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來源：生物世界 2023-10-07 13:48

該研究在動物模型中證實了高果糖攝入促進肝癌進展，首次揭示了應激環(huán)境下腸道菌群衍生的乙酸鹽通過己糖胺代謝重塑調控蛋白質糖基化修飾、促進肝癌進展的新機制，該研究也為添加糖的合理使用和肝癌的防治提供了理論依

重慶醫(yī)科大學黃愛龍/唐霓團隊在 Cell Metabolism 期刊發(fā)表了題為：High dietary fructose promotes hepatocellular carcinoma progression by enhancing O-GlcNAcylation via microbiota-derived acetate 的研究論文。

 

該研究在多種小鼠肝癌模型中證實了高果糖促進肝癌進展，并揭示果糖的腸道菌群衍生物——乙酸鹽增強O-GlcNAc糖基化修飾促進肝癌增殖的分子機制，為合理使用添加糖、防治代謝性疾病發(fā)生發(fā)展提供了重要的理論依據(jù)和新思路。

 

 

該團隊首先利用多種化學誘導（DEN、DEN聯(lián)合CCl4）和基因缺陷（Pten cKO）的小鼠肝癌模型，明確了高果糖促進小鼠肝癌的進展。隨后通過代謝組學發(fā)現(xiàn)，高果糖誘導小鼠肝癌組織中氧連-N-乙酰葡萄糖胺修飾（O-GlcNAcylation）的供體底物——尿苷二磷酸-N-乙?；咸烟前罚║DP-GlcNAc）水平顯著升高。UDP-GlcNAc作為己糖胺生物合成途徑 (HBP) 的最終產(chǎn)物，在細胞營養(yǎng)條件改變或者受到外源刺激時，通過乙酰葡萄糖胺轉移酶（OGT）對蛋白質進行O-GlcNAc糖基化修飾，調節(jié)蛋白質功能，促進細胞存活和增殖，參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。為了探究OGT介導的O-GlcNAc修飾在高果糖促進肝癌進展中的作用，研究團隊敲低小鼠肝臟OGT的表達，發(fā)現(xiàn)高果糖誘導的肝癌進展被明顯抑制。

 

肝癌中經(jīng)典果糖代謝明顯減弱，研究團隊由此假設非經(jīng)典的腸道果糖代謝參與了高果糖誘導的高水平O-GlcNAc修飾。非經(jīng)典的果糖代謝是指腸道菌群將額外的果糖衍生為遠超生理濃度的短鏈脂肪酸，包括乙酸、丙酸和丁酸。

 

該團隊發(fā)現(xiàn)乙酸鹽能在體內外上調谷氨酰胺水平和UDP-GlcNAc的合成，最終導致O-GlcNAc修飾增強。在果糖飼喂的條件下，通過口服廣譜抗生素抑制腸道菌群，乙酸鹽的產(chǎn)生和肝癌組織的O-GlcNAc修飾均受到明顯抑制；而補充乙酸鹽則促進O-GlcNAc修飾和腫瘤進展。最后，研究人員利用定量O-GlcNAcylomic修飾組學全面描繪了果糖誘導O-GlcNAc修飾圖譜，并重點解析了高果糖攝入誘導eEF1A1 蛋白T279位、CAPNS1蛋白S88位的O-GlcNAc修飾并促進肝癌細胞增殖的分子機制。

 

高果糖飲食促進肝癌進展的機制圖

 

該研究在動物模型中證實了高果糖攝入促進肝癌進展，首次揭示了應激環(huán)境下腸道菌群衍生的乙酸鹽通過己糖胺代謝重塑調控蛋白質糖基化修飾、促進肝癌進展的新機制，該研究也為添加糖的合理使用和肝癌的防治提供了理論依據(jù)和潛在的干預靶點。

 

重慶醫(yī)科大學感染性疾病分子生物學教育部重點實驗室黃愛龍教授、唐霓教授和汪凱副研究員為論文的共同通訊作者，課題組周鵬博士、常文譯博士、龔德敖碩士和夏杰副研究員為論文共同第一作者。