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高蛋白飲食是有效的體重管理方法，對(duì)于很多人來說，也是相對(duì)比較好接受/忍受的方法，而且，高蛋白飲食不僅能夠減重，還可以一定程度上阻止反彈，這是因?yàn)楦叩鞍罪嬍衬軌蛟黾右恍皡捠臣に亍钡乃剑热缒懩沂湛s素、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和酪酪肽（PYY）[1,2]，同時(shí)抑制“促食欲激素”，胃饑餓素（ghrelin）[3]。
不過，由于高蛋白飲食后，氨基酸代謝物水平升高，可能對(duì)腎功能造成一些挑戰(zhàn)[4]。因此，為了優(yōu)化高蛋白飲食的健康益處，需要更詳細(xì)地揭示它的底層機(jī)制。
最近，Cell Research雜志上刊登了深圳灣實(shí)驗(yàn)室王立銘和重慶大學(xué)黃銳研究團(tuán)隊(duì)的研究成果[5]，他們發(fā)現(xiàn)，高蛋白飲食能夠減少體脂肪量，主要與飲食中半胱氨酸的含量有關(guān)。
從機(jī)制上看，半胱氨酸能夠增加神經(jīng)肽FMRFa的產(chǎn)生，與同源受體（FMRFaR）結(jié)合后，促進(jìn)能量消耗，同時(shí)抑制食物攝入，具體來說，激活脂肪細(xì)胞蛋白激酶A（PKA）信號(hào)和脂肪酶活性，促進(jìn)脂肪分解，還作用于甜味感知味覺神經(jīng)元，抑制食欲感知，從而減少食物攝入。
研究選擇果蠅作為主要實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，為它們定制了三種高蛋白飲食，分別為在標(biāo)準(zhǔn)飲食中添加10%的氨基酸混合物、酵母提取物或胰蛋白胨。相比標(biāo)準(zhǔn)飲食的對(duì)照組，三組的體重略有增加，但脂質(zhì)儲(chǔ)存量明顯減少，脂肪細(xì)胞內(nèi)的脂滴也相應(yīng)減小。
添加氨基酸混合物（aa）、酵母提取物（YE）和胰蛋白胨（TP）的三種高蛋白飲食和標(biāo)準(zhǔn)飲食（ND）組小鼠飲食中蛋白質(zhì)含量（b）和脂質(zhì)儲(chǔ)存量（c）
為了尋找高蛋白飲食中發(fā)揮作用的氨基酸，研究人員分別在果蠅的5%蔗糖（最低食物需求）培養(yǎng)基中單獨(dú)添加了20種天然氨基酸，結(jié)果顯示，其中只有3種具有減少脂質(zhì)儲(chǔ)存量的效果，包括半胱氨酸、蘇氨酸和天冬氨酸，而半胱氨酸效果最明顯，半胱氨酸可以顯著減少食物消耗，且是在保持蛋白質(zhì)消耗量不變的情況下減少了糖的攝入。
飲食中半胱氨酸的濃度與果蠅腹部脂肪沉積具有劑量依賴關(guān)系，脂肪沉積隨著濃度增加而減少。在標(biāo)準(zhǔn)飲食中只添加半胱氨酸，果蠅不僅脂質(zhì)儲(chǔ)存減少，體重也降低，能量消耗增加，食物消耗減少，且同樣具有劑量依賴關(guān)系。因此，研究人員認(rèn)為，高蛋白飲食的減脂效果很大程度上歸因于半胱氨酸的含量。
5%蔗糖+0/0.2%/0.4%半胱氨酸喂食的果蠅腹部脂肪沉積對(duì)比
這可能也解釋了三種高蛋白飲食中，為什么添加氨基酸混合物的一組脂質(zhì)減少最多。
RNA測(cè)序分析顯示，與蔗糖對(duì)照組相比，半胱氨酸組有約1000個(gè)基因表達(dá)發(fā)生了顯著變化，這些差異化表達(dá)的基因富集在多種代謝和神經(jīng)激素途徑中。
考慮到神經(jīng)激素信號(hào)在脂質(zhì)代謝中的重要性，研究人員選擇了受半胱氨酸影響最大的7個(gè)神經(jīng)肽/神經(jīng)遞質(zhì)基因（倍數(shù)變化＞2，F(xiàn)DR＜0.001），基因敲除實(shí)驗(yàn)顯示，只有FMRFa敲除的果蠅失去了對(duì)半胱氨酸的響應(yīng)，這意味著，FMRFa信號(hào)傳導(dǎo)是半胱氨酸誘導(dǎo)的脂質(zhì)減少所必需的。
當(dāng)敲低FMRFa同源受體FMRFaR時(shí)，半胱氨酸抑制食物攝入的效果也被消除，脂質(zhì)減少不再顯著。
FMRFa在果蠅的大腦和腹側(cè)神經(jīng)管（VNC）中表達(dá)，但不在腸道、脂肪細(xì)胞或吻部表達(dá)。在大腦中，食道下區(qū)（SEZ，容納味覺感受系統(tǒng)和進(jìn)食行為回路的腦區(qū)）中有2個(gè)神經(jīng)元對(duì)半胱氨酸有響應(yīng)，使用電壓門控鈉離子通道阻斷劑處理后，半胱氨酸誘導(dǎo)的突觸傳遞失敗，這表明，SEZ中的FMRFa+神經(jīng)元可以直接感知飲食中的半胱氨酸，并抑制食物攝入行為。
2個(gè)神經(jīng)元對(duì)半胱氨酸有響應(yīng)
VNC中也有少量FMRFa+神經(jīng)元被半胱氨酸激活，通過廣泛的軸突末端，它們調(diào)控了包括脂肪細(xì)胞在內(nèi)的外周組織，反映了半胱氨酸通過對(duì)FMRFa對(duì)脂肪代謝方面的調(diào)節(jié)。
基因差異化表達(dá)的涉及代謝的途徑中，主要包含脂肪分解和其他分解途徑，基于此，研究人員觀察到了多種脂肪酶基因表達(dá)的增加，例如限速脂肪酶brummer（bmm），bmm的上游調(diào)節(jié)因子，PKA活性也增加，基因敲除實(shí)驗(yàn)證實(shí)，FMRFa通過FMRFaR和PKA信號(hào)直接誘導(dǎo)了脂肪細(xì)胞的脂肪分解。
這一條通路只負(fù)責(zé)脂肪分解，與攝食行為無關(guān)，攝食行為的主要負(fù)責(zé)區(qū)域?yàn)槲遣康腉r5a甜味感知味覺神經(jīng)元，SEZ中的FMRFa+神經(jīng)元抑制了Gr5a+神經(jīng)元，從而抑制了食欲感知和攝食行為。
為了驗(yàn)證半胱氨酸和FMRFa機(jī)制的進(jìn)化保守性，研究人員在小鼠中也進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，直接給小鼠喂食半胱氨酸，確實(shí)觀察到了體重、脂質(zhì)儲(chǔ)存和食物消耗的減少，與果蠅一致。
在哺乳動(dòng)物中，神經(jīng)肽FF（NPFF）參與攝食行為的調(diào)節(jié)，盡管小鼠NPFF和果蠅FMRFa整體序列相似性并不高，但特征氨基酸序列-Arg-Phe-NH2是保守的，因此，研究人員假設(shè)，二者可能發(fā)揮類似的生理功能。
他們發(fā)現(xiàn)，半胱氨酸增加了小鼠NPFF的產(chǎn)生，直接注射NPFF導(dǎo)致體重和脂質(zhì)儲(chǔ)存減少，攝食抑制，以及能量消耗增加，與果蠅中FMRFa效果類似。這些現(xiàn)象證實(shí)了這一機(jī)制的進(jìn)化保守性。
小鼠注射NPFF后的體重、脂質(zhì)儲(chǔ)存、攝食、能量消耗變化
另外，當(dāng)前減肥方案的一個(gè)常見副作用是精神障礙，如焦慮和睡眠不足，而補(bǔ)充半胱氨酸和調(diào)控FMRFa信號(hào)傳導(dǎo)在果蠅中并沒有改變整體的運(yùn)動(dòng)或睡眠持續(xù)時(shí)間/頻率。
總的來說，這項(xiàng)研究的結(jié)果顯示，膳食半胱氨酸補(bǔ)充劑可能是一種新的體重管理策略，且沒有明顯的不良反應(yīng)，且其機(jī)制的揭示也為肥胖和相關(guān)代謝疾病提供了新的治療靶點(diǎn)。
參考文獻(xiàn)：
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[4] Cuenca-Sánchez M, Navas-Carrillo D, Orenes-Pi?ero E. Controversies surrounding high-protein diet intake: satiating effect and kidney and bone health[J]. Advances in nutrition, 2015, 6(3): 260-266.
[5] Song T, Qin W, Lai Z, et al. Dietary cysteine drives body fat loss via FMRFamide signaling in Drosophila and mouse[J]. Cell Research, 2023: 1-14.
本文作者丨應(yīng)雨妍
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