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據(jù)世界衛(wèi)生組織定義，長(zhǎng)新冠（Long COVID）指新冠感染者在感染3個(gè)月后還有癥狀，且癥狀至少持續(xù)2個(gè)月，且無法用其他情況解釋。研究顯示長(zhǎng)新冠發(fā)病率差異很大，估計(jì)從10%到70%不等，異質(zhì)性很強(qiáng)，病因不明，發(fā)病機(jī)制不同，且癥狀會(huì)隨著時(shí)間的推移而衰減。自感長(zhǎng)新冠癥狀嚴(yán)重的患者，在檢查后卻沒有臨床指標(biāo)與癥狀對(duì)應(yīng)。張文宏認(rèn)為醫(yī)學(xué)界尚未對(duì)長(zhǎng)新冠形成統(tǒng)一的科學(xué)概念，尚未找到統(tǒng)一的特征和標(biāo)記。

據(jù)張文宏介紹，長(zhǎng)新冠主要來自?shī)W密克戎，奧密克戎R0值如此之高，可能已達(dá)到病毒進(jìn)化的極限，再超過數(shù)值也許就違反了碳基生命的生物學(xué)規(guī)律。在奧密克戎誕生前，人類歷史上出現(xiàn)的傳播力最強(qiáng)的病毒是麻疹，其R0值達(dá)到18，但奧密克戎家族的R0值高達(dá)20-22。R0值是指在沒有干預(yù)的情況下，在一個(gè)全部是易感人群的環(huán)境中，平均一名患者可以傳染的人數(shù)。

為了解長(zhǎng)新冠的根本原因，科學(xué)家們把目光聚焦在基因上。新冠肺炎宿主遺傳學(xué)倡議（HGI）(https://www.covid19hg.org) 是一個(gè)國(guó)際性的合作倡議，旨在通過研究人類基因與新冠病毒感染之間的關(guān)系，深入了解新冠肺炎的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。三年疫情以來，HGI一直在尋找與嚴(yán)重 COVID-19風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的基因。目前，HGI已鑒定出51個(gè)與COVID-19危重癥、住院和感染相關(guān)的全基因組重要位點(diǎn)。這些變異主要涉及病毒進(jìn)入、氣道粘膜防御和I型干擾素反應(yīng)的典型途徑。

近日，斯德哥爾摩卡羅林斯卡研究所進(jìn)行了全球首項(xiàng)基于HGI的專門針對(duì)長(zhǎng)新冠的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）。此項(xiàng)研究囊括16個(gè)國(guó)家進(jìn)行的24項(xiàng)研究數(shù)據(jù)，納入6450名被診斷為長(zhǎng)新冠的患者和1093995名對(duì)照者。最終在FOXP4基因座發(fā)現(xiàn)了長(zhǎng)新冠的第一個(gè)全基因組顯著關(guān)聯(lián)。FOXP4與新冠肺炎嚴(yán)重程度、肺功能和癌癥相關(guān)，這表明肺功能障礙和新冠肺炎嚴(yán)重程度，在長(zhǎng)新冠的病理生理學(xué)中具有更廣泛的作用。

 

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FOXP4基因座的遺傳變異與長(zhǎng)新冠相關(guān)

 

最常見的長(zhǎng)新冠癥狀是疲勞、呼吸急促以及記憶力和注意力問題。GWAS薈萃分析在FOXP4基因上游的6號(hào)染色體上發(fā)現(xiàn)了與長(zhǎng)新冠的全基因組顯著關(guān)聯(lián)，rs9361706-C等位基因與長(zhǎng)新冠風(fēng)險(xiǎn)增加1.63倍有關(guān)。

圖1 對(duì)長(zhǎng)新冠的11項(xiàng)GWAS研究薈萃分析顯示FOXP4位點(diǎn)存在關(guān)聯(lián)（圖源：[1]）

 

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FOXP4位點(diǎn)長(zhǎng)新冠易感基因變異頻率因血統(tǒng)而異

 

FOXP4位點(diǎn)上rs93617106-C等位基因頻率在不同的人群中差異很大，其中東亞最高達(dá)36%，非芬蘭裔歐洲人為1.6%，芬蘭裔歐洲人為7.1%。芬蘭人為7.1%，混血美國(guó)人為19%。研究對(duì)象主要是歐洲人后裔，F(xiàn)OXP4變體有顯著關(guān)聯(lián)。這是由于等位基因頻率較高，因此在這些隊(duì)列中檢測(cè)與rs9361706變異相關(guān)性的統(tǒng)計(jì)能力較大。

 

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FOXP4在肺部表達(dá)較高，并與 COVID-19嚴(yán)重程度相關(guān)

 

在長(zhǎng)新冠相關(guān)變異基因100 kb窗口內(nèi)，rs12660421-A等位基因歐洲血統(tǒng)的長(zhǎng)新冠風(fēng)險(xiǎn)等位基因rs9367106-C相關(guān)，且與肺部和下丘腦中FOXP4表達(dá)的增加相關(guān)。FOXP4在2型肺泡細(xì)胞中的表達(dá)最高,從而參與肺部的免疫調(diào)節(jié)。FOXP4在粒細(xì)胞中幾乎同樣高表達(dá)，這些粒細(xì)胞同樣參與先天性免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)。

圖2 FOXP4在肺中的表達(dá)（圖源：[1]）

 

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 FOXP4變異與肺癌相關(guān)，且與其他多種疾病存在關(guān)聯(lián)

 

由于長(zhǎng)新冠風(fēng)險(xiǎn)等位基因頻率在東亞最高，研究人員特別關(guān)注了日本Biobank數(shù)據(jù)。全表型關(guān)聯(lián)rs9367106與日本Biobank中所有表型的全表型關(guān)聯(lián)研究顯示，長(zhǎng)新冠風(fēng)險(xiǎn)等位基因與肺癌相關(guān)，rs9367106與肺癌的關(guān)聯(lián)具有相同的遺傳信號(hào)。

長(zhǎng)新冠與失眠、抑郁、風(fēng)險(xiǎn)承受能力、哮喘、糖尿病和SARS-CoV-2感染之間存在正相關(guān)遺傳關(guān)系，而與紅細(xì)胞和白細(xì)胞計(jì)數(shù)呈負(fù)相關(guān)?；蝾A(yù)測(cè)較早開始吸煙、每天吸煙更多、較高水平的高密度脂蛋白和較高的體重指數(shù)是長(zhǎng)新冠顯著的因果危險(xiǎn)因素。

圖3 長(zhǎng)新冠與潛在危險(xiǎn)因素、生物標(biāo)志物和疾病之間的遺傳相關(guān)性和孟德爾隨機(jī)因果估計(jì)（圖源：[1]）

 

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FOXP4不能簡(jiǎn)單地用急性COVID-19的嚴(yán)重程度來解釋

 

早期研究表明，COVID-19的嚴(yán)重程度可能是長(zhǎng)新冠的風(fēng)險(xiǎn)因素。研究人員通過雙樣本MR探索COVID-19住院與長(zhǎng)新冠之間的關(guān)系。在因果關(guān)系方面，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)新冠和COVID-19住院是同一潛在感染的兩個(gè)結(jié)果，難以將COVID-19住院作為因果暴露解釋。FOXP4與長(zhǎng)新冠的相關(guān)性比預(yù)期的更強(qiáng)，這意味著不能簡(jiǎn)單地用其與易感性或嚴(yán)重性的關(guān)聯(lián)來解釋。

此項(xiàng)研究提供了直接的遺傳學(xué)證據(jù)，證明肺部病理生理在長(zhǎng)新冠的發(fā)展中發(fā)揮了不可或缺的作用，F(xiàn)OXP4基因座內(nèi)的遺傳變異是長(zhǎng)新冠的風(fēng)險(xiǎn)因素。與以前的長(zhǎng)新冠流行病學(xué)和臨床報(bào)告相一致，長(zhǎng)新冠與其他病毒后病癥類似，是一種多基因遺傳病。長(zhǎng)新冠是一種異質(zhì)性疾病，個(gè)體遺傳變異和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素都可能導(dǎo)致疾病風(fēng)險(xiǎn)。

英國(guó)愛丁堡大學(xué)醫(yī)學(xué)生物信息學(xué)教授Chris Ponting表示：“人們的各種弱點(diǎn)都會(huì)導(dǎo)致未能從新冠感染中恢復(fù)過來。雖然很復(fù)雜，但也很重要。長(zhǎng)新冠對(duì)個(gè)人健康和社會(huì)經(jīng)濟(jì)帶來巨大壓力。只有清楚地了解原因，才有助于治療更易患上長(zhǎng)新冠的患者，并有可能預(yù)防長(zhǎng)新冠?！?/p>

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