(xué)術(shù)期刊cell research 在線發(fā)表了他們的最新研究進(jìn)展，他們發(fā)現(xiàn)在營養(yǎng)缺乏狀態(tài)下，cMyc能夠激活絲氨酸合成途徑維持癌細(xì)胞存活促進(jìn)細(xì)胞增殖，這表明在腫瘤細(xì)胞代謝轉(zhuǎn)換過程中cMyc發(fā)揮了重要作用。
眾所周知，癌細(xì)胞為維持自身存活以及快速增殖會(huì)進(jìn)行代謝重編程過程，但是癌基因如何在各種應(yīng)激條件下實(shí)現(xiàn)代謝轉(zhuǎn)變過程仍不清楚。研究人員發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞在缺少葡萄糖或谷氨酰胺這兩種主要營養(yǎng)來源的情況下，能夠顯著激活絲氨酸合成途徑（SSP），同時(shí)伴隨cMYC表達(dá)增加。
研究人員進(jìn)一步證實(shí)，cMYC能夠在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)絲氨酸合成途徑中幾種關(guān)鍵酶的表達(dá)實(shí)現(xiàn)對(duì)絲氨酸合成途徑的激活。SSP途徑激活會(huì)促進(jìn)谷胱甘肽合成，細(xì)胞周期進(jìn)展以及核酸合成，通過這些過程維持癌細(xì)胞在營養(yǎng)缺乏狀態(tài)下的細(xì)胞存活并促進(jìn)癌細(xì)胞增殖。
【9】Nature Com：淋巴瘤恐與代謝損傷相關(guān)
doi：10.1038/ncomms8768
圣安東尼奧德克薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院健康科學(xué)中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，有證據(jù)表明，新陳代謝(細(xì)胞中能源生產(chǎn)）中斷與普遍的，往往也是致命類型的淋巴瘤相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《Nature Communications》雜志上。
“新陳代謝和癌癥之間有關(guān)聯(lián)”這個(gè)論題已經(jīng)被提出或推斷了很長一段時(shí)間，但鮮有直接關(guān)聯(lián)證據(jù)證明代謝酶中基因突變。醫(yī)學(xué)博士Ricardo 說。
“我們發(fā)現(xiàn)代謝失衡可致癌，”Aguiar博士說。研究團(tuán)隊(duì)成員包括來自健康科學(xué)中心醫(yī)學(xué)和生物化學(xué)部門的成員，調(diào)查人員來自達(dá)拉斯德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心和一組奧地利的合作者，他們發(fā)現(xiàn)編碼D2-羥戊二酸脫氫酶(D2HGDH)的基因在一種癌癥中發(fā)生突變，稱為彌漫型巨型B細(xì)胞淋巴瘤。變異的淋巴瘤細(xì)胞顯示缺乏一種稱為α酮戊二酸的代謝物(α-KG)，該產(chǎn)物是維持細(xì)胞穩(wěn)定與健康所必須的。（生物谷Bioon.com）
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