生物通“核心刊物”迎來(lái)了新期刊：科學(xué)通報(bào)，中國(guó)科學(xué)C輯:生命科學(xué)，這兩份期刊均是由中國(guó)科學(xué)院和國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)共同主辦的，我國(guó)學(xué)術(shù)期刊中的知名品牌，被國(guó)內(nèi)外各主要檢索系統(tǒng)收錄，如國(guó)內(nèi)的《中國(guó)科學(xué)論文與引文數(shù)據(jù)庫(kù)》（CSTPCD）、《中國(guó)科學(xué)引文數(shù)據(jù)庫(kù)》（CSCD）等；美國(guó)的SCI、CA、EI，英國(guó)的SA，日本的《科技文獻(xiàn)速報(bào)》等。目前針對(duì)每期的重點(diǎn)內(nèi)容，生物通將展開(kāi)詳細(xì)推薦，歡迎讀者共同參與……
生物通報(bào)道：多細(xì)胞生物個(gè)體的分化細(xì)胞均通過(guò)一系列動(dòng)態(tài)調(diào)控機(jī)制維持其穩(wěn)態(tài), 不同類型分化細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)化在自然條件下不會(huì)自發(fā)發(fā)生. 通過(guò)實(shí)驗(yàn)手段可以逆轉(zhuǎn)細(xì)胞分化的進(jìn)程使之改變狀態(tài), 從一種基因表達(dá)譜轉(zhuǎn)換成另一套表達(dá)譜, 從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞類型的轉(zhuǎn)化也即重編程.
目前已知可以通過(guò)4種不同途徑, 即核移植、細(xì)胞融合、胞孵育及誘導(dǎo)多能干細(xì)胞, 將終末分化的體細(xì)胞重編程為類胚胎干細(xì)胞的多能性干細(xì)胞狀態(tài), 而后者具有發(fā)育成為動(dòng)物個(gè)體所有細(xì)胞的能力. 由于細(xì)胞重編程的過(guò)程能夠?qū)⒓?xì)胞命運(yùn)逆轉(zhuǎn)成為具有再生能力干細(xì)胞的狀態(tài), 因此, 這一領(lǐng)域的系列發(fā)現(xiàn)為再生醫(yī)學(xué)、疾病個(gè)體化治療及藥物篩選提供了巨大的前景.
近期來(lái)自中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所，東北農(nóng)業(yè)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的周琪，李鑫和王加強(qiáng)三位學(xué)者發(fā)表了題為“體細(xì)胞重編程研究進(jìn)展”的綜述，分別介紹了重編程的各種方法, 探討重編程的效率及機(jī)制.
多細(xì)胞生物體發(fā)育是一個(gè)非常精細(xì)和復(fù)雜協(xié)調(diào)的過(guò)程, 多細(xì)胞生物個(gè)體從單細(xì)胞受精卵到復(fù)雜組織器官的220多種分化細(xì)胞的過(guò)程, 也是從全能性的狀態(tài)到逐步喪失多能性的過(guò)程. 從受精卵到不同的多能性干細(xì)胞, 到前體細(xì)胞, 再到終末分化的成體細(xì)胞, 每一多能性等級(jí)的細(xì)胞都有其獨(dú)特的表觀狀態(tài), 為此Waddington等人提出了“滾落”模型, 認(rèn)為不同種類的細(xì)胞群體有其獨(dú)特的穩(wěn)態(tài), 自然條件下不會(huì)輕易向其他細(xì)胞群體轉(zhuǎn)化.
重編程是細(xì)胞從一種基因表達(dá)譜轉(zhuǎn)換為另一套不相關(guān)表達(dá)譜的過(guò)程. 狹義的重編程一般指轉(zhuǎn)換為分化能力更強(qiáng)的表達(dá)譜, 即逆轉(zhuǎn)了機(jī)體既定的正常發(fā)育程序. 廣義的重編程還包括轉(zhuǎn)分化, 即轉(zhuǎn)換前后兩種細(xì)胞類型的分化潛能差異不明顯. “滾落”模型描述得很貼切: 沿著既定軌道逆行或者跳轉(zhuǎn)到其他軌道都是重編程.
雖然體細(xì)胞的分化狀態(tài)是穩(wěn)定的, 但通過(guò)實(shí)驗(yàn)手段可以將體細(xì)胞或體細(xì)胞核重編程至廣泛的發(fā)育可塑狀態(tài). 誘導(dǎo)重編程的經(jīng)典方法有4 種: 核移植(nuclear transfer, NT)、胞質(zhì)孵育、細(xì)胞融合、以及轉(zhuǎn)錄因子過(guò)表達(dá). 受精卵是生命周期中全能性最高的細(xì)胞, 因此核移植及卵胞質(zhì)孵育是最早用于體細(xì)胞重編程的手段. 隨著治療性克隆的發(fā)展, 核移植重編程一直是研究的熱點(diǎn). 某些特定的胚胎細(xì)胞, 例如, 小鼠(Mus musculus)囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)(inner cell mass, ICM)細(xì)胞、胚胎干(embryonic stem, ES)細(xì)胞、胚胎癌(embryonal carcinoma, EC)細(xì)胞, 具有很強(qiáng)的自我更新能力, 由此引發(fā)了人們通過(guò)細(xì)胞融合實(shí)現(xiàn)重編程的研究.
但細(xì)胞融合產(chǎn)生異核體或雜種細(xì)胞, 雖然可以作為理論研究的良好材料, 并且已經(jīng)有移除主導(dǎo)細(xì)胞基因組的嘗試, 但依然不能用于再生治療. 過(guò)表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)轉(zhuǎn)分化早在1987年就已經(jīng)出現(xiàn), 而2006 年Takahashi和Yamanaka誘導(dǎo)多能性干(induced pluripotent stem, iPS)細(xì)胞的成功無(wú)疑是重編程領(lǐng)域的里程碑. 由于iPS 細(xì)胞具有與ES細(xì)胞一致的發(fā)育全能性, 而且不存在倫理爭(zhēng)議, 更重要的是其作為自體來(lái)源易于取材且不存在免疫排斥反應(yīng), 因此很快成為再生醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的熱點(diǎn).
重編程的關(guān)鍵是有效開(kāi)啟基因組, 從而使得重編程因子與調(diào)節(jié)區(qū)域結(jié)合, 便于染色質(zhì)重構(gòu), 介導(dǎo)基因表達(dá)改變. 卵具有開(kāi)啟精子基因組的能力, 因此被用于核移植重編程; 一些具有開(kāi)啟基因組能力的母源蛋白及小分子被用于提高iPS 誘導(dǎo)效率; 用激活內(nèi)源免疫反應(yīng)的poly(I:C)誘導(dǎo)基因組開(kāi)放能高效促進(jìn)經(jīng)典4因子蛋白(OCT4, SOX2, KLF4, c-Myc)誘導(dǎo)iPS. 采用更加高效和安全的誘導(dǎo)方法對(duì)于iPS 細(xì)胞的應(yīng)用十分重要, 因此, 探索誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的方法以及細(xì)胞重編程的機(jī)制具有重要意義.
作者在文章最后指出，2012 年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給了Shinya Yamanaka和John Gurdon兩位科學(xué)家以表彰他們對(duì)體細(xì)胞重編程的發(fā)現(xiàn). 從2006年iPS 細(xì)胞建立至今已有大量的工作對(duì)于不同重編程過(guò)程的機(jī)制進(jìn)行探索, 但是重編程過(guò)程是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)化的協(xié)作過(guò)程, 目前仍然有大量的問(wèn)題等待探索.
而對(duì)于重編程機(jī)制的研究會(huì)對(duì)兩個(gè)基本的發(fā)育生物學(xué)問(wèn)題提供答案: (ⅰ) 多能性是如何建立的, 而細(xì)胞的命運(yùn)又是如何決定的; (ⅱ) 體細(xì)胞重編程過(guò)程的染色體表觀狀態(tài)的轉(zhuǎn)化是如何完成的, 哪些因素影響了重編程的效率, 如何獲得最為高效和安全的iPS細(xì)胞等.
重編程細(xì)胞的未來(lái)價(jià)值之一是, 可以建立長(zhǎng)期穩(wěn)定傳代的病人特異的細(xì)胞系, 用以進(jìn)行個(gè)體化藥物篩選. 另一個(gè)巨大的實(shí)用價(jià)值在于, 來(lái)自病人的體細(xì)胞獲得的干細(xì)胞可作為細(xì)胞治療的良好材料. 當(dāng)然, 用于細(xì)胞治療的細(xì)胞系不僅需要充足的細(xì)胞量, 而且必須具有標(biāo)準(zhǔn)的生物學(xué)功能, 更重要的是不能有致瘤性等安全問(wèn)題. 因此, 更加深入理解重編程過(guò)程以及更加完善和創(chuàng)新的技術(shù), 依然是重編程領(lǐng)域不可或缺的. 也正因?yàn)榇? 重編程依然是生物學(xué)領(lǐng)域的研究重點(diǎn)、難點(diǎn)和熱點(diǎn).
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李鑫, 王加強(qiáng), 周琪. 體細(xì)胞重編程研究進(jìn)展. 中國(guó)科學(xué): 生命科學(xué), 2016, 46: 4–15
Li X, Wang J Q, Zhou Q. Review of somatic cell reprogramming. Sci Sin Vitae, 2016, 46: 4–15, doi: 10.1360/N052015-00247
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