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環(huán)狀RNA（circRNA）是一類具有共價(jià)閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)的單鏈RNA分子非編碼RNA，其在細(xì)胞中普遍存在，通常是由蛋白編碼基因外顯子的反向剪接形成。近年來(lái)，許多研究顯示環(huán)狀RNA與癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，通常認(rèn)為，環(huán)狀RNA主要通過(guò)作為miRNA的海綿、調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄、編碼多肽在癌癥等疾病中發(fā)揮調(diào)控作用。

 

腫瘤發(fā)生的第一步是獲得一系列基因突變來(lái)啟動(dòng)和維持惡性腫瘤。急性白血病的發(fā)生就是典型例子，在所有急性白血病中，大約5%-10%的患者中存在混合譜系白血病基因與超過(guò)100個(gè)已知易位伴侶基因之一發(fā)生染色體易位，產(chǎn)生強(qiáng)效致癌的基因融合，而在白血病嬰兒中，這一比例超過(guò)70%。這些易位伴侶基因譜，被稱為MLL重組組（MLL recombinome）。

2023年6月8日，澳大利亞弗林德斯大學(xué)的研究人員在 Cancer Cell 期刊發(fā)表了題為：Circular RNAs drive oncogenic chromosomal translocations within the MLL recombinome in leukemia 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，許多人體內(nèi)的特定環(huán)狀RNA（circRNA）可以附著在細(xì)胞DNA上，形成環(huán)狀RNA-DNA雜合體（circR Loop），進(jìn)而導(dǎo)致DNA突變，誘導(dǎo)癌癥發(fā)生。

這項(xiàng)研究提出了非編碼的環(huán)狀RNA的一種新型調(diào)控方式，也提出了一種源自體內(nèi)的癌癥發(fā)生新機(jī)制。

論文通訊作者 Simon Conn 教授表示，環(huán)境和遺傳因素一直被認(rèn)為是癌癥的主要原因，而這項(xiàng)革命性發(fā)現(xiàn)提出了內(nèi)源RNA指導(dǎo)的DNA損傷（ER3D），開創(chuàng)了一個(gè)全新的醫(yī)學(xué)和分子生物學(xué)研究領(lǐng)域。這項(xiàng)研究提出了第一個(gè)例子——我們體內(nèi)存在的遺傳性分子有能力使我們的DNA發(fā)生突變，并從內(nèi)部啟動(dòng)癌癥。這也為在早期使用這些分子作為治療靶點(diǎn)和疾病標(biāo)志打開了大門。在這一階段治愈癌癥的可能性要高出很多。

 

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)比分析了患有急性白血病的嬰兒和沒(méi)有任何血液疾病的嬰兒的血液檢測(cè)結(jié)果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在白血病癥狀出現(xiàn)之前，一種特定的環(huán)狀RNA（circRNA）在出生時(shí)的水平要高得多。某些個(gè)體細(xì)胞中circRNA分子的豐度是它們產(chǎn)生這些特定致癌基因的主要決定因素。

環(huán)狀RNA可以在一系列細(xì)胞的不同位置與DNA結(jié)合，通過(guò)在特定位點(diǎn)與DNA結(jié)合，這些環(huán)狀RNA會(huì)引起一系列變化，最終導(dǎo)致DNA鍛煉。而細(xì)胞為了生存就必須去修復(fù)這些DNA，但這種修復(fù)并不總是完美的，可能會(huì)在修復(fù)過(guò)程中出現(xiàn)一些小的錯(cuò)誤，例如一些堿基的錯(cuò)誤，還可能導(dǎo)致大片段的更具毀滅性的突變。多個(gè)環(huán)狀RNA還可能協(xié)同作用導(dǎo)致DNA在多個(gè)位點(diǎn)斷裂，導(dǎo)致染色體易位、基因融合，將正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞。

該研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)狀RNA在MLL重組組中富集，它們可以結(jié)合DNA，在其同源位點(diǎn)形成環(huán)狀RNA-DNA雜合體（circR Loop）。這些circR Loop促進(jìn)轉(zhuǎn)錄暫停、蛋白酶體抑制、染色質(zhì)重組和DNA斷裂。

更重要的是，在小鼠白血病異種移植模型中，過(guò)表達(dá)環(huán)狀RNA會(huì)導(dǎo)致基因組位點(diǎn)的共定位，模擬MLL重組組的臨床相關(guān)染色體易位的重新產(chǎn)生，并加速疾病發(fā)作。這些由環(huán)狀RNA作用產(chǎn)生的基因融合發(fā)生在白血病中眾所周知的突變熱點(diǎn)區(qū)域。這些研究結(jié)果為白血病中內(nèi)源性RNA致癌物導(dǎo)致染色體易位提供了基本見(jiàn)解。

研究團(tuán)隊(duì)還表示，ER3D不局限于白血病，還適用于其他癌癥和人類疾病。研究團(tuán)隊(duì)正在繼續(xù)研究環(huán)狀RNA在癌癥和其他疾病中的作用。

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