［摘要］目的：調(diào)查絕經(jīng)后女性低骨量人群中醫(yī)證候，探討鹿角補(bǔ)骨顆粒組方特點(diǎn)，為“治未病”理論指導(dǎo)下防治原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥Ⅰ型提供依據(jù)。方法：分別納入絕經(jīng)后低骨量女性163例（低骨量組）、骨量正常女性132例（正常組），采集中醫(yī)四診信息，獲得低骨量組中醫(yī)證候，運(yùn)用方證對應(yīng)方法，分析鹿角補(bǔ)骨顆粒組方特點(diǎn)及其適用人群。結(jié)果：低骨量組陽虛證45.4%（腎陽虛27.0%、脾腎陽虛18.4%），肝腎陰虛證40.5%，血瘀氣滯證14.1%，且較之正常組，低骨量組在口干、視物模糊、耳鳴、眼干、倦怠乏力、畏寒、腰痛、膝痛等臨床癥狀方面更為明顯（P＜0.05），方證對應(yīng)分析其基本病機(jī)是陰陽兩虛且以陽虛為主，鹿角補(bǔ)骨顆粒藥物分析提示其以右歸丸為主且合用左歸丸加減，并兼顧活血理氣之法。結(jié)論：絕經(jīng)后女性低骨量人群存在陰陽兩虛且以陽虛為主的病機(jī)特點(diǎn)，以補(bǔ)腎溫陽、壯骨益髓為主的鹿角補(bǔ)骨顆粒，契合其病機(jī)，可以應(yīng)用于絕經(jīng)后女性低骨量人群的防治方案中。
絕經(jīng)后女性因雌激素水平明顯降低，出現(xiàn)骨代謝失衡，破骨速度大于成骨速度而發(fā)生骨量流失，低骨量、骨質(zhì)疏松癥所導(dǎo)致的臨床癥狀和骨折風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。中醫(yī)藥在防治骨質(zhì)疏松癥方面具有確切療效，鹿角補(bǔ)骨顆粒（原名溫腎壯骨方）的前期研究已證實(shí)其具有緩解原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥Ⅰ型的臨床癥狀和防止骨量丟失的治療作用?；凇爸挝床 崩碚?，將其應(yīng)用于絕經(jīng)后低骨量人群而前移防治關(guān)口，可能是降低和延緩原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥Ⅰ型發(fā)病率的有效方法。
1 絕經(jīng)期女性低骨量人群中醫(yī)證候分布特征
1.1 一般資料 選擇2012年5月至今在山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院門診就診及義診招募的絕經(jīng)后人群，采用病例-對照研究方法納入295例，分為低骨量組（骨密度降低者）163例和正常組（骨密度正常者）132例。低骨量組年齡＜60歲68例、≥60歲95例，絕經(jīng)年限＜5年27例、5～10年33例、10～15年42例、>15年61例，體重指數(shù)（BMI）（21.89±1.35）；正常組年齡＜60歲60例、≥60歲72例，絕經(jīng)年限＜5年30例、5～10年25例、10～15年34例、>15年43例，體重指數(shù)（BMI）（22.15±1.57）。兩組患者年齡、絕經(jīng)年限、體重指數(shù)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。
1.2 低骨量診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)中國老年學(xué)學(xué)會骨質(zhì)疏松委員會制定的《中國人骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)專家共識（第三稿2014版）》，基于DEXA測定T-Score（T值），骨量減少為-2.5＜T值≤-1。
1.3 中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn) 以中醫(yī)藥防治原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥專家共識（2015）為依據(jù)，參照中醫(yī)證候、證型辨證標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合臨床實(shí)際擬定：腎陽虛、肝腎陰虛、脾腎陽虛、氣滯血瘀型。腎陽虛衰型主癥：腰膝酸軟或疼痛；形寒肢冷，尤以下肢為甚。次癥：頭暈?zāi)垦?，神疲乏力；面? 白或黧黑；夜尿頻多。舌脈：舌淡，苔白，脈沉細(xì)或脈沉遲。肝腎陰虛型主癥：腰膝酸軟或疼痛；咽干舌燥，頭暈?zāi)肯摇４伟Y：耳鳴健忘；失眠多夢；脅痛；五心煩熱，急躁易怒。舌脈：舌紅，苔少或無，脈細(xì)數(shù)。脾腎陽虛型主癥：腰膝酸軟或疼痛；倦怠乏力，四肢怕冷。次癥：畏寒喜暖；面色 白或萎黃無華；納呆便溏，或下利清谷；面浮肢脹，甚則腹脹如鼓。舌脈：舌淡胖，苔白滑，脈沉細(xì)。氣滯血瘀型主癥：腰膝疼痛；痛有定處，痛處拒按。次癥：口唇爪甲晦暗；肌膚甲錯(cuò)。舌脈：舌暗紫，苔白膩，脈沉澀。以上主癥必備，同時(shí)具有次癥1項(xiàng)，結(jié)合舌脈即可診斷。
1.4 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：絕經(jīng)1年以上的女性受試者，年齡≤70歲；研究對象本人同意參與本次研究，愿意接受調(diào)查者。排除標(biāo)準(zhǔn)：骨密度測定為骨質(zhì)疏松癥或嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥，即T-Score≤-2.5；使用糖皮質(zhì)激素等引起繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥者；惡性腫瘤，如白血病、多發(fā)性骨髓瘤等；消化系統(tǒng)疾病，如慢性肝病、膽囊炎等；腎臟疾病，如腎功能不全或腎衰竭等；遺傳病，如血友病，馬凡綜合征等；內(nèi)分泌疾病，如甲亢、I型糖尿病、庫欣綜合征等；風(fēng)濕免疫性疾病，如強(qiáng)直性脊柱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等；其他疾病，如神經(jīng)性厭食、慢性阻塞性肺疾病、腦血管意外、多發(fā)性硬化等。
1.5 測量方法 骨量測定：應(yīng)用法國MEDIX90數(shù)字雙能X線骨密度儀，測量第1～4腰椎正側(cè)位、左側(cè)股骨頸，取最低值，質(zhì)量控制嚴(yán)格按照《國際臨床骨密度學(xué)會ISCD共識意見》，所有測量由固定人員在同一臺骨密度儀上完成。臨床證候采集：采用本課題組編制的《絕經(jīng)后女性低骨量信息調(diào)查表》采集臨床信息，信息采集由經(jīng)過醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)和訪談技巧培訓(xùn)的專門人員完成，以保證四診信息的準(zhǔn)確性；采取現(xiàn)場調(diào)查和電話回訪的方式，完成問卷的時(shí)間在15 min內(nèi)，以保證問卷質(zhì)量和提高志愿者的依從性。遵循盲法原則，由兩位副高技術(shù)職稱以上的醫(yī)師依據(jù)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，分別獨(dú)立對調(diào)查表中采集相關(guān)四診信息資料進(jìn)行歸納，初步確定證型，再有三人專家組審核分析，中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)確定辨證分型。
1.6 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì) Epidata 2.0建立數(shù)據(jù)庫，雙人雙錄入。SPSS 17.0數(shù)據(jù)分析，對中醫(yī)證型信息，分類計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，等級資料采用秩和檢驗(yàn)。
1.7 絕經(jīng)后低骨量人群證候特征
1.7.1 中醫(yī)癥狀頻數(shù)比較 低骨量組與正常組比較，在倦怠乏力、膝痛、畏寒、腰痛等方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示該類癥狀所反映的病機(jī)具有常見性和普遍性，是骨量降低絕經(jīng)后女性的主要病機(jī)，如脾腎陽虛。
1.7.2 低骨量組與正常組中醫(yī)癥狀積分比較 低骨量組與正常組比較，口干、視物模糊、耳鳴、眼干、倦怠乏力、畏寒、腰痛、膝痛積分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示該類癥狀反映了病情的嚴(yán)重程度，如骨量低絕經(jīng)后女性陽虛多見，陽損及陰為主。
1.7.3 低骨量組與正常組的中醫(yī)證型分布比較 低骨量組為肝腎陰虛證占40.5%，腎陽虛證占27.0%，脾腎陽虛證占18.4%，血瘀氣滯證占14.1%；正常組的腎陽虛證占25.8%，肝腎陰虛證占44.7%，脾腎陽虛證占15.2%，氣滯血瘀證14.3%。經(jīng)卡方檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。提示絕經(jīng)后低骨量者的陽虛以脾、腎陽虛為主，且臨床主要表現(xiàn)為腎陽虛、脾腎陽虛兩類，脾陽虛很少單獨(dú)出現(xiàn)，而脾陽根于腎陽，主要病機(jī)或以腎陽虛連及脾，或以脾陽虛累及腎陽。
2 鹿角補(bǔ)骨顆粒組方分析
2.1 組方背景 鹿角補(bǔ)骨顆粒為課題組前期研發(fā)的治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥Ⅰ型的有效組方（溫腎壯骨方），對畏寒、倦怠乏力、腰痛、膝痛、口干、視物模糊、耳鳴等癥狀有明顯改善。藥物組成為鹿角膠、骨碎補(bǔ)、淫羊藿、杜仲、熟地黃、枸杞子、當(dāng)歸、蛇床子、木香等。
2.2 方藥解析 鹿角補(bǔ)骨顆粒以鹿角膠、骨碎補(bǔ)為君藥，血肉有情之品鹿角膠，味甘咸性溫，歸肝腎經(jīng)，溫補(bǔ)肝腎且益精養(yǎng)血；骨碎補(bǔ)苦辛性溫，專入肝腎經(jīng)，補(bǔ)腎壯陽而固精縮尿，兩君藥合用，共奏峻補(bǔ)腎陽之效，兼有益精填髓之功。臣藥兩組，一組是淫羊藿、菟絲子、杜仲，淫羊藿辛甘性溫，入肝腎經(jīng)，能補(bǔ)腎陽，強(qiáng)筋骨而祛風(fēng)濕，專于筋骨痿軟、風(fēng)濕痹痛；菟絲子甘溫入肝腎脾經(jīng)，補(bǔ)腎固精、養(yǎng)肝明目而溫腎補(bǔ)脾，并用甘溫之杜仲，入肝腎經(jīng)而補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、暖下元，三藥合用，助君藥溫腎補(bǔ)骨。另一組是熟地黃、白芍、枸杞子，熟地黃甘而微溫，入肝腎經(jīng)而滋陰補(bǔ)腎、填精益髓，取其陰中求陽之效；伍以補(bǔ)血之白芍，苦酸微寒，入肝脾經(jīng)，平肝止痛、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，針對本病之痛癥而柔肝緩急、活血止痛；取甘平之枸杞子，入肝腎經(jīng)，滋補(bǔ)肝腎、益精明目，三藥相伍陰中求陽，以助君藥補(bǔ)腎陽而力久不竭，且兼以柔肝活血止痛。方中佐藥為當(dāng)歸、蛇床子、木香，當(dāng)歸為補(bǔ)血活血要藥，甘溫補(bǔ)血、辛溫活血，與熟地黃、白芍相伍，取四物湯補(bǔ)血和血之意，養(yǎng)血柔肝、活血止痛；蛇床子味辛苦性溫，內(nèi)服常伍熟地黃、菟絲子入腎經(jīng)，功能溫腎壯陽而無膩滯之弊，且為炒用而減毒；木香辛苦性溫，善通脾胃氣滯，行氣止痛，健脾消食，方中少佐以制君臣藥之滋膩礙胃。全方歸經(jīng)均以腎經(jīng)為主，兼具引經(jīng)使藥之功。方藥分析顯示，鹿角補(bǔ)骨顆粒是以“右歸丸”為主，結(jié)合“左歸丸”化裁而成，輔以活血理氣之品。
3 討論
中醫(yī)古籍文獻(xiàn)中沒有明確記載過骨量降低、骨質(zhì)疏松癥，但根據(jù)其腰背痛、易骨折、抽筋、駝背等臨床癥狀，與中醫(yī)古籍中“骨痿”“骨痹”“骨枯”等病較為相似，目前學(xué)術(shù)界較為共識的病名是“骨痿”。中醫(yī)認(rèn)為腎為先天之本，藏精，主骨生髓?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗分校骸芭悠邭q，腎氣盛，齒更發(fā)長……七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也。”闡述了骨的生長發(fā)育過程與腎精的盛衰、年齡的增長密切相關(guān)。鹿角補(bǔ)骨顆粒原為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥之腎陽不足證而設(shè)。本研究提示絕經(jīng)后女性低骨量組陽虛證比例最高，可達(dá)45.4%（腎陽虛27.0%、脾腎陽虛18.4%），其次為肝腎陰虛證40.5%，血瘀氣滯證14.1%。方證對應(yīng)分析表明，絕經(jīng)后骨量降低女性其基本病機(jī)是陰陽兩虛且以陽虛為主，其辨證治療應(yīng)遵循這一基本病機(jī)進(jìn)行組方用藥。同時(shí)，本研究對兩組人群證候分布的卡方分析表明無顯著性差異，說明絕經(jīng)后人群演變?yōu)榈凸橇繝顟B(tài)并未有明顯的證候比例變化，病機(jī)整體的發(fā)展是陰損及陽，為測量出骨量明顯降低的時(shí)期，就屬于低骨量人群范圍了。
本研究顯示，絕經(jīng)后女性低骨量組在畏寒、腰痛、倦怠乏力、膝痛等方面，比正常組出現(xiàn)頻率更高且癥狀積分更重，方中鹿角膠、骨碎補(bǔ)、淫羊藿、蛇床子等均為溫補(bǔ)腎陽而設(shè)且量大力宏，能有效改善和消除陽虛癥狀。方中加入熟地黃、枸杞子、當(dāng)歸等源于陰陽互根之理，張景岳《新方八略引》：“善補(bǔ)陽者，必于陰中求陽，則陽得陰助而生化無窮”，專為改善絕經(jīng)后低骨量女性常見臨床癥狀之口干、視物模糊、耳鳴、眼干所設(shè)，獲滋陰養(yǎng)血填精功效。該方的臨床應(yīng)用顯示，鹿角補(bǔ)骨顆粒聯(lián)合鈣爾奇D較單純使用鈣爾奇D片，能更好的改善左側(cè)股骨頸骨密度、調(diào)節(jié)血清PINP、β-crosslaps水平，更能有效緩解腰脊疼痛、腰膝酸軟無力、頭目眩暈、畏寒肢冷、夜尿頻多等臨床癥狀，且無明顯不良反應(yīng)。
現(xiàn)代藥理研究方面，王志超等通過對維甲酸建立的大鼠骨質(zhì)疏松模型研究認(rèn)為，鹿角膠丸可以調(diào)節(jié)AKP、BGP、HOP的含量，提高骨密度。賈紅蔚等在對去卵巢大鼠的動物實(shí)驗(yàn)研究中表明骨碎補(bǔ)有類雌激素樣作用，并通過抑制去勢大鼠的骨量下降及增強(qiáng)骨小梁骨量和連接性，以使去勢大鼠的骨量正常。日本學(xué)者Deyama T研究發(fā)現(xiàn)，杜仲的水提物具有明顯的抗骨質(zhì)疏松癥的作用。菟絲子也有雌激素樣作用，可治療黃體功能減弱和女性內(nèi)分泌失調(diào)，經(jīng)由改善垂體對LRH和卵巢對LH的反應(yīng)起效。馬惠萍等對維A酸誘發(fā)大鼠骨質(zhì)疏松模型連續(xù)用淫羊藿總黃酮灌胃1個(gè)月，證明總黃酮可以促進(jìn)成骨細(xì)胞分化與骨形成，抑制骨吸收以及有效地控制鈣流失。李雪靖等發(fā)現(xiàn)熟地黃的提取物可以減少破骨細(xì)胞的生成，通過加強(qiáng)成骨細(xì)胞的繁殖以及成骨細(xì)胞中堿性磷酸酶的活性來改善骨代謝。王彥明等證明枸杞子多糖可改善去勢雌性骨質(zhì)疏松大鼠骨質(zhì)。白芍提取物白芍總苷（TGP）解痙止痛作用較好，臨床試用性治療老年疾病過程中TGP有一定療效。蛇床子醇提物皮下注射能延長小鼠動情期，縮短動情間期，并能使去勢鼠出現(xiàn)動情期，有類似性激素樣作用，有雄性激素樣作用。
綜上所述，絕經(jīng)后女性低骨量人群和正常人群均有不同程度的肝腎不足癥狀，基本病機(jī)是腎陰陽兩虛并以陽虛為主，而具有補(bǔ)腎溫陽、壯骨益髓功效的鹿角補(bǔ)骨顆粒，其用藥組方緊扣絕經(jīng)后低骨量以陽虛為主的核心病機(jī)，其功效覆蓋了絕經(jīng)后女性低骨量人群的主要證候特征。以中醫(yī)“治未病”理念及時(shí)進(jìn)行早期干預(yù)，可延緩原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥Ⅰ型的發(fā)病時(shí)間、緩解骨量降低的臨床癥狀。同時(shí)，考慮到長期藥物內(nèi)服，存在部分人群難以堅(jiān)持的情況，可以考慮優(yōu)化為中藥內(nèi)服配合經(jīng)絡(luò)穴位刺激調(diào)節(jié)等綜合干預(yù)方案，但需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究，不斷提高受試人群的可接受性，以制定絕經(jīng)后女性骨量早期干預(yù)的特色治療方案。
