作者：微生態(tài)
編譯：微科盟聽雪齋，編輯：微科盟居居、江舜堯。
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導讀
二甲雙胍已被廣泛用于治療2型糖尿病，還可能促進健康衰老。盡管二甲雙胍用途廣泛且功能多樣，但其作用機制仍不清楚。腸道中通常含有數(shù)千種細菌，由于腸道中二甲雙胍的濃度比血漿中高得多，微生物組-藥物-宿主相互作用可能影響二甲雙胍的功能是合理的。老化的腸道微生物組的有害擾動導致先天免疫反應的激活，并伴隨慢性輕度炎癥。由于二甲雙胍治療糖尿病和抗衰老的效果因人而異，因此有理由相信腸道微生物組在二甲雙胍的功效中發(fā)揮作用。二甲雙胍有助于促進和維持健康的腸道微生物群，并減少許多與年齡相關(guān)的退行性病變。理解二甲雙胍促進健康腸道微生物組和衰老的機制需要系統(tǒng)級方法。
論文ID
原名：The Gut Microbiome, Metformin, and Aging
譯名：腸道微生物組、二甲雙胍和衰老
期刊：Annual Review of Pharmacology and Toxicology
IF：16.459
發(fā)表時間：2022.1
通訊作者：Sri Nitya Reddy Induri，Payalben Kansara
通訊作者單位：美國紐約大學牙醫(yī)學院
DOI號： 10.1146/annurev-pharmtox-051920-093829
綜述框架
主要內(nèi)容
1 微生物組
人體居住著來自生命各個領域的數(shù)以萬億計的微生物細胞。據(jù)估計，人體支持的微生物細胞數(shù)量比我們體內(nèi)的體細胞和生殖細胞多10倍。所有微生物、它們的基因以及在人體內(nèi)外發(fā)現(xiàn)的環(huán)境條件的集體集合被稱為人體微生物組，并創(chuàng)造了人類生態(tài)系統(tǒng)。在人類生態(tài)系統(tǒng)中，存在的微生物分類群或類型的局部差異被稱為微生物群。每個個體都有一個獨特的微生物組，隨著年齡的增長變得越來越獨特，這可能反映了一個人一生中相互作用的高潮，包括人口和環(huán)境影響。這些不同的微生物通常與宿主和諧共存，在某些情況下，有助于維持宿主的健康和免疫功能。微生物組的組成及其完整性的任何破壞都可能對健康、疾病易感性和疾病進展產(chǎn)生不利影響。這些觀察導致人類微生物組被認為是我們所謂的最后一個器官，并提出人體可以更好地概念化為人類微生物超有機體。
在過去的幾十年中，人類微生物組研究的范圍已大大擴展，從了解宿主微生物群的多樣性及其對人類健康、疾病和進化的影響，到組學領域(例如宏基因組學、蛋白質(zhì)組學、代謝組學)基于微生物組的個性化療法的技術(shù)進步)。
微生物幾乎在人體的每個表面定殖，并且可以在我們的胃腸道、泌尿生殖道和呼吸道中的多個器官中茁壯成長。據(jù)估計，一個典型的人類腸道微生物群至少包含1,800個屬和大約15,000-36,000種細菌，它們與宿主以共生關(guān)系進化，從食道到遠端結(jié)腸的分布表現(xiàn)出時間和空間差異。人體腸道的表面積估計為200–300平方米，為大約100萬億個微生物提供了營養(yǎng)豐富的環(huán)境，這些微生物編碼的獨特基因比編碼我們的基因組多100倍。健康的結(jié)腸是絕大多數(shù)(高達70%)微生物群落的宿主(1011-1012個細胞/mL)，而小腸估計含有103-109個細胞/mL的微生物。這種穩(wěn)態(tài)是由多種因素的相互作用所介導的，包括微生物群的遷移、易位、消除、競爭和繁殖率，由區(qū)域生長條件決定。
在胃腸道(GIT)中發(fā)現(xiàn)的微生物通常分為原生菌群(土著菌群)和外源菌群(暫居菌群)。原生菌群是定居在胃腸道特定棲息地的常駐微生物，被認為與腸粘膜密切相關(guān)，而外源菌群在異常情況下無法定居特定棲息地，通常位于中央管腔，作為糞便流的一部分。大多數(shù)原生腸道微生物群是嚴格厭氧的，主要由兩個細菌門厚壁菌門和擬桿菌門組成，然而，古細菌的成員相對豐度也很低(例如，Methanobrevibacter smithii)。相對較少代表的分類群包括變形菌門、放線菌門、梭桿菌門和疣微菌門。目前假設原生微生物群與宿主共生進化，從而開發(fā)出針對內(nèi)源性抗菌肽的專門防御機制，同時對宿主無害。
1.1 腸道微生物組促進健康
腸道微生物組在維持宿主的局部和全身生理機能中起著至關(guān)重要的作用。腸道菌群提供的有益作用包括腸道穩(wěn)態(tài)、營養(yǎng)代謝、宿主胃腸(GI)系統(tǒng)的免疫調(diào)節(jié)(腸黏膜和全身免疫系統(tǒng)的發(fā)育)、維持免疫穩(wěn)態(tài)、代謝活動和防止病原微生物群。
對腸道結(jié)構(gòu)和完整性的影響。腸上皮細胞(IEC)排列在腸道內(nèi)，在宿主組織和管腔內(nèi)容物(包括腸道微生物組)之間形成物理化學屏障。這種屏障的完整性對宿主的健康至關(guān)重要，并且似乎受到健康微生物組的積極影響。IEC下的免疫系統(tǒng)細胞在無菌(GF)動物中顯示出改變的微絨毛形態(tài)和降低的周轉(zhuǎn)率。正常腸道細菌也顯示出對小腸上皮細胞表面蛋白糖基化模式的影響。這些發(fā)現(xiàn)表明，GIT的完整性和結(jié)構(gòu)取決于常規(guī)腸道細菌，而GF動物具有延長的細胞周期持續(xù)時間、減少的細胞凋亡、減少的腸道表面積(高達30%)和較慢的腸道蠕動。
營養(yǎng)代謝。腸道微生物組提高了宿主的消化效率，并含有豐富的基因編碼酶，這些酶參與聚糖和氨基酸的代謝以及產(chǎn)甲烷和維生素、類異戊二烯和外源物質(zhì)的生物合成。植物性食物富含不能被宿主酶消化的木聚糖、果膠和阿拉伯糖多糖。本地細菌(如Bacteroides thetaiotaomicron)釋放糖基水解酶，將植物多糖代謝為簡單的碳水化合物，以便宿主更容易吸收。主要的常駐微生物群還可以加工聚糖，包括不易消化的碳水化合物，并且可以合成短鏈脂肪酸(SCFA)，如乙酸鹽、丁酸鹽和丙酸鹽，同時還產(chǎn)生氣體(例如H2、CO2)。
遠端腸道微生物群也參與氨基酸和維生素的合成，例如維生素B1(硫胺素)、B6和K。多酚化合物(如類黃酮、花青素和單寧)被擬桿菌屬、真桿菌屬和梭菌屬物種的酶水解成進入門靜脈的最終產(chǎn)物。通過微生物介導將不可消化的碳和能源轉(zhuǎn)化為宿主可獲取的SCFA和其他營養(yǎng)物質(zhì)，宿主可以獲得額外的熱量和營養(yǎng)來源。
免疫調(diào)節(jié)和腸道免疫穩(wěn)態(tài)。人類腸道微生物組在宿主免疫系統(tǒng)的訓練和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。來自無菌動物研究的腸道微生物群的免疫調(diào)節(jié)表明共生腸道細菌對先天和適應性免疫系統(tǒng)的影響。與常規(guī)飼養(yǎng)的動物相比，GF動物的黏膜免疫系統(tǒng)發(fā)育不全，Peyer斑發(fā)育不全，生發(fā)中心較少，腸系膜淋巴結(jié)較少，孤立的淋巴濾泡受損且未成熟，以及產(chǎn)生IgA的漿細胞和固有層CD4+ T細胞顯著減少。信號通路涉及模式識別受體，例如Toll樣受體(TLR)、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域蛋白1(NOD1)樣受體家族、β-防御素-3和趨化因子(C-C基序)配體20(CCL20)通過C-C趨化因子受體6(CCR6)介導被肽聚糖刺激。
微生物產(chǎn)物誘導淋巴濾泡，在腸道免疫反應中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Suzuki等人報道細菌產(chǎn)物和視黃酸刺激Peyer斑中的濾泡樹突狀細胞(FDCs)。微生物介導的FDC刺激導致趨化因子CXCL13、存活因子BAFF以及與細胞因子轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1的激活和分泌相關(guān)的化學物質(zhì)的表達增加。GF動物中這些分子的減少與TLR相關(guān)途徑的缺陷有關(guān)；這些途徑對于微生物識別和控制先天性和適應性免疫反應至關(guān)重要。為了改善GIT免疫系統(tǒng)對駐留細菌的耐受狀態(tài)，腸黏膜中的樹突狀細胞通過產(chǎn)生IL-10(Th2細胞因子)和T細胞失能或耗損，誘導na?ve T細胞分化為調(diào)節(jié)性T細胞(稱為Treg細胞)。綜上所述，這些結(jié)果表明腸道微生物組可以與宿主腸道細胞相互作用，從而促進B細胞遷移、存活和IgA的產(chǎn)生，從而促進腸道健康。
防止致病菌株。本土腸道微生物群的一個主要功能是保護宿主免受病原微生物群(即病原菌)的定植和過度生長的感染。常駐腸道微生物群用來實現(xiàn)這一目標的一些策略是競爭性代謝相互作用、定位到某些物理空間和調(diào)節(jié)免疫反應。益生菌/共生微生物群，如非致病性大腸桿菌產(chǎn)生細菌素，這是一種抑制腸出血性大腸桿菌(EHEC)生長的肽毒素。常駐的非致病性大腸桿菌和其他微生物群通過競爭氨基酸和有機酸等營養(yǎng)物質(zhì)來幫助抵抗EHEC定植，最終導致致病菌株的饑餓。共生菌還通過產(chǎn)生SCFAs來阻止病原微生物的定植，這會改變宿主的環(huán)境條件并下調(diào)毒力基因。
當正常腸道微生物群的組成發(fā)生變化時，由于缺乏內(nèi)源性微生物群的競爭，一些致病菌能夠茁壯成長。艱難梭菌(以前稱為梭菌)感染(CDI)是這種動態(tài)的主要例子。CDI是由正常腸道微生物群生態(tài)失調(diào)引起的，通常源自抗生素的使用(尤其是廣譜抗生素)，以及在沒有來自正常微生物群的競爭和代謝副產(chǎn)物的情況下艱難梭菌的增殖(例如次級膽汁酸)。值得注意的是，通過健康供體的糞便移植來恢復多樣化的微生物組已被證明是治療CDI的有效方法，這表明健康的腸道微生物群不僅可以防止致病菌株的定植，而且可以用于作為對先前建立的病原菌的治療。
1.2 腸道菌群失調(diào)促進疾病
生態(tài)失調(diào)是正?；蚪】的c道微生物群組成發(fā)生變化，并參與多種疾病的發(fā)病機制。最近的證據(jù)表明，腸道細菌的生態(tài)失調(diào)會導致多種腸道和腸外疾病。
TLR2是一種維持腸道屏障穩(wěn)態(tài)的受體，調(diào)節(jié)TLR2可能會導致應激誘導損傷引起炎癥，并被認為在炎癥性腸病、克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)的發(fā)病機制中發(fā)揮作用。CD和UC患者的腸道微生物組組成存在顯著差異，這主要是由于主要的常駐菌門(即厚壁菌門和擬桿菌門)減少所致。通過比較有乳糜瀉病史的患者和健康對照組之間的IgA涂層糞便免疫球蛋白水平，也報道了腸道菌群失調(diào)與乳糜瀉之間的關(guān)聯(lián)。還研究了作為結(jié)直腸癌前體的腺瘤，以評估它們與細菌群落變化的關(guān)聯(lián)。
生態(tài)失調(diào)被認為與肥胖和糖尿病等代謝紊亂有關(guān)。這得到了動物模型研究的支持，其中糞便微生物組從肥胖小鼠移植到GF瘦小鼠或反之亦然，產(chǎn)生了微生物群供體的表型。來自宏基因組關(guān)聯(lián)研究的證據(jù)表明腸道微生物組與2型糖尿病之間存在高度相關(guān)性。研究結(jié)果表明，在2型糖尿病患者中，產(chǎn)生丁酸鹽的細菌(如Roseburia gutis、Faecalibacterium prausnitzii和Akkermansia muciniphila)的相對豐度較低。也有人提出，二甲雙胍等雙胍類物質(zhì)會改變腸道微生物群，增加腸道菌群中一些屬(例如，Escherichia/Shigella spp.和Bilophila sp.)的相對豐度，同時降低其他屬(例如，Intestinibacter spp.和Clostridium spp.)的相對豐度。
現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，腸道細菌在與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的疾病中發(fā)揮作用，例如焦慮、抑郁、自閉癥譜系障礙、精神分裂癥、自身免疫性疾病、癲癇、肺部疾病和感染以及衰老。這些觀察結(jié)果表明腸道微生物群和大腦之間存在直接關(guān)系，證實了人類微生物超有機體的概念。
1.3 人類腸道微生物組和藥物代謝
人類腸道微生物組、藥物和相關(guān)外源性物質(zhì)之間的相互作用非常復雜，并且被認為是雙向的。腸道微生物組能夠直接和間接影響藥物代謝、處置、可用性、功效和毒性。一些藥物可以改變腸道微生物群的組成和多樣性。腸道微生物介導的藥物代謝包括生物轉(zhuǎn)化，例如還原代謝、水解反應、去甲基化、脫氨、脫羥基、脫酰基、脫羧、去共軛和氧化。其他直接影響包括與藥物激活有關(guān)的遺傳元件的表達、從作用部位隔離藥物以及開發(fā)細菌轉(zhuǎn)運蛋白以改變藥物功效。藥物代謝的間接影響包括競爭性抑制和宿主代謝酶的變化。健康的腸道細菌對于解毒和消除大量不需要的代謝廢物至關(guān)重要，但它們也會使藥物的功效復雜化。Clayton等人提出，微生物代謝物對甲酚通過降低肝臟代謝對乙酰氨基酚的能力而通過競爭性抑制直接影響對乙酰氨基酚的功效?；瘜W治療劑CPT-11(伊立替康)的GI毒性因細菌清除糖的β-葡萄糖醛酸酶而顯著增加。對非甾體抗炎藥(NSAID)引起的腸病的研究表明，腸道細菌是NSAID治療小鼠胃腸道潰瘍發(fā)展的決定因素。此外，源自膽汁酸的次級腸道微生物群有助于預測他汀類藥物誘導的低密度脂蛋白的大小。這些結(jié)果表明腸道細菌代謝與多種藥物的治療效果之間存在關(guān)聯(lián)。許多類別的藥物與腸道微生物群組成及其功能的改變有關(guān)。藥物引起的生態(tài)失調(diào)會影響宿主的腸道和整體健康。多藥分析表明，包括抗菌劑、質(zhì)子泵抑制劑(PPI)、瀉藥和二甲雙胍在內(nèi)的幾類藥物對腸道微生物組的影響最大。對抗生素引起的腸道細菌變化的宏基因組分析表明，使用廣譜抗生素導致腸道細菌數(shù)量減少了十倍，包括時間和空間變化，這些變化累積表明厚壁菌門和乳桿菌屬物種的豐度減少。鑒于其廣泛的活性和靶標，不同類別的抗生素會以不同的方式改變腸道微生物組。使用克林霉素抗生素治療7天后，擬桿菌的多樣性顯著下降，并對腸道微生物群組成產(chǎn)生了長期影響，治療后可持續(xù)長達2年。一些抗生素(例如萬古霉素)已顯示出共生特性，例如，在從出生到斷奶期間給予萬古霉素的小鼠模型中，它對糖尿病的發(fā)展起到了保護作用，并促進了以抗炎特性而聞名的A. muciniphila的優(yōu)勢定植。
對幽門螺桿菌感染的患者使用克拉霉素，導致放線菌數(shù)量急劇下降，治療方案后長達4年仍可檢測到大環(huán)內(nèi)酯類抗性基因erm(B)。PPIs也用于治療幽門螺桿菌感染，它還可以通過直接抑制某些內(nèi)源性腸道細菌(例如，Dorea spp.、Ruminococcus spp.)和通過抑制酸的產(chǎn)生調(diào)節(jié)腸道pH值來改變腸道微生物組。對23項研究的薈萃分析顯示，在300,000名使用PPI的患者中，艱難梭菌相關(guān)腹瀉的發(fā)生率增加了65%。
二甲雙胍是一種用于2型糖尿病患者的常見抗糖尿病藥物，已被發(fā)現(xiàn)可改變體內(nèi)和體外的微生物群落組成，分別促進青春雙歧桿菌和雙歧桿菌的生長，而這兩種細菌的生長被認為可增強二甲雙胍的抗糖尿病作用。將二甲雙胍改變的微生物群轉(zhuǎn)移到GF小鼠中顯示出由SCFAs(即丁酸鹽、丙酸鹽)產(chǎn)生的顯著改善引發(fā)的糖異生改善。
2 微生物組與衰老
微生物組在出生后立即開始發(fā)育。腸道微生物組極其多樣和復雜，并且在生命的不同階段不斷變化。衰老的七大支柱是炎癥、干細胞再生、大分子損傷、應激、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)、代謝和表觀遺傳學。有趣的是，緊密連接的衰老支柱集中在炎癥上，因為任何一個支柱的損傷都會引發(fā)炎癥，然后影響所有其他支柱。雖然炎癥的確切病因尚不完全清楚，但腸道微生物組的參與已被強調(diào)。腸道微生物群的組成在衰老過程中發(fā)生顯著變化，并與宿主健康和壽命有關(guān)。來自腸道微生物群的脂多糖對TLR4的刺激可加速年齡依賴性炎癥，這一過程可影響早期造血發(fā)育和終末髓系分化潛能。研究報告稱，與年齡相關(guān)的腸道菌群失調(diào)會導致人類出現(xiàn)慢性和全身性炎癥狀態(tài)。在老齡動物模型中，Parabacteroides、Mucispirillum、Clostridium和Sarcina等屬與促炎MCP-1呈正相關(guān)，而Akkermansia、Oscillospira、Blautia和Lactobacillus與MCP-1呈負相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)得出結(jié)論，隨著年齡的增長，動物腸道微生物群的變化與炎癥有關(guān)，特別是通過增加促炎分子和細胞水平，包括IL-6、IL-10、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、TGF-β、p16等；并降低細胞周期蛋白E和細胞周期蛋白依賴性激酶2(CDK2)的水平。人體研究表明，變形菌與IL-6和IL-8呈正相關(guān)，而瘤胃球菌與IL-8呈負相關(guān)。在老年人群中，觀察到維持腸道免疫耐受的腸道共生細菌數(shù)量減少。此外，刺激腸道炎癥的機會性細菌在老年人中數(shù)量更多，而與抗炎反應相關(guān)的微生物群減少(例如，雙歧桿菌屬、F. prausnitzii)。
炎癥的確切病因尚不完全清楚，但已經(jīng)強調(diào)了腸道微生物組和骨髓細胞生成的作用。骨髓細胞生成受到轉(zhuǎn)錄因子和外在信號(如感染和炎癥)的嚴格調(diào)控，以確保體內(nèi)平衡，而骨髓細胞生成失調(diào)可能代表對腸道菌群失調(diào)的炎癥和應激反應的第一步。使用模式生物的研究表明，與年齡相關(guān)的腸道菌群失調(diào)可能通過引發(fā)先天免疫反應和慢性輕度炎癥而導致許多與年齡相關(guān)的退行性病變和不健康的衰老，從而導致不健康的衰老和壽命縮短。
3 二甲雙胍
3.1 二甲雙胍歷史和藥理學
二甲雙胍和相關(guān)藥物苯乙雙胍來源于山羊豆堿，這是一種來自藥草山羊豆的天然產(chǎn)物，自1920s以來就已知其可降低血糖水平；事實上，用于治療2型糖尿病的草藥的記載可以追溯到17世紀。苯乙雙胍和其他衍生物被證明毒性更大，并且與乳酸酸中毒有關(guān)，導致人們偏愛二甲雙胍。二甲雙胍目前是首選的口服2型糖尿病藥物，是全球處方最多的降糖藥物。然而，盡管二甲雙胍在歷史和現(xiàn)代廣泛使用，但其作用的詳細機制仍不清楚。此外，二甲雙胍已被證明可用于許多其他應用，從用作心血管保護劑到抗衰老劑。二甲雙胍不與任何血漿蛋白結(jié)合。據(jù)報道，靜脈給藥后分布量為63-276 L，口服給藥200 mg/d后約為600 L；這一數(shù)值升高表明組織中二甲雙胍的顯著攝取。
3.2 二甲雙胍毒性
自推出以來，二甲雙胍已被廣泛用作2型糖尿病的一線治療藥物，可單獨使用或與磺脲類藥物、噻唑烷二酮類藥物、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2抑制劑、二肽基肽酶-4抑制劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑和胰島素聯(lián)合使用。速釋(IR)和緩釋制劑中的雙胍起始劑量為500 mg/天，滴定至最大劑量為2,000 mg/天。
雙胍(二甲雙胍/苯乙雙胍)治療的毒性標志物被認為是高乳酸血癥、代謝性酸中毒、乳酸:丙酮酸比例增加和血液丙氨酸濃度升高 ，當二甲雙胍濃度超過5 μg/mL時。與高乳酸血癥相關(guān)的代謝性酸中毒是由于線粒體呼吸復合物I抑制過程中三磷酸腺苷(ATP)的快速轉(zhuǎn)換和ATP水解氧化磷酸化不足所致。二甲雙胍不經(jīng)肝臟代謝，經(jīng)腎臟排泄。由于腎臟清除率降低或急性/慢性腎臟疾病導致二甲雙胍蓄積，導致二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒(MALA)；然而，二甲雙胍的積累不會增加急性腎損傷的風險。盡管MALA不受二甲雙胍的顯著積累影響，但它與導致病理變化的合并癥有關(guān)。MALA的程度取決于血液pH值以及血漿二甲雙胍濃度和乳酸pH值。二甲雙胍誘導的乳酸酸中毒是指二甲雙胍的積累在很大程度上導致了乳酸酸中毒，沒有潛在的合并癥。
二甲雙胍IR的急性可逆作用包括5-20%的患者出現(xiàn)不良GI反應，20%的患者出現(xiàn)腹瀉，不到5%的患者表現(xiàn)出二甲雙胍不耐受。二甲雙胍相關(guān)腹瀉表現(xiàn)為電解質(zhì)缺乏，表明低鎂血癥、低鈣血癥和低鉀血癥。如果與食物一起服用、使用較低劑量、緩慢增加劑量，則可以將這些影響降至最低。關(guān)于二甲雙胍引起的肝毒性、肝炎和膽汁淤積的病例報告已在文獻中報告為與血清轉(zhuǎn)氨酶標志物升高相關(guān)的罕見特異反應。大多數(shù)關(guān)于二甲雙胍引起的肝毒性的數(shù)據(jù)都與同時服用其他具有肝毒性潛力的藥物有關(guān)。最近的一份病例報告提到，在沒有肝病史或不良習慣的患者中，單獨使用二甲雙胍可能導致肝酶升高和肝損傷。
一些長期接受二甲雙胍治療的患者(10-30%)表現(xiàn)出維生素B12吸收減少、血清總維生素B12低和B12生物利用度低(holo TC II)；然而，其潛在機制仍不清楚。二甲雙胍會損害回腸中的鈣依賴性膜活性，進而影響維生素B12內(nèi)因子復合物。二甲雙胍引起的維生素B12吸收不良是可逆的，可以通過定期補充維生素B12來緩解，目前正在進行研究以評估口服鈣補充劑治療這種缺乏的有效性。
二甲雙胍毒性的管理主要包括支持性治療，包括補充電解質(zhì)和酸堿、呼吸、腎臟和血流動力學管理。血清堿化、代謝拯救、體外技術(shù)(血液透析、血液灌流、血漿置換、連續(xù)腎臟替代療法)和胃腸道凈化等輔助療法可用于管理治療環(huán)境中的二甲雙胍毒性。一般來說，二甲雙胍的副作用很少見且可控。過去十年的文獻數(shù)據(jù)表明，二甲雙胍對血糖控制以外的疾病有有益的影響。這些疾病，包括腫瘤、心血管疾病等，都與衰老密切相關(guān)，這就引出了一個有趣的問題：二甲雙胍是否可以調(diào)節(jié)衰老過程，如果可以，如何調(diào)節(jié)？
3.3 二甲雙胍與衰老
在許多模型系統(tǒng)中，預期壽命受到遺傳、藥理學和飲食的影響。類似于衰老的七大支柱，Lopez-Otin等人認識到衰老的細胞和分子特征并將其分為九類：(a)基因組不穩(wěn)定，(b)表觀遺傳改變，(c)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失，(d)營養(yǎng)感知失調(diào)，(e)線粒體功能障礙，(f)細胞衰老，(g)干細胞衰竭，(h)細胞間通訊改變，和(i)端粒磨損。這些特征有助于評估適當?shù)母深A措施并確定其優(yōu)先次序。下面，我們總結(jié)了二甲雙胍如何直接或間接影響衰老的每個特征。
基因組不穩(wěn)定。一種常見的衰老衡量標準是基因突變在整個生命周期中的積累。外源性物理、化學和生物制劑和內(nèi)源性威脅(包括水解反應、DNA復制錯誤和活性氧(ROS))，其中任何一種都會損害DNA的完整性和穩(wěn)定性。研究表明，二甲雙胍通過減少氧化應激和DNA損傷來賦予基因組防御作用。AMP活化蛋白激酶(AMPK)是一種細胞能量傳感器，基本上在所有真核細胞中都有表達，這意味著它在真核生物進化的早期就已經(jīng)進化。二甲雙胍激活AMPK可以抑制ROS產(chǎn)生并激活p53介導的DNA修復。Dogan Turacli等人的一項研究強調(diào)了二甲雙胍在保護細胞免受糖尿病氧化應激和調(diào)節(jié)堿基切除修復系統(tǒng)中DNA損傷的抗氧化能力方面的潛在益處。
表觀遺傳改變。表觀遺傳改變包括組蛋白修飾、DNA甲基化和染色質(zhì)重塑，它們會影響整個生命中的所有細胞和組織。組蛋白甲基化是衰老的標志，因為組蛋白去甲基化酶通過靶向關(guān)鍵的長壽途徑來調(diào)節(jié)壽命，例如胰島素和胰島素樣生長因子-1(IGF-1)信號通路。AMPK影響組蛋白甲基化和SIRT1的激活。二甲雙胍可能通過調(diào)節(jié)代謝物水平間接影響表觀基因組，已知代謝物水平會改變組蛋白和DNA調(diào)節(jié)酶的活性。最近的一項研究調(diào)查了300,000種化合物和9,000多個蛋白質(zhì)結(jié)合腔，產(chǎn)生了多達41個推定的二甲雙胍結(jié)合靶點。在這些潛在的二甲雙胍靶點中，H3K27me3去甲基化酶KDM6A/UTX包含一個經(jīng)過實驗驗證的獨特二甲雙胍直接結(jié)合基序。據(jù)報道，組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SUV39H1被二甲雙胍下調(diào)。二甲雙胍對浸潤免疫細胞具有直接作用，具體而言，通過增加CD8+ T細胞募集、保護它們免于凋亡和衰竭、增加CD8+記憶T細胞和調(diào)節(jié)與年齡相關(guān)的炎癥。
蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失。在衰老過程中，一些生物過程(例如氧化損傷的積累)會導致細胞成分(例如蛋白質(zhì)、DNA)中損傷的隨機積累。當?shù)鞍踪|(zhì)由于各種外源性和內(nèi)源性應激因素而受損時，會導致蛋白質(zhì)聚集體的積累，如果不能有效清除或回收，則會產(chǎn)生蛋白質(zhì)毒性作用，從而導致衰老和與年齡相關(guān)的疾病。研究表明，通過AMPK/ERK1/2信號通路，二甲雙胍可以恢復細胞內(nèi)的抗氧化狀態(tài)和蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。
營養(yǎng)感知失調(diào)。營養(yǎng)物質(zhì)的可用性和感知是細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)劑。然而，隨著年齡的增長，細胞開始失去維持穩(wěn)態(tài)的能力。因此，營養(yǎng)感應系統(tǒng)在衰老、長壽和營養(yǎng)信號傳導中發(fā)揮著重要作用。
哺乳動物的生長軸包括IGF-1和胰島素信號(IIS)通路，這是負責控制衰老的最保守的通路。矛盾的是，假設IIS降低是生理衰老的共同特征，生長激素和IGF-1水平在正常衰老和過早衰老期間會下降。減弱IIS通路不同水平信號強度的多重基因操作可延長蠕蟲和小鼠的壽命。然而，Garinis等人表明，由于細胞生長和代謝速率較低，因此細胞損傷的速率較低，IIS組成性降低的生物體可以存活更長時間。二甲雙胍已被證明可以降低癌細胞中胰島素和IGF-1的濃度。mTOR、AMPK和sirtuin信號傳導是最典型的營養(yǎng)感應系統(tǒng)，一些研究表明二甲雙胍參與調(diào)節(jié)這些系統(tǒng)。二甲雙胍顯示通過Rag-GTPase抑制直接抑制mTORC1，并通過REDD1上調(diào)間接抑制mTORC1。當煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)濃度較低時，二甲雙胍也被發(fā)現(xiàn)是sirtuins的直接激活劑。二甲雙胍可能會減少感知到的饑餓感，從而誘導飲食限制，從而導致有規(guī)律地減少食物，這可以改善晚年健康并延長某些生物體的壽命。二甲雙胍還在秀麗隱桿線蟲中誘導限制性飲食狀態(tài)，從而減少幼體大小、延遲生殖時間并延長壽命，而與轉(zhuǎn)錄因子DAF-16/FOXO無關(guān)。二甲雙胍對衰老和能量代謝的有益作用可能是直接針對關(guān)鍵能量傳感器(如mTOR和AMPK)的結(jié)果。
線粒體功能障礙。線粒體功能障礙與衰老之間的關(guān)系早已為人所知。迄今為止，已識別出二甲雙胍的兩個關(guān)鍵分子灶，它們都包含在線粒體中。由于線粒體內(nèi)膜和質(zhì)膜的膜電位不同，二甲雙胍?guī)д姾蛇M入細胞，然后進入線粒體，其濃度比細胞外介質(zhì)中的濃度高1000倍。在線粒體中，二甲雙胍最顯著的作用是抑制呼吸鏈的復合物I。與抑制呼吸鏈相關(guān)的兩個后果包括ATP產(chǎn)生的抑制和NAD+:NADH比率的變化，這有助于二甲雙胍對糖異生的影響。抑制ATP生成會影響糖異生，因為ATP生成是一個能量密集型過程，它會增加細胞質(zhì)ADP:ATP和AMP:ATP比率；這些變化激活了AMPK。激活后，AMPK通過激活分解代謝(即產(chǎn)生ATP)途徑和抑制合成代謝(即消耗ATP)途徑來恢復細胞能量平衡。AMPK還控制全身能量平衡，主要是通過下丘腦刺激食物攝入和能量消耗。
二甲雙胍還抑制線粒體甘油磷酸脫氫酶(mGPD)，它是甘油磷酸穿梭中的關(guān)鍵成分，可增加乳酸:丙酮酸比率，從而抑制肝臟中內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生。AMP通過與果糖2,6-二磷酸協(xié)同作用抑制果糖1,6-二磷酸并刺激磷酸果糖激酶，從而抑制糖異生中的關(guān)鍵酶的變構(gòu)調(diào)節(jié)。我們的團隊之前發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以將糖尿病小鼠體內(nèi)升高的谷氨酸和琥珀酸水平降低至基線水平，這表明它具有改變線粒體生物能量通路的能力。二甲雙胍的作用可能部分通過琥珀酸鹽的多方面作用介導。
細胞衰老。已知衰老細胞在其分泌物、促炎細胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶方面表現(xiàn)出顯著變化，統(tǒng)稱為衰老相關(guān)分泌表型(SASP)，這是一種可能導致衰老的表型。長期低劑量二甲雙胍給藥可延緩人二倍體成纖維細胞的衰老，盡管二甲雙胍并不表現(xiàn)出抗衰老特性。二甲雙胍可防止NF-κB易位進入細胞核，從而介導抗炎作用和SASP的下調(diào)。Noren Hooten等人表明，在人類成纖維細胞中，二甲雙胍可降低p16和p21的蛋白質(zhì)水平以及IL-6和IL-8的RNA水平，所有這些在整個衰老過程中都顯著增加。最近，Kuang等人發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以通過刺激自噬來緩解氧化應激誘導的衰老，并且可以部分恢復人牙周膜細胞的成骨潛能。二甲雙胍被證明可以降低頭頸癌中的SASP，以及Yi等人報道在肝癌中，低濃度的二甲雙胍可誘導p53依賴性衰老。因此，二甲雙胍的抗衰老或促衰老作用分別因衰老和癌組織而異。
干細胞衰竭。干細胞衰竭在多種類型的衰老相關(guān)損傷中具有重要意義，并且可能是組織和機體衰老的最終原因之一。二甲雙胍靶向干細胞衰竭途徑，更具體地說，通過核因子紅細胞2相關(guān)因子2、抑制AKT/mTOR途徑以及通過AMPK激活的非典型蛋白激酶C(aPKC)-CREB結(jié)合蛋白(CBP)激活谷胱甘肽過氧化酶7途徑，提供零治療效果并延緩干細胞衰老。二甲雙胍可誘導少突膠質(zhì)祖細胞的再生和分化能力，從而改善髓鞘再生和神經(jīng)發(fā)生。
改變細胞間通訊。細胞間通訊中一個顯著的與衰老相關(guān)的改變是炎癥。炎癥是老年人發(fā)病率和死亡率的重要風險因素，因為大多數(shù)(如果不是全部)與年齡相關(guān)的疾病都具有炎癥發(fā)病機制。Bauer等人表明，二甲雙胍治療可以恢復腸道鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白1的表達和葡萄糖感知，同時改變小腸上部微生物群的組成，部分是通過增加乳桿菌的豐度。在另一項研究中，二甲雙胍部分通過脆弱擬桿菌-葡萄糖去氧膽酸-腸道法尼醇X受體(FXR)軸改變細胞間通訊，改善代謝功能障礙，包括高血糖癥。
端粒磨損。鑒于哺乳動物的正常衰老伴隨著端粒磨損，端粒是染色體的末端區(qū)域，特別容易受到與年齡相關(guān)的退化的影響。在肺纖維化、先天性角化不良和再生障礙性貧血等疾病中，端粒酶缺乏導致不同組織的再生能力喪失，端粒縮短導致衰老加速。此外，端粒縮短或延長的轉(zhuǎn)基因動物模型的壽命分別縮短或延長。二甲雙胍對線粒體功能和細胞衰老的作用可能會產(chǎn)生對端粒保存的保護性反饋機制。已有研究報告顯示，二甲雙胍可減少糖尿病患者的端粒縮短。
3.4 二甲雙胍和腸道微生物群
二甲雙胍調(diào)節(jié)腸道微生物群，確定二甲雙胍調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)以減少與年齡相關(guān)的炎癥及其與線粒體功能障礙的相互作用的過程對于調(diào)節(jié)老年人的炎癥非常重要。值得注意的是，腸道中的二甲雙胍水平比血清中的水平高100至300倍，這使腸道成為人體二甲雙胍的主要儲存庫，當口服二甲雙胍時也是如此。事實上，微生物組似乎是代謝相互作用的主要來源。此外，并非所有服用二甲雙胍的人都能獲得相同的益處，有些人會產(chǎn)生副作用。這些事實提出了有趣的問題，即腸道微生物組在二甲雙胍耐受或不耐受中所起的作用以及二甲雙胍調(diào)節(jié)腸道微生物組的分子過程。
腸道微生物群的變化可能會影響腸道代謝組，進而影響丁酸鹽和乙酸鹽的腸道輸出。細菌將不可吸收的碳水化合物代謝為刺激杯狀細胞的SCFA，從而導致進一步的粘蛋白產(chǎn)生和隨后粘液層厚度增加、上皮通透性降低、炎癥減少和葡萄糖水平降低。研究報告稱，接受二甲雙胍治療的參與者表現(xiàn)出丁酸鹽和丙酸鹽產(chǎn)量增加，而對照組則顯示出與甘氨酸和色氨酸降解有關(guān)的微生物基因增加。產(chǎn)生SCFA的細菌，包括Butyrivibrio(屬于梭菌綱)和Roseburia(屬于厚壁菌門)，通過復雜碳水化合物等難消化食物的發(fā)酵產(chǎn)生SCFA。鑒于甘氨酸與胰島素敏感性有關(guān)，并且據(jù)報道補充甘氨酸可改善胰島素敏感性，這一點特別令人感興趣。對199名2型糖尿病患者和544名健康對照者的薈萃分析證實，二甲雙胍顯著改變了腸道微生物群的組成。Forslund等人使用大型多樣化的隊列提出二甲雙胍治療2型糖尿病的功效是通過產(chǎn)生SCFA來進行微生物介導的，可以改善血糖控制，但二甲雙胍也會產(chǎn)生副作用(例如，大腸桿菌和相關(guān)毒力因子的相對豐度更高)。盡管發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可增加A. muciniphila的相對豐度，但其潛在機制尚不完全清楚。二甲雙胍還與粘蛋白產(chǎn)生細胞密度的增加有關(guān)。有趣的是，A. muciniphila主要存在于結(jié)腸粘液層，它通過降低其上皮通透性促進粘液分泌并增強腸道的完整性。進一步支持微生物群-二甲雙胍與腸道健康有關(guān)的是，在高脂飲食(HFD)喂養(yǎng)的雌性小鼠中，基因MUC2和MUC5的表達顯著增加，這是用于分析粘蛋白水平的標志物。然而，Bauer等人并沒有發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能增加A. muciniphila。這可能是由于分析是在小腸上部進行的，而A. muciniphila在盲腸和結(jié)腸中的定殖更多。Montandon & Jornayvaz總結(jié)道，二甲雙胍可增強大鼠體內(nèi)產(chǎn)生SCFA的細菌類群，包括Allobaculum、Bacteroides、Blautia、Butyricicoccus、Lactobacillus、Akkermansia和Phascolarctobacterium。Bauer等人報道稱，HFD會降低葡萄糖感應和SGLT-1表達，這兩者對于降低嚙齒動物的葡萄糖產(chǎn)量都很重要。二甲雙胍可恢復SGLT-1表達和葡萄糖感應，同時通過增加乳桿菌的豐度部分改變小腸上部微生物群的組成。Zhou等人報道稱，在喂食HFD的小鼠中，二甲雙胍恢復了腸道中緊密連接蛋白occludin-1的濃度，逆轉(zhuǎn)了增加的腸道通透性，并增加了有益細菌乳桿菌屬和A. muciniphila的相對豐度。Shin等人使用宏基因組方法描述了二甲雙胍對HFD小鼠和正常熱量飲食小鼠的微生物組成有不同的影響，表明這種影響取決于飲食。二甲雙胍導致Anaerotruncus、Lactococcus、Parabacteroides和Lactonifactor的比例降低，并增加了Akkermansia和Alistipes的比例。
3.5 二甲雙胍、微生物組和衰老
研究表明，只有在存在特定微生物群的情況下，使用二甲雙胍才能延長秀麗隱桿線蟲的壽命。有趣的是，這種效應依賴于線蟲腸道微生物群對二甲雙胍的敏感性(當存在葡萄糖時)。當大腸桿菌細胞不能代謝二甲雙胍時，線蟲的壽命會縮短，這表明微生物群特異性二甲雙胍的作用模式與宿主生理益處之間存在直接聯(lián)系，從而導致壽命延長。
二甲雙胍直接影響大腸桿菌中蛋氨酸和葉酸代謝，導致線蟲宿主中蛋氨酸的限制。微生物葉酸代謝的破壞會延長宿主壽命，盡管它不會影響宿主葉酸水平，這表明可能涉及其他大腸桿菌葉酸相關(guān)途徑。抑制細菌蛋氨酸合酶(MS)可不可逆地將5,10-亞甲基-THF轉(zhuǎn)化為5-甲基-THF，并通過甲基陷阱機制積累5-甲基-THF。二甲雙胍誘導的細菌蛋氨酸循環(huán)損害導致S-腺苷甲硫氨酸(SAMe)水平增加86%，S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)水平增加33%。SAMe抑制葉酸循環(huán)，通過阻斷亞甲基THF還原酶來減少蛋氨酸的產(chǎn)生，延長宿主壽命。
二甲雙胍的壽命延長作用是由對二甲雙胍敏感的大腸桿菌介導的，在沒有大腸桿菌的情況下，由于藥物毒性，秀麗隱桿線蟲的壽命會縮短。相反，增殖的大腸桿菌會阻塞老年蠕蟲的消化道。然而，抗生素治療可以防止這種增殖并延長蠕蟲的壽命。這些差異表明，為了最大限度地延長壽命，必須建立宿主和微生物群之間的和諧關(guān)系。另一項研究強烈表明，微生物產(chǎn)生的胍丁胺是二甲雙胍對模式生物線蟲和黑腹果蠅宿主脂質(zhì)代謝和衰老產(chǎn)生有益作用的必要條件。這些發(fā)現(xiàn)證實了宿主營養(yǎng)來源(例如糖)、特定細菌分類群(例如大腸桿菌和其他腸桿菌)、細菌代謝(例如胍丁胺的產(chǎn)生)和宿主健康之間的相互作用，這表明需要一種整體方法來全面了解二甲雙胍在腸道微生物組和衰老中的作用。
結(jié)論
二甲雙胍已連續(xù)六年成為全球最常見的藥物之一。然而，其與健康衰老相關(guān)的潛在機制仍不清楚。來自人類的臨床前和觀察數(shù)據(jù)表明，二甲雙胍具有抗衰老和延長壽命的特性，因此具有促進健康衰老的潛力。除了降低葡萄糖，二甲雙胍似乎還針對許多與衰老相關(guān)的機制(圖1)。二甲雙胍在腸道中的生物利用度是血漿中的300倍，并且已知二甲雙胍會影響腸道微生物組。此外，并非所有服用二甲雙胍的人都獲得相同的益處，有些人會產(chǎn)生副作用或二甲雙胍毒性。這引發(fā)了關(guān)于腸道微生物組在二甲雙胍耐受或不耐受中的作用以及二甲雙胍如何調(diào)節(jié)腸道微生物組的有趣問題。使用模式生物的研究表明，與年齡相關(guān)的腸道菌群失調(diào)可能導致不健康的衰老和壽命縮短。腸道菌群失調(diào)可引發(fā)先天免疫反應和慢性輕度炎癥，導致許多與年齡相關(guān)的退行性疾病和不健康的衰老。二甲雙胍治療可以抑制衰老過程中病原菌的生長，從而抑制各種致病菌引起的炎癥和免疫抑制。然而，在衰老和長壽的背景下，二甲雙胍對微生物組的影響需要進一步研究。
圖1 腸道微生物組在生命早期維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)；然而，生態(tài)失調(diào)可能會在以后的生活中發(fā)生，并導致免疫/代謝紊亂。二甲雙胍有可能在多個階段減輕這種功能障礙。
原文鏈接：
https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev-pharmtox-051920-093829
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