來源：本站原創(chuàng) 2021-08-04 18:19
Aβ淀粉樣原纖維是具有規(guī)則交叉β結(jié)構(gòu)的高度穩(wěn)定的蛋白質(zhì)聚集物，是阿爾茨海默病（AD）患者大腦中老年斑的主要成分。 2021年8月4日訊/Aβ淀粉樣原纖維是具有規(guī)則交叉β結(jié)構(gòu)的高度穩(wěn)定的蛋白質(zhì)聚集物，是阿爾茨海默?。ˋD）患者大腦中老年斑的主要成分。雖然淀粉樣原纖維有毒性作用，但亞穩(wěn)態(tài)的Aβ低聚體被認(rèn)為是AD的主要毒性物質(zhì)。在足夠高的單體濃度下，Aβ很容易形成分子量為>50 kDa的球形、曲線型和環(huán)形低聚體，其中拉長的結(jié)構(gòu)出現(xiàn)了球形低聚體的“串珠”式組合。淀粉樣蛋白-β肽（Aβ）形成的亞穩(wěn)態(tài)低聚體>50 kDa，稱為AβOs，比Aβ淀粉樣蛋白原纖維更易觸發(fā)阿爾茨海默病相關(guān)過程，如突觸功能障礙和Tau病理，包括Tau定位錯誤。在神經(jīng)元中，Aβ在低pH的溶酶體內(nèi)囊泡中聚集。在本研究中，研究人員具體分析了內(nèi)溶酶體Aβ濃度和pH值對Aβ低聚體的形成及Tau錯分類的影響。
研究人員從細(xì)胞外pH降低到溶酶體內(nèi)pH時，發(fā)現(xiàn)AβO的組裝速度加快了8000倍，但同時形成了淀粉樣纖維。pH誘導(dǎo)AβO的形成和高溶酶體Aβ濃度共同使Aβ42在生理?xiàng)l件下廣泛形成AβO。
為了測試dimAβ AβOs產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)，研究人員分析了它們與樹突棘的結(jié)合過程、直接細(xì)胞毒性、誘導(dǎo)Tau錯分類的能力，以及對神經(jīng)元功能的影響。在中性pH下，ThT監(jiān)測的dimAβ的組裝動力學(xué)顯示了在濃度（COC）~1.5μM以上的雙相行為，第一相對應(yīng)于AβOs的無延遲齊聚，第二相反映淀粉樣原纖維的形成。另外，Tau錯分隨時間的增加，說明dimAβ AβOs具有顯著的動力學(xué)穩(wěn)定性和持續(xù)性，和誘導(dǎo)病理性Tau錯分的能力。通過測量神經(jīng)元培養(yǎng)過程中的自發(fā)鈣振蕩行為，發(fā)現(xiàn)dimAβ AβOs處理24 h后鈣振蕩顯著降低，表明dimAβ AβOs損害了神經(jīng)元的活性和功能。研究人員證明了AβO靶向樹突狀棘，有效誘導(dǎo)Tau錯分類（Tau病的關(guān)鍵因素）以及神經(jīng)元活動損傷。
此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，Aβ42和dimAβ均在溶酶體內(nèi)腔室中積累，且內(nèi)溶酶體pH促進(jìn)AβO組裝，但延遲淀粉樣原纖維的形成。Aβ42在溶酶體條件下可以進(jìn)行AβO組裝。這些結(jié)果表明，內(nèi)體/溶酶體系統(tǒng)是病理機(jī)制相關(guān)AβOs的主要組裝位點(diǎn)。
圖 細(xì)胞內(nèi)APP加工、Aβ攝取和AβO形成的方案
總之，研究人員應(yīng)用dimAβ和Aβ42測試pH值從中性到內(nèi)溶酶體pH值的降低是否影響AβO的形成。內(nèi)溶酶體pH可加速AβO的形成，延遲淀粉樣纖維的形成，表明AβO的形成是內(nèi)溶體/溶酶體的主要聚集過程。研究進(jìn)一步證明了dimAβ AβO是致病AβO形成的疾病相關(guān)模型，通過證明dimAβ AβOs靶向樹突狀棘，誘導(dǎo)阿爾茨海默氏病樣體樹突狀Tau錯選，并減少終末成熟的初級神經(jīng)元突觸傳遞。表明二甲基β衍生低聚物適合于阿爾茨海默氏病進(jìn)展的下游機(jī)制和神經(jīng)病理事件的研究。（生物谷 Bioon.com）
參考文獻(xiàn)：Schützmann， M.P.， Hasecke， F.， Bachmann， S. et al. Endo-lysosomal Aβ concentration and pH trigger formation of Aβ oligomers that potently induce Tau missorting. Nat Commun 12， 4634 (2021).
https：//doi.org/10.1038/s41467-021-24900-4
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