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(總813)5中國醫(yī)刊62007年第42卷第11期

#專題筆談# 13本欄目由青島市市立醫(yī)院贊助

藥源性疾病(1)

引起藥源性腎損害的藥物與常見類型 常見的引起肝損害藥物與臨床治療 藥源性血液病及其防治 小兒藥源性疾病及表現(xiàn)與治療

…………………………………………………沈 素

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 10、組胺受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑：本類藥品中最早報道的是西咪替丁，現(xiàn)幾乎涉及所有的組胺受體拮抗劑，奧美拉唑等質(zhì)子泵抑制劑也都有引起急性間質(zhì)性腎炎的報道。臨床上可伴有多發(fā)性肌炎，血清肌酐增高則還與本品抑制腎小管分泌肌酐有關。由于T淋巴細胞具有組胺H2受體，病腎及血中細胞毒性和抑制性T淋巴細胞增高，故認為細胞介導的免疫反應參與了本病發(fā)病機制，本病停藥后常迅速恢復。----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

引起藥源性腎損害的藥物與常見類型

沈 素(首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院,北京100050)

中圖分類號:R595.3 文獻標識碼:A文章編號:1008-1070(2007)11-0013-03

1.1 腎臟疾病對藥物轉(zhuǎn)運和排泄的影響 在正常情況下,腎臟對藥物的排泄有兩個途徑:一是腎小球的過濾,只有未結(jié)合的藥物才轉(zhuǎn)經(jīng)腎小球濾過;另一途經(jīng)是腎小管分泌,腎小管雖然也轉(zhuǎn)運腎小管周圍毛細血管中未結(jié)合的藥物,但主要是使已結(jié)合的藥物分子從蛋白結(jié)合部位分離出來,變?yōu)榭晒┺D(zhuǎn)運和排泄。腎小球和腎小管功能器質(zhì)性改變,不僅影響藥物的排泄,也對腎組織本身有影響,使血液中濃度改變,引起不良反應。腎功能不全時體內(nèi)毒素蓄積,水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂,各器官系統(tǒng)發(fā)生功能性或器質(zhì)性改變,導致藥物的體內(nèi)過程發(fā)生顯著變化(如生物利用度降低、藥物分布容積改變、及肝臟對藥物的還原反應和水解反應減慢等),尤其是腎臟清除藥物的作用明顯降低,需經(jīng)腎臟排出的藥物減少,消除半衰期延長。肌酐清除率不低于30ml/min時,藥物的消除半衰期變化相對緩慢,當肌酐清除率低于30ml/min時,消除半衰期隨其下降而顯著延長。

1.2 機體狀態(tài)的影響 當患者處于脫水、鈉潴留狀態(tài)如肝硬化、心衰以及糖尿病等,膿毒血癥、休克、多系統(tǒng)衰竭等。此時腎功能極度下降,更易引發(fā)藥源性腎病。1.3 年齡因素 老年人腎功能降低,藥物轉(zhuǎn)運、代謝及排泄能力減弱,同樣治療劑量老年人比年輕人更易發(fā)生藥源性腎病。必須對老年人在用藥前及用藥過程中的腎功能狀況有一個相對正確的估計,應用具有腎, 藥源性疾病是一類由于藥物作為致病性因子,引起人體功能的異常或結(jié)構(gòu)的損害,并且有相應臨床過程的疾病。其實質(zhì)是藥物不良反應達一定程度后產(chǎn)生的后果,發(fā)生藥源性疾病不但取決于藥物的性質(zhì)(劑型、劑量、給藥速率),也取決于病人的性狀(遺傳、生理和病理改變)。腎臟在物質(zhì)的排泄、體液的控制、電解質(zhì)平衡以及激素內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定等方面均起重要作用。腎臟也是體內(nèi)特別易受到藥物毒性影響的器官之一。藥物可能通過直接或間接的毒性或者免疫學的影響,對腎臟產(chǎn)生損害,故藥源性腎病較廣泛。有研究認為,急性腎衰竭中約5%~20%系藥物或化學藥品引起。如果通過腎臟藥物濃度相對較高,腎組織要接受大量的藥物及代謝產(chǎn)物,加重了腎臟的負擔,從而造成腎臟損害。常見的藥源性腎病包括腎功能不全、間質(zhì)性腎炎、腎小球腎炎、水腫、低鈉血癥和高鉀血癥等。1

14 #專題筆談#

1.4 藥物因素 一方面藥物本身具腎毒性,大劑量、長期使用更是雪上加霜,因藥物過量或不合理應用而出現(xiàn)的毒性反應。另外,藥物合用,尤其是具有腎毒性藥一起使用,對腎損害加重,引起藥源性腎病的危險性加大。腎臟對藥物的不良反應具有高度的敏感性。

1.5 過敏體質(zhì) 這是一類與藥物劑量無關的,主要由變態(tài)反應介導的藥物變態(tài)反應,包括I型、II型及IV型變態(tài)反應。可能與遺傳因素有關。2 藥源性腎臟病的常見類型及臨床癥狀

2.1 腎小管-腎間質(zhì)疾病 包括腎性尿崩癥、低鉀性腎病、腎小管酸中毒、慢性腎小管間質(zhì)性腎炎(包括腎乳頭壞死)。癥狀和體征為多尿、口干和多飲等,與自然的尿崩癥相似。

2.2 腎小球疾病或腎小球微血管病 有腎小球腎炎(微小病變腎病、膜性腎病)、溶血尿毒綜合征、小血管炎(急進性腎小球腎炎)。

2.3 急性腎衰竭(ARF) 腎前性ARF、急性腎小管壞死(ATN)、急性腎小管間質(zhì)性腎炎(AIN/ATIN)、腎內(nèi)梗阻所致ARF。血漿肌酐濃度快速升高;排尿量減少(少尿癥);可能存在高血鉀、低血鈣或高磷酸血癥。在急性藥源性腎衰中,每日尿量少于400ml的情況少見。在腎衰的后期,由于血中尿素等毒性物質(zhì)增加導致尿毒癥,可見惡心、嘔吐、胃腸出血、肌肉痛性痙攣、感染以及敗血癥、意識障礙,甚至引起死亡。其臨床特點:一次或連續(xù)用藥數(shù)日后急驟起病,出現(xiàn)尿檢異?；蛏倌?無尿或腎功能急劇惡化;常以腎小管功能損害最為突出,可伴有不同程度的腎小球功能損害;部分可同時伴有藥物過敏或中毒的局部或全身癥狀(如藥疹、藥物熱、貧血和肝功能損害等);可有一過性外周血或尿中嗜酸性粒細胞增高;累及腎小球或微血管者可伴腎炎綜合征/腎病綜合征。

2.4 慢性腎衰竭 即慢性腎小管間質(zhì)性腎炎。藥源性慢性腎衰是腎功能進行性惡化,發(fā)生時間超過數(shù)月或數(shù)年。癥狀和體征可見貧血、呼吸困難、嗜睡、電解質(zhì)紊亂如血漿肌酐濃度增加、高血鉀、低血鈣、高血壓、不適、肌肉痛性痙攣、惡心、嘔吐、水腫、感覺異常、多尿癥、瘙癢、腎骨病、腿不寧綜合征、癲癇發(fā)作和疲倦。臨床特點:常在長期持續(xù)或反復間斷用藥后緩慢起病;表 (總814)5中國醫(yī)刊62007年第42卷第11期

紊亂、腎性貧血、腎小管酸中毒;腎功能異常(腎小管損害突出);雙側(cè)腎臟萎縮。3 藥源性腎臟病的發(fā)病機制

腎缺血導致循環(huán)血容量減少和(或)腎血流量下降;直接腎毒性損傷腎小管上皮,通常與劑量相關,有誘因時一般劑量也可致病;腎小管梗阻由藥物代謝產(chǎn)物形成結(jié)晶成分所致;免疫反應?~?型變態(tài)反應(?、ó型較常見),藥物抗原(包括其有效成分或代謝產(chǎn)物、賦形劑及雜質(zhì)等)多為半抗原,與體內(nèi)組織或蛋白結(jié)合成為全抗原而誘發(fā)免疫反應,多與藥物劑量不相關。

4 常見的導致腎損害的藥物

各類抗生素、NSAID/解熱鎮(zhèn)痛藥、ACEI/ARB、利尿脫水藥、免疫抑制劑/抗腫瘤藥、H2受體拮抗劑、中藥(各類制劑)、其他(造影劑等)。不同藥物可導致相同的腎臟病理改變,一種藥物也可導致不同的病理類型。

腎前性腎衰:利尿藥和輕瀉藥(過量)。影響腎小球濾過率:血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、非甾體抗炎藥(NSAIDs)和利尿藥。急性間質(zhì)性腎炎:別嘌醇、硫唑嘌呤、卡托普利、頭孢類、西米替丁、紅霉素、氟喹諾酮類、呋塞米、異煙肼、甲基多巴、米諾環(huán)素、NSAIDs、青霉素、苯巴比妥、苯妥英、吡嗪酰胺、利福平、磺胺類、噻嗪類和萬古霉素等。急性腎小管壞死:兩性霉素類、環(huán)丙沙星、順鉑、頭孢類、氨基糖苷類如慶大霉素、甲氨蝶呤、利福平和放射顯影劑等。膜性腎小球腎炎:金劑、青霉胺。微小病變性腎病:NSAIDs。狼瘡性腎炎:肼屈嗪、異煙肼、普魯卡因胺等50多種藥物。

藥源性慢性腎衰可能引起的藥物有鎮(zhèn)痛劑如非那西丁、對乙酰氨基酚、阿司匹林、可待因、NSAIDs等。藥源性腎性尿崩癥可能引起的藥物主要是鋰劑、地美環(huán)素、環(huán)孢素、絲裂霉素、甲硝唑等。

據(jù)統(tǒng)計,急性腎衰中有30%是繼發(fā)于藥物和化學品使用之后,2%~5%的住院病人發(fā)生急性藥源性腎損害。在急性腎衰病人中,29%是由于藥物引起的。

4.1 NSAID導致ARF的特征 通過非特異抑制環(huán)氧化酶使舒血管性前列腺素合成減少,產(chǎn)生縮血管效

(總815)5中國醫(yī)刊62007年第42卷第11期

#專題筆談# 15

尿、血尿或一過性白細胞尿;常伴有血液系統(tǒng)異常:貧血為主,可有白細胞增高和(或)血小板下降;部分病人伴有肝功能異常;血清中?？蓹z測到抗利福平抗體。4.5 常見導致腎損害的中藥 發(fā)生機制:直接腎毒性,損傷腎小管上皮細胞特別是近端小管;免疫反應,以細胞免疫為主,可發(fā)生于不同階段,可引起記性過敏性間質(zhì)性腎炎;造成腎臟缺血,損傷血管內(nèi)皮或造成血管痙攣;導致腎間質(zhì)纖維化。

臨床表現(xiàn):常見乏力、食欲缺乏、惡心、嘔吐、皮膚瘙癢、貧血、心慌、氣短等全身癥狀。按病程進展快慢區(qū)分,可分為急性腎衰竭和漸進性腎衰竭。前者多在用藥后較短時間內(nèi)發(fā)生,有明顯的胃腸道癥狀,很快出現(xiàn)氮質(zhì)血癥、少尿、甚至無尿,也有的尿量不減少;后者多數(shù)起病緩慢且隱匿,病變均呈進行性發(fā)展,往往數(shù)月至數(shù)年內(nèi)進入腎衰竭終末期。病理表現(xiàn)多為腎小管間質(zhì)纖維化,病變較難逆轉(zhuǎn)。馬兜鈴酸被認為是最主要元兇。

常見致病中藥,植物類含生物堿類:雷公藤、草烏、麻黃等;含蛋白類:巴豆、黑豆等;含甙類:洋地黃、土牛膝、蘆薈等;含酸/醇類:馬兜鈴、關木通、廣防己等;含酮、酚、糖、酶類:棉花籽等;含揮發(fā)油類:土荊芥等。動物類含蛇毒類、斑蝥類、膽酸類。礦物類含砷、汞類(砒霜、紅礬、雄黃、朱砂、輕粉)及含鉛(鉛丹)等。

近幾年中藥的不良反應日益引起重視,藥源性損害原因的研究不斷積累資料。國內(nèi)文獻報告的藥物不良反應中:中草藥腎損害1.7%~9.2%?？杀憩F(xiàn)為血尿、蛋白尿、尿量異常、腎功能不全,其中ARF占30%。提高對中藥藥源性疾病認識,普及合理用藥知識,重視中醫(yī)的辨證施治,才能有效的防止藥源性疾病的發(fā)生。

正確的判斷藥物對腎臟的毒性很困難,常不能確定腎功能減退是由疾病所致還是藥物毒性引起的。要弄清是何種藥物引起的腎損害及其主要臨床表現(xiàn)和病理改變,往往無特異性檢測手段,容易誤診、漏診。因此,臨床診治中對腎損害原因不明者詳細詢問用藥史及過敏史;臨床依賴除外性診斷,腎活檢有助確診;立即停藥,支持療法及針對合并癥治療,避免應用其他可能過敏或腎毒性藥物。對急性腎衰危重者采用透析治療,停藥1周不緩解可酌情應用激素。慢性腎衰竭按因素有高齡、原有基礎病或低血容量狀態(tài)、原有腎小球疾病或腎功能損害。

臨床特點:有易感因素者與強力利尿劑聯(lián)用大多可使腎小球功能迅速下降,急性腎衰發(fā)生率0.5%~1.0%;大多在1周內(nèi)出現(xiàn)腎功能損害,可伴有腎病綜合征表現(xiàn),全身表現(xiàn)不突出;病理表現(xiàn)呈多樣性;部分持續(xù)小劑量服藥的病人腎臟病變有慢性化趨勢。

預防措施:避免或糾正易感因素;用藥前正確評價血容量狀態(tài)和腎功能。

4.2 ACEI引起腎前性急性腎衰竭的特點 通過抑制AII合成及間接抑制去甲腎上腺素的作用,選擇性抑制(出球>入球)腎小動脈收縮,使依賴血管收縮維持GFR的病人失去代償調(diào)節(jié)機制。易感因素包括孤立腎或雙側(cè)腎動脈狹窄、彌漫性腎實質(zhì)病變或慢性缺血性腎病、脫水、低血容量、充血性心衰。

臨床特點:僅發(fā)生于易感人群;常用劑量即可在用藥1~2周出現(xiàn)腎功能檢查異常,臨床可無癥狀;停藥后腎功能異常在2~4周內(nèi)可迅速恢復。

預防措施:對易感人群避免用藥,必須使用者小量開始,用藥后應每2周監(jiān)測Scr或Ccr變化。4.3 B-內(nèi)酰胺類抗生素致ARF特征 免疫反應性炎癥是其發(fā)病機制,藥物與腎小管或腎間質(zhì)組織蛋白相互作用改變其組織抗原性,誘發(fā)以細胞免疫為主的免疫反應。易感因素:高齡;血容量不足;存在糖尿病、缺血性疾病、電解質(zhì)紊亂;原有過敏史、慢性腎臟病;與NSAID或襻利尿藥等同時合用。

臨床特征:用藥后,一般2~7天發(fā)病;可單獨或與NSAID共同致病;常見發(fā)熱、皮疹、血/尿嗜酸細胞增加;輕度蛋白尿,腎小管功能損害,非少尿ARF;抗TBM抗體可陽性。撤藥、激素治療有效,腎功能?？赏耆謴汀?/div>