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在一項新的研究中，來自美國布羅德研究所的研究人員探討了與線粒體DNA（mtDNA）質性和核遺傳學影響有關的幾個相互關聯(lián)的問題。他們?nèi)骊U述了mtDNA相互作用背后的分子機制及其對人類健康和進化的潛在影響。相關研究結果發(fā)表在2023年8月24日的Nature期刊上，論文標題為“Nuclear genetic control of mtDNA copy number and heteroplasmy in humans”。

線粒體是容納自身DNA的細胞器，每個人類細胞中都有數(shù)千個mtDNA拷貝。每個 mtDNA 分子由 16569 個核苷酸構成，而每個人類細胞核基因組（nuDNA）拷貝需要約 30 億個核苷酸。mtDNA 由母體遺傳，編碼線粒體功能所需的 13 種至關重要的細胞能量產(chǎn)生蛋白、核糖體 RNA（rRNA） 和轉移 RNA（tRNA）。

異質性（heteroplasmy）

這項新的研究探究了異質性---細胞中只有部分 mtDNA 拷貝攜帶突變，從而在個體內(nèi)產(chǎn)生不同 mtDNA 等位基因的混合物---的作用。某些突變可能是疾病風險因素，并與早衰有關。

這項新的研究發(fā)現(xiàn)攜帶有害 mtDNA 突變的個體在低異質性水平上表現(xiàn)出中等疾病特征。這表明這種異質性水平會影響疾病的表現(xiàn)程度。

它還發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長而遺傳或獲得的突變表現(xiàn)也不同。mtDNA中的序列插入/缺失（indel）往往由母體遺傳，并在兄弟姐妹間共享，而單核苷酸變異則主要隨著年齡的增長在體細胞中積累。

核遺傳學的影響

這項新的研究探討了較大的細胞核基因組中的常見遺傳變異會如何影響mtDNA拷貝數(shù)，而這個拷貝數(shù)是衡量每個細胞線粒體基因組數(shù)量的指標。mtDNA拷貝數(shù)會隨著年齡的增長而下降，而這種下降與特定的細胞核基因變異有關。

普遍的核遺傳控制常見的mtDNA異質性。圖片來自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06426-5。

這些作者發(fā)現(xiàn)，細胞核基因變異會影響 mtDNA indel的水平，可能會影響具有不同等位基因的 mtDNA 分子的復制效率。細胞中的 mtDNA 水平以前已被發(fā)現(xiàn)與疾病相關。

混淆因素

這些作者意外地發(fā)現(xiàn)，個體間mtDNA拷貝數(shù)差異的大約 25% 可歸因于血細胞組成的差異。這表明不同類型血細胞的組成可能會影響個體的mtDNA拷貝數(shù)水平。

以往的研究報告已顯示較低的血液mtDNA拷貝數(shù)與常見疾?。ò?2 型糖尿病、心肌梗塞、中風、高血壓和癡呆癥）之間存在關聯(lián)。在對血細胞組成和其他協(xié)變量進行調(diào)整后，在英國生物庫（UK Biobank）隊列中未發(fā)現(xiàn)mtDNA拷貝數(shù)與某些疾病之間的關聯(lián)。

出于對這一發(fā)現(xiàn)感到好奇，這些作者將分析范圍擴大到 24 種更常見的疾病，結果發(fā)現(xiàn)，最初共有 20 種疾病的風險隨著mtDNA拷貝數(shù)的降低而顯著增加。在對血細胞組成進行校正后，除骨關節(jié)炎外，所有性狀的相關性都消失了。

如果之前的較低mtDNA拷貝數(shù)與疾病之間的關聯(lián)是與血細胞組成相關的次級下游效應，那么這將解釋之前的科學家們是如何被混淆的。這是一個至關重要的發(fā)現(xiàn)，因為消除疾病的因果關聯(lián)也能消除未來研究中走錯路、在錯誤的地方尋找疾病機制的情況。

這項新的研究還說明了大型綜合研究樣本的揭示性。目前還不清楚，如果只對幾百甚至幾千人進行研究，是否能有把握得出這些研究結果。英國生物庫和All of Us數(shù)據(jù)庫為科學家們提供了橫跨六個祖先群體的約 30 萬人的mtDNA拷貝數(shù)和異質性數(shù)據(jù)。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1. Rahul Gupta et al. Nuclear genetic control of mtDNA copy number and heteroplasmy in humans. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06426-5.

2. Mitochondrial DNA study offers several new findings, reveals confounding factor in previous research
https://medicalxpress.com/news/2023-08-mitochondrial-dna-reveals-confounding-factor.html

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