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腸道菌群與肥胖之間的關(guān)系一直是研究人員關(guān)注的熱門話題。腸道菌群是指生活在我們腸道內(nèi)的微生物群落，其中絕大部分為細(xì)菌。一個(gè)有趣的事實(shí)是，人體腸道中總共有超過(guò)10萬(wàn)億數(shù)量級(jí)的細(xì)菌，而我們每日排出的糞便中有近乎一半都是細(xì)菌[1]。

隨著人們對(duì)腸道菌群的認(rèn)識(shí)逐漸深入，越來(lái)越多的證據(jù)表明腸道菌群可能在肥胖、2型糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生中存在特殊的作用。在門水平上，厚壁菌門（Firmicutes）的菌群豐度在肥胖人士中升高，而擬桿菌門（Bacteroidetes）的菌群豐度則有所降低[2]。更多的研究還表明，厚壁菌門中毛螺菌科（Lachnospiraceae）等細(xì)菌可能促進(jìn)肥胖和2型糖尿病的發(fā)生[3,4]。

但目前關(guān)于腸道菌群通過(guò)何種機(jī)制促進(jìn)肥胖和2型糖尿病等疾病我們?nèi)匀恢跎佟?/p>

近日，來(lái)自日本理化研究所綜合醫(yī)學(xué)中心（RIKEN Center for Integrative Medical Sciences）的Hiroshi Ohno教授團(tuán)隊(duì)于《細(xì)胞·代謝》上發(fā)表重要研究。研究結(jié)果表明，一種毛螺菌科共生菌Fusimonas intestine（FI）在肥胖和高血糖的人類和小鼠腸道中的豐度均顯著升高。FI通過(guò)產(chǎn)生長(zhǎng)鏈脂肪酸促進(jìn)高脂飲食（HFD）誘導(dǎo)的肥胖及胰島素抵抗。

這，這不就是，“使人長(zhǎng)胖菌”！

（圖1. 論文首頁(yè)）

研究人員首先嘗試分離肥胖及糖尿病小鼠模型（db/db小鼠）腸道內(nèi)優(yōu)勢(shì)菌，找到的毛螺菌科共生菌FI在肥胖和2型糖尿病的人類以及小鼠糞便中均顯著升高。參與研究的志愿者中，70.6%的糖尿病人糞便中有FI定植，而正常對(duì)照組中僅有38.2%存在FI定植。不僅如此，F(xiàn)I的豐度還與空腹血糖及BMI呈正相關(guān)（圖2）。

（圖2.FI在肥胖及糖尿病人群腸道中的豐度情況）

接下來(lái)，為了探究FI對(duì)肥胖等代謝性疾病的影響。研究人員采用HFD對(duì)FI定植的無(wú)菌小鼠進(jìn)行喂養(yǎng)。由于FI無(wú)法單獨(dú)定植于無(wú)菌小鼠，研究人員采用了FI與大腸桿菌（E.coli）的雙定植小鼠模型。結(jié)果表明，定植FI小鼠相比對(duì)照組顯著增加了HFD誘導(dǎo)的體重及脂肪含量（圖3）。血糖水平在胰島素耐量實(shí)驗(yàn)（ITT）和口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)（OGTT）中在定植FI小鼠中則輕微升高。

也就是說(shuō)，擁有FI的小鼠在快樂(lè)享受“熱量炸彈”的時(shí)候更容易長(zhǎng)胖長(zhǎng)肥肉，也更容易出現(xiàn)糖代謝的問(wèn)題。

（圖3. 定植FI小鼠顯著增加了HFD誘導(dǎo)的體重及脂肪含量）

除此之外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，在FI定植小鼠的脂肪組織中，炎性標(biāo)志物Tnfa、LPS結(jié)合蛋白（Lbp）和瘦素編碼基因（Lep）的表達(dá)顯著上調(diào)。這些結(jié)果表明FI加劇了HFD飲食誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。

隨后，研究人員使用了基于隨機(jī)森林的模型來(lái)區(qū)分FI+HFD小鼠中發(fā)生特征性改變的脂質(zhì)代謝物。結(jié)果表明，反油酸甲酯和棕櫚酸酯是FI+HFD小鼠中最具有區(qū)分性的代謝物（圖4）。而反油酸甲酯是心血管疾病強(qiáng)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素[5]。

（圖4. 反油酸甲酯和棕櫚酸酯是FI+HFD小鼠中最具有區(qū)分性的代謝物）

研究人員將FadR這一脂肪酸合成調(diào)控因子在大腸桿菌中過(guò)表達(dá)，并將其定植于無(wú)菌小鼠中。結(jié)果表明，過(guò)表達(dá)FadR的大腸桿菌促進(jìn)了反油酸甲酯的合成和肥胖表型。直接給db/db小鼠喂養(yǎng)反油酸甲酯同樣導(dǎo)致了相關(guān)代謝表型的改變。

綜上所述，本研究證實(shí)了毛螺菌科中的一種共生菌FI在肥胖和糖尿病患者及小鼠腸道中豐度顯著升高。而FI通過(guò)在HFD誘導(dǎo)下合成長(zhǎng)鏈脂肪酸如反油酸甲酯等，破壞腸道屏障的完整性，形成慢性炎癥和代謝性內(nèi)毒素血癥，從而導(dǎo)致肥胖和2型糖尿病的發(fā)生。

目前一些干預(yù)腸道菌群的手段比如糞菌移植（FMT）已經(jīng)在包括肥胖和代謝綜合征、艱難梭菌感染、炎癥性腸病、腸易激綜合征等疾病中顯示出療效[6]，并正在/已經(jīng)進(jìn)入臨床。

相信隨著我們對(duì)腸道菌群認(rèn)識(shí)的不斷深入，腸道會(huì)成為我們預(yù)防或治療常見(jiàn)的人類疾病的新的有效途徑。

參考文獻(xiàn)：

1. Sender R, Fuchs S, Milo R. Revised Estimates for the Number of Human and Bacteria Cells in the Body. PLoS Biol. 2016;14(8):e1002533. Published 2016 Aug 19. doi:10.1371/journal.pbio.1002533

2. Gomes AC, Hoffmann C, Mota JF. The human gut microbiota: Metabolism and perspective in obesity. Gut Microbes. 2018;9(4):308-325. doi:10.1080/19490976.2018.1465157

3. Palmas V, Pisanu S, Madau V, et al. Gut microbiota markers associated with obesity and overweight in Italian adults. Sci Rep. 2021;11(1):5532. Published 2021 Mar 9. doi:10.1038/s41598-021-84928-w

4. Qin J, Li Y, Cai Z, et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature. 2012;490(7418):55-60. doi:10.1038/nature11450

5. Oteng AB, Kersten S. Mechanisms of Action of trans Fatty Acids. Adv Nutr. 2020;11(3):697-708. doi:10.1093/advances/nmz125

6. Ooijevaar RE, Terveer EM, Verspaget HW, Kuijper EJ, Keller JJ. Clinical Application and Potential of Fecal Microbiota Transplantation. Annu Rev Med. 2019;70:335-351. doi:10.1146/annurev-med-111717-122956