長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA, lncRNA)是一類(lèi)轉(zhuǎn)錄本長(zhǎng)度超過(guò)200nt、不編碼蛋白的RNA，這類(lèi)RNA起初被認(rèn)為是基因組轉(zhuǎn)錄的“噪音”，隨著2007年Hotair功能的被發(fā)掘，lncRNA的功能漸漸明晰。據(jù)計(jì)算，約有93%的轉(zhuǎn)錄本為lncRNA1，lncRNA通常位于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)。但是lncRNA的基因轉(zhuǎn)錄水平一般低于蛋白質(zhì)編碼基因，序列保守性差，承受的進(jìn)化壓力小，但promoter序列通常比較保守。lncRNA與小分子RNA相比，序列更長(zhǎng)、空間結(jié)構(gòu)也較為復(fù)雜，參與表達(dá)調(diào)控的機(jī)制也更具有多樣性和復(fù)雜性。盡管目前只有一小部分lncRNA的功能有相關(guān)報(bào)道，但可以明確的是lncRNA參與發(fā)育、分化、代謝等多方面的調(diào)控。lncRNA能在表觀遺傳2、轉(zhuǎn)錄3及轉(zhuǎn)錄后4水平調(diào)控基因表達(dá)，參與X染色體沉默、基因組印記以及染色質(zhì)修飾、轉(zhuǎn)錄激活與抑制、核內(nèi)運(yùn)輸?shù)榷喾N重要的調(diào)控過(guò)程，與人類(lèi)疾病的發(fā)生、發(fā)展和防治都有著密切聯(lián)系。
lncRNA近幾年已經(jīng)是科研的熱點(diǎn)，而且大有過(guò)時(shí)一說(shuō)，也是老生長(zhǎng)談的科研熱點(diǎn)，例如，在Pubmed中，我們輸入lncRNA的關(guān)鍵詞，我們會(huì)看到。
你沒(méi)看錯(cuò)，一年幾千篇文章，有一種怎么剛聽(tīng)說(shuō)就快過(guò)時(shí)的羞辱感，科研原來(lái)也有貧富差距啊，哎，只有努力了。
研究表明， lncRNA的異常表達(dá)與腫瘤的診斷、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移相關(guān)5。lncRNA以外泌體的形式分泌到細(xì)胞外，體液中的lncRNA具有作為生物標(biāo)志物的潛能，指示腫瘤的進(jìn)展與惡性程度，指導(dǎo)個(gè)性化治療。PCA3是一個(gè)前列腺癌特異表達(dá)lncRNA，在前列腺癌患者尿液中異常升高，已經(jīng)用于臨床前列腺癌診斷6。血漿中穩(wěn)定存在的lncRNA也有作為生物標(biāo)志物的潛能，比如胃癌患者血漿中l(wèi)ncRNA H19顯著升高7。在臨床，相同癌癥患者接受相同的治療方式，但往往會(huì)表現(xiàn)出不同的臨床后果，lncRNA的差異表達(dá)是造成這一現(xiàn)象的原因之一8。癌組織中lncRNA的異常表達(dá)通常與轉(zhuǎn)移及預(yù)后較差相關(guān)。在胰腺癌中lncRNA HULC表達(dá)異常升高，其異常高表達(dá)與腫瘤體積、高級(jí)別的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與血管浸潤(rùn)顯著相關(guān)，HULC水平與患者的總體生存率相關(guān)9。Hotair在乳腺、結(jié)直腸癌、宮頸癌等多種癌癥中表達(dá)升高；在宮頸癌中，Hotair的高表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，且總體生存率較低；通過(guò)相應(yīng)的細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，敲減Hotair能夠顯著抑制宮頸癌細(xì)胞的增殖、遷移與侵襲，過(guò)表達(dá)能引起EMT相關(guān)表型10。lncRNA BCAR4與乳腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)，BCAR4通過(guò)與兩個(gè)轉(zhuǎn)錄因子SNIP1和PNUTS結(jié)合，從而抑制乙?；D(zhuǎn)移酶p300依賴(lài)性的組蛋白乙酰化，調(diào)控癌細(xì)胞遷移11。盡管lncRNA在腫瘤中的功能研究在2010年之后如雨后春筍般之多， 由于lncRNA的復(fù)雜性，其作用機(jī)制還不可一概而論。
上圖為lncRNA的幾種類(lèi)型
lncRNA的作用模式大致可以分為四類(lèi)：信號(hào)（signal），誘餌（decoy），導(dǎo)向（guide），腳手架（scaffold）12。作為信號(hào)作用模式，lncRNA參與了基因印記的過(guò)程，如Kcnq1ot1、Air、Xist等是常見(jiàn)作為信號(hào)作用的lncRNA分子。Kcnq1ot1和Xist的作用模式較為相似，Kcnq1ot1一方面與染色體質(zhì)結(jié)合，另一方面通過(guò)募集H3K9和H3K27特異的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶和PRC2復(fù)合物抑制Kcnq1基因的表達(dá)，這一現(xiàn)象具有遺傳性13；在存在兩條X染色體的細(xì)胞中，其中一條X染色體處于被抑制狀態(tài)，Xist在X染色體選擇性被抑制并維持這一表型傳給下一代的作用中發(fā)揮調(diào)控作用14。此外，Kcnq1ot1在發(fā)揮信號(hào)作用模式的同時(shí)也采用了導(dǎo)向作用模式。lncRNA通過(guò)導(dǎo)向作用模式介導(dǎo)RNA結(jié)合蛋白到靶標(biāo)并發(fā)揮功能。lncRNA作為誘餌發(fā)揮功能的模式可以理解為lncRNA與具有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能的蛋白：比如轉(zhuǎn)錄因子和染色體折疊蛋白等結(jié)合，通過(guò)“滴定”的方式調(diào)節(jié)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄激活與抑制。lncRNA Gas5 即通過(guò)這一模式發(fā)揮作用：Gas5與糖皮質(zhì)激素受體的DNA結(jié)合域結(jié)合從而抑制糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的生理功能15；LncRNA也可作為miRNA和剪接因子的誘餌，抑制其功能發(fā)揮16。在人類(lèi)癌癥中，PTENP1通常會(huì)選擇性缺失，PTENP1具有腫瘤抑制功能，通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，PTENP1通過(guò)其誘餌的作用方式，與一群作用于PTEN 3’UTR的miRNA結(jié)合，從而調(diào)節(jié)PTEN基因的表達(dá)17。PCAT-1調(diào)節(jié)c-Myc的作用方式與之比較相似：在前列腺癌中，PCAT-1通過(guò)與miRNA結(jié)合，促使c-Myc表達(dá)增加，促進(jìn)前列腺癌的增殖與遷移18。LncRNA腳手架作用模式涉及到lncRNA同時(shí)結(jié)合多個(gè)效應(yīng)分子，為其提供相互作用的平臺(tái)。lncRNA Hotair的5’端一方面與PRC2復(fù)合物（作用于H3和H27，使其甲基化）結(jié)合從而促進(jìn)基因表達(dá)19，其3’端同時(shí)與另一復(fù)合物LSD1（作用于H3K4使其去甲基化）結(jié)合，拮抗基因表達(dá)激活20。Hotair作為腳手架同時(shí)與PRC2復(fù)合物和LSD1復(fù)合物結(jié)合，同時(shí)通過(guò)多條機(jī)制調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。
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