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近日，北京大學(xué)心理與認(rèn)知科學(xué)學(xué)院、IDG麥戈文腦科學(xué)研究所、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心、海南大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院王征實(shí)驗(yàn)室與中國(guó)科學(xué)院王光中研究員合作，在Cell Reports在線發(fā)表題為“Noncoding transcripts are linked to brain resting-state activity in non-human primates”的研究論文，報(bào)道了利用實(shí)驗(yàn)室前期收集的獼猴全腦分區(qū)、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜和靜息態(tài)腦影像數(shù)據(jù)，整合分析發(fā)現(xiàn)150個(gè)非編碼基因與蛋白編碼基因一起共同調(diào)控大腦網(wǎng)絡(luò)在靜息狀態(tài)下的同步自發(fā)振蕩活動(dòng)。此外，這些非編碼基因不僅與非神經(jīng)元細(xì)胞（如少突膠質(zhì)細(xì)胞）的功能有關(guān)，且與人類精神疾病如自閉癥、精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)基因緊密關(guān)聯(lián)。

王征實(shí)驗(yàn)室歷時(shí)多年繪制了一套基于162只食蟹猴高分辨磁共振影像數(shù)據(jù)的全腦分區(qū)解剖圖譜——Cyno162(Lv et al., 2021)，和與之相匹配的全腦分區(qū)轉(zhuǎn)錄組圖譜（Bo et al., 2023），奏響了靈長(zhǎng)類影像轉(zhuǎn)錄組學(xué)及跨物種研究的序曲。本項(xiàng)工作是在前期研究大腦解剖結(jié)構(gòu)特征的遺傳進(jìn)化基礎(chǔ)上的延伸：非編碼基因是否參與調(diào)控大腦靜息功能網(wǎng)絡(luò)？已有的研究發(fā)現(xiàn)大腦靜息功能網(wǎng)絡(luò)模式（如默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)，default mode network）在嚙齒類、靈長(zhǎng)類物種間進(jìn)化保守，但因受早期測(cè)序技術(shù)的限制，前期研究?jī)H僅關(guān)注蛋白編碼基因?qū)δ芫W(wǎng)絡(luò)的貢獻(xiàn)（Richiardi et al., 2015; Wang et al, 2015）。近年來(lái)，非編碼RNA所扮演的角色逐漸成為焦點(diǎn)，因其具有非常重要的調(diào)控功能，參與了多種生物學(xué)過(guò)程和通路活動(dòng)，與重大疾病的發(fā)生發(fā)展緊密關(guān)聯(lián)，但對(duì)功能磁共振影像信號(hào)的調(diào)控貢獻(xiàn)知之甚少。

基于王征實(shí)驗(yàn)室前期收集的獼猴靜息態(tài)功能磁共振影像數(shù)據(jù)（Lv et al., 2016; Cai et al., 2020; Zhan et al., 2021）和全腦分區(qū)轉(zhuǎn)錄組圖譜數(shù)據(jù)（Bo et al., 2023），研究團(tuán)隊(duì)提取了獼猴腦影像數(shù)據(jù)中的低頻振幅指標(biāo)來(lái)表征大腦不同區(qū)域的自發(fā)振蕩活動(dòng)，和來(lái)自100個(gè)皮層區(qū)域的757個(gè)樣本的深度測(cè)序數(shù)據(jù)（平均每個(gè)樣本5270萬(wàn)個(gè)讀序），運(yùn)用稀疏偏最小二乘分析（sparse partial least squared analyses，sPLS）來(lái)檢測(cè)腦區(qū)基因表達(dá)與自發(fā)振蕩功能活動(dòng)之間的關(guān)聯(lián)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)150個(gè)非編碼基因（rsf-noncoding）幾乎能夠與蛋白編碼基因（rsf-coding）同等解釋全腦自發(fā)功能活動(dòng)的變化，且具有顯著的腦區(qū)表達(dá)特異性，多數(shù)在皮層的表達(dá)顯著高于皮層下腦區(qū)，如ENSMFAG00000053082、ENSMFAG00000047780等。此外，150個(gè)非編碼基因中80%為長(zhǎng)非編碼基因（120個(gè)），其次是旁雜的小RNA（miscRNA）和各類的非編碼RNA。

研究團(tuán)隊(duì)以這些基因作為種子，計(jì)算與之關(guān)聯(lián)（biweight midcorrelations）的蛋白編碼基因來(lái)展開功能富集分析，發(fā)現(xiàn)非編碼基因同編碼基因類似，除了富集到已經(jīng)被報(bào)道的離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性、自主神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和細(xì)胞外基質(zhì)等功能，也顯著富集于軸突髓鞘化和膠質(zhì)細(xì)胞分化的生物學(xué)過(guò)程。在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)對(duì)非編碼和編碼基因分別構(gòu)建共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)，在基因模塊層面檢測(cè)編碼基因和非編碼之間及與腦區(qū)低頻振幅影像信號(hào)之間的關(guān)聯(lián)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩個(gè)蛋白編碼基因的模塊分別與非編碼和編碼PLS1成分權(quán)重顯著相關(guān)，且與非編碼PLS1成分權(quán)重相關(guān)的模塊6的基因顯著富集于膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)的通路。

圖1 非編碼基因參與調(diào)控獼猴大腦靜息網(wǎng)絡(luò)

研究團(tuán)隊(duì)還利用實(shí)驗(yàn)室前期采集的獼猴大腦單細(xì)胞數(shù)據(jù)（Bo et al., 2023），分類得到了22種細(xì)胞類型包括14種興奮性細(xì)胞亞型、3種抑制性細(xì)胞亞型和5種非神經(jīng)元亞型，進(jìn)而確定這些非編碼基因是否富集于某些特定細(xì)胞類型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)非編碼基因與多種細(xì)胞亞型標(biāo)志基因顯著相關(guān)，如少突膠質(zhì)細(xì)胞及興奮性和抑制性神經(jīng)元亞型，并驗(yàn)證了模塊分析中的模塊6基因確實(shí)富集到少突膠質(zhì)細(xì)胞的兩種亞型。此外，非編碼相關(guān)的特異基因顯著富集于多種興奮性與抑制性神經(jīng)元亞型，而編碼相關(guān)的基因只少量富集到某一類興奮性神經(jīng)元亞型。進(jìn)一步對(duì)全腦靜息態(tài)腦區(qū)活動(dòng)相關(guān)基因的細(xì)胞亞型富集分析表明，少突膠質(zhì)細(xì)胞亞型2與全腦靜息態(tài)腦區(qū)活動(dòng)正相關(guān)，而星形膠質(zhì)細(xì)胞和興奮性神經(jīng)元亞型6與腦區(qū)活動(dòng)負(fù)相關(guān)。這些結(jié)果提示非編碼RNA通過(guò)特定細(xì)胞調(diào)控并影響著大腦結(jié)構(gòu)和功能。

長(zhǎng)非編碼RNA和小RNAs等非編碼基因在人類神經(jīng)和精神疾病中的重要影響已不容忽視。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)而對(duì)非編碼基因及相關(guān)的模塊、基因與多個(gè)疾病基因集進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)非編碼基因的模塊與自閉癥和精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)基因高度相關(guān)。另外，與非編碼相關(guān)的基因在之前發(fā)現(xiàn)的人類靜息態(tài)功能基因和記憶效應(yīng)基因中高度富集，而這種關(guān)聯(lián)在自閉癥患者的大腦中發(fā)生了改變，再次強(qiáng)調(diào)了非編碼RNA與大腦靜息網(wǎng)絡(luò)的活動(dòng)及精神疾病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系緊密。

中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士后王維，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腦病中心薄婷婷博士（從王征實(shí)驗(yàn)室畢業(yè)）和河南省人民醫(yī)院放射科張戈博士為該文共同第一作者，王征與中國(guó)科學(xué)院王光中研究員共同為本文的通訊作者。項(xiàng)目開展期間得到了河南省人民醫(yī)院放射科主任王梅云、海南大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院合作者的大力支持和幫助，同時(shí)受到了科技部“腦科學(xué)與類腦研究”重大專項(xiàng)，國(guó)家自然科學(xué)基金委，中國(guó)科學(xué)院，上海市，廣東省及北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心等基金資助。

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