現(xiàn)在，CHMP的意見將遞交至歐盟委員會（EC）審查，后者通常會在2個(gè)月內(nèi)做出最終審查決定。如果獲得批準(zhǔn)，Gavreto將成為歐盟第一個(gè)也是唯一一個(gè)納入一線治療RET融合陽性晚期NSCLC的靶向藥物。CHMP的積極意見，基于I/II期ARROW研究的結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示：Gavreto在晚期RET融合陽性NSCLC患者中表現(xiàn)出快速、強(qiáng)效、持久的臨床應(yīng)答。
Gavreto是一種口服、每日一次、強(qiáng)效高選擇性RET抑制劑，由Blueprint Medicines設(shè)計(jì)開發(fā)，旨在抑制導(dǎo)致多種癌癥的RET改變（融合和突變，包括預(yù)測的耐藥突變）。Gavreto已顯示出治療多種類型實(shí)體瘤的療效，反映了不限癌種（tumour-agnostic）的潛力。
羅氏首席醫(yī)療官兼全球產(chǎn)品開發(fā)負(fù)責(zé)人Levi Garraway醫(yī)學(xué)博士表示：“CHMP對Gavreto的積極評價(jià)代表了我們朝著為盡可能多的癌癥患者提供針對疾病基因驅(qū)動因素的有效治療目標(biāo)邁出的又一重要一步。個(gè)性化醫(yī)學(xué)的進(jìn)展也強(qiáng)調(diào)了
腫瘤基因組分析對識別可能受益于靶向治療的患者的重要性?！?/div>
RET激活型融合和突變是許多癌癥類型的關(guān)鍵疾病驅(qū)動因素，包括NSCLC和MTC。RET融合涉及約1-2%的NSCLC患者、約10-20%的甲狀腺乳頭狀癌（PTC）患者，而RET突變牽涉到約90%的晚期MTC患者。此外，在結(jié)直腸癌、
乳腺癌、胰腺癌和其他癌癥中，也觀察到低頻率的RET改變，在耐藥、EGFR突變的NSCLC患者中也觀察到RET融合。
pralsetinib（普拉替尼）是由Blueprint Medicines的研究團(tuán)隊(duì)依據(jù)其專有化合物文庫所設(shè)計(jì)的。在臨床前研究中，pralsetinib針對最常見RET基因融合、激活突變和耐藥突變始終表現(xiàn)出次納摩爾水平的效價(jià)。此外，pralsetinib對RET的選擇性與已批準(zhǔn)的多激酶抑制劑相比有顯著提高，其中，對RET有效性與VEGFR2相比有超過90倍的提高。通過抑制原發(fā)和繼發(fā)突變，pralsetinib有望克服和預(yù)防臨床耐藥性的發(fā)生。這種治療方法預(yù)期可以在攜帶不同RET變異的患者中實(shí)現(xiàn)持久的臨床緩解，且具有良好的安全性。
2020年7月，羅氏與Blueprint簽訂了一項(xiàng)17億美元的許可及合作協(xié)議，獲得了Gavreto在美國以外地區(qū)（不包括大中華區(qū)）的獨(dú)家權(quán)利、美國市場的聯(lián)合商業(yè)化權(quán)利。根據(jù)之前與Blueprint簽訂的協(xié)議，基石藥業(yè)擁有Gavreto在大中華區(qū)的獨(dú)家授權(quán)。
在美國，Gavreto已獲批3項(xiàng)適應(yīng)癥：（1）用于治療經(jīng)
FDA批準(zhǔn)的檢測方法檢測證實(shí)為轉(zhuǎn)移性RET融合陽性NSCLC成人患者；（2）用于治療需要系統(tǒng)性治療的晚期或轉(zhuǎn)移性RET突變甲狀腺髓樣癌（MTC）成人和12歲及以上兒童患者；（3）用于治療需要系統(tǒng)性治療且放射性碘難治（如適用）的晚期或轉(zhuǎn)移性RET融合陽性甲狀腺癌成人和12歲及以上兒童患者。
在中國，Gavreto（普吉華?，普拉替尼）已獲得國家藥監(jiān)局（NMPA）批準(zhǔn)，用于治療既往接受過含鉑化療的轉(zhuǎn)染重排（RET）基因融合陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。Gavreto（普吉華?，普拉替尼）針對需要系統(tǒng)性治療的晚期或轉(zhuǎn)移性RET突變MTC，以及需要系統(tǒng)性治療且放射性碘難治（如放射性碘適用）的晚期或轉(zhuǎn)移性RET融合陽性甲狀腺癌的新適應(yīng)證申請也已經(jīng)于4月獲得NMPA受理并被納入優(yōu)先審評。
普拉替尼-pralsetinib化學(xué)結(jié)構(gòu)式（圖片來源：wikimedia.org）
ARROW是一項(xiàng)正在進(jìn)行的1/2期開放標(biāo)簽人體研究，旨在評估Gavreto每日一次口服治療RET融合陽性NSCLC、RET突變MTC、RET容易些甲狀腺癌、其他RET改變的實(shí)體瘤的安全性、耐受性和有效性。該研究的最新進(jìn)展在2021年ASCO大會上公布。
數(shù)據(jù)顯示，在126例先前接受過含鉑化療的RET融合陽性NSCLC患者中，Gavreto治療的總緩解率（ORR）為62%（95%CI:53%，70%）、臨床受益率（CBR）為74%（95%CI:65%，81%）、疾病控制率（DCR）為91%（95%CI:85%，96%）、中位無進(jìn)展生存期（PFS）為16.5個(gè)月（95%CI:10.5個(gè)月，24.1個(gè)月）。
在68例先前沒有接受過治療（初治，treatment-naive）的患者中，確認(rèn)的ORR為79%（95%CI:68%，88%）、CBR為82%（95%CI:71%，91%）、DCR為93%（95%CI:84%，98%）、中位PFS為13.0個(gè)月（95%CI:9.1個(gè)月，未達(dá)到[NR]）。在25例在資格標(biāo)準(zhǔn)修訂后入組的初治（允許接受含鉑化療）患者中，確認(rèn)的ORR為88%（95%CI:69%，98%）、CBR為88%（95%CI:69%，98%）、DCR為96%（95%CI:80%，100%）。研究中，Gavreto具有良好的耐受性；在471例ARROW試驗(yàn)患者中，RET改變的各種類型
腫瘤患者中，最常見的(≥25%）與治療相關(guān)的不良事件包括中性粒細(xì)胞減少、肝酶升高（天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶[AST]和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶[ALT]）、
貧血、白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、
高血壓和精力不足（乏力）。
值得一提的是，
禮來Retevmo（selpercatinib）是第一個(gè)被批準(zhǔn)的RET抑制劑。該藥由
禮來旗下腫瘤學(xué)公司Loxo Oncology開發(fā)，于2020年5月獲得美國
FDA批準(zhǔn)，用于治療RET基因存在基因改變（突變或融合）的3種類型
腫瘤患者：非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、甲狀腺髓樣癌（MTC）、其他類型的甲狀腺癌。
用藥方面，Retevmo每日口服2次，可與或不與食物同服。Retevmo是第一個(gè)被批準(zhǔn)專門用于攜帶RET基因改變的癌癥患者的治療藥物。該藥適用于治療：（1）晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者；（2）年齡≥12歲、需要系統(tǒng)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性MTC患者；（3）年齡≥12歲、需要系統(tǒng)治療、對放射性碘治療停止應(yīng)答或不適合放射性碘治療的晚期RET融合陽性甲狀腺癌患者。特別值得一提的是，高達(dá)50%的RET融合陽性NSCLC患者可能存在
腫瘤腦轉(zhuǎn)移，在存在基線腦轉(zhuǎn)移的患者中，Retevmo顯示出強(qiáng)勁療效，顱內(nèi)緩解（CNS-ORR）高達(dá)91%（n=10/11）。（生物谷Bioon.com）
