【資料】抗菌藥物的合理應(yīng)用策略
抗菌藥物的合理應(yīng)用策略
WHO統(tǒng)計(jì)表明，近年來(lái)感染性疾病致死約占人類(lèi)死因的1/3，其中急性呼吸道感染則是第一位死因。呼吸道感染與許多疾病的進(jìn)展加重及預(yù)后密切相關(guān)，支氣管哮喘的急性發(fā)作、慢性阻塞性肺疾?。?/span>COPD）急性加重、老年肺炎發(fā)展為老年多器官功能不全綜合征（MODSE）以及呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）等皆與感染有關(guān)，且細(xì)菌感染占絕大多數(shù)。因此，合理的選用抗菌藥物，對(duì)減少細(xì)菌耐藥率及提高治療效果是很關(guān)鍵的措施。隨著抗菌藥物相關(guān)基礎(chǔ)理論及臨床應(yīng)用研究的進(jìn)展，部分臨床醫(yī)生在抗菌藥物的認(rèn)識(shí)及應(yīng)用上存在一定的誤區(qū)，因此有必要提出來(lái)加以討論并尋求合理的對(duì)策。
一. 基本概念與名詞
1.抗生素：指在高稀釋度下對(duì)病原微生物如細(xì)菌、真菌、立克次體、支原體、衣原體和病毒等有殺滅或抑制作用的微生物產(chǎn)物，以及用化學(xué)方法合成的仿制品、抗生素的半合成衍生物和具有抗腫瘤作用的微生物產(chǎn)物。如β內(nèi)酰胺類(lèi)（青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)）、氨基糖甙類(lèi)和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)等。
2.抗菌藥物：指具有殺菌或抑菌活性、主要供全身應(yīng)用（含口服、肌注、靜注、靜滴等），部分也可應(yīng)用于局部的各種抗生素和完全由人工合成的化學(xué)藥物。后者如磺胺類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、硝基咪唑類(lèi)、呋喃類(lèi)及異煙肼等，它們不能稱(chēng)為抗生素。而抗菌素這一名詞已擯棄不用。
3.抗菌藥物后效應(yīng)（PAE）：
指抗菌藥物與細(xì)菌短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍然持續(xù)受到抑制的效應(yīng)，大小以時(shí)間來(lái)衡量，即抗菌藥物全部清除后細(xì)菌恢復(fù)生長(zhǎng)的延遲時(shí)間。其發(fā)生機(jī)制尚不明確，有兩種學(xué)說(shuō)：①抗菌藥物與細(xì)菌短暫接觸后，抗菌藥物與細(xì)菌靶位持續(xù)性結(jié)合，引起細(xì)菌非致死性損傷，使其靶位恢復(fù)正常功能及細(xì)菌恢復(fù)再生長(zhǎng)時(shí)間延長(zhǎng)；②抗菌藥物后促白細(xì)胞效應(yīng)（PALE）：指抗菌藥物與細(xì)菌接觸后菌體變形，易被吞噬細(xì)胞識(shí)別和吞噬，產(chǎn)生抗菌藥物與白細(xì)胞協(xié)同殺菌效應(yīng)，使細(xì)菌損傷加重、修復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)。氨基糖甙類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、林可霉素類(lèi)、氯霉素類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)等對(duì)G+球菌和G+桿菌有很明顯的PAE；氟喹諾酮類(lèi)對(duì)G+球菌和G-桿菌也有較長(zhǎng)的PAE；β內(nèi)酰胺類(lèi)中碳青霉烯類(lèi)、頭孢噻肟、阿莫西林和哌拉西林也有較長(zhǎng)的PAE，而頭孢三嗪t1/2較長(zhǎng)達(dá)6~8小時(shí)，但PAE仍很短。
4.抗菌藥物的濃度及時(shí)間依賴(lài)性：
抗菌藥物的療效決定于它對(duì)病原菌的最低抑菌濃度（MIC）、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及抗菌藥物后效應(yīng)（PAE）。按照抗菌藥物的殺菌作用是否濃度依賴(lài)及有無(wú)PAE，將抗菌藥物分為濃度依賴(lài)性和時(shí)間依賴(lài)性?xún)纱箢?lèi)。
濃度依賴(lài)性抗菌藥物有氨基糖甙類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)及甲硝唑等。其特點(diǎn)為：①抑菌活性與抗菌藥物的濃度呈一定的正相關(guān)，當(dāng)血藥峰濃度（Cmax）大于致病菌MIC的8~10倍時(shí)，抑菌活性最強(qiáng)；②有較顯著的PAE；③血藥濃度低于MIC時(shí)對(duì)致病菌仍有一定的抑菌作用。
時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物有β內(nèi)酰胺類(lèi)（青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)）、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、林可霉素類(lèi)、萬(wàn)古霉素等。其特點(diǎn)為：①當(dāng)血藥濃度超過(guò)對(duì)致病菌的MIC后，抑菌作用并不隨抗菌藥物濃度的升高而有顯著的增強(qiáng)，而與抗菌藥物的血藥濃度超過(guò)MIC的時(shí)間呈正相關(guān)，一般要求24h內(nèi)藥物的血藥濃度超過(guò)MIC的時(shí)間比應(yīng)達(dá)50%~60%以上；②僅有一定的PAE或無(wú)PAE；③血藥濃度低于MIC時(shí)一般無(wú)顯著的抑菌作用。根據(jù)有無(wú)PAE及PAE的長(zhǎng)短，可將時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物分為兩類(lèi)：①基本無(wú)PAE的藥物，包括青霉素類(lèi)、多數(shù)頭孢菌素類(lèi)及氨曲南；②有較明顯的PAE，包括林可霉素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、萬(wàn)古霉素及碳青酶烯類(lèi)。
二.常用抗菌藥物的合理應(yīng)用
1.青霉素為代表的β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的合理應(yīng)用
青霉素為代表的β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素屬于繁殖期殺菌劑(Ⅰ類(lèi))，由于肝腎毒副作用小，在臨床應(yīng)用廣泛，但應(yīng)用存在有不少的誤區(qū)，如在溶酶的選擇、每日給藥次數(shù)、靜滴速度等都有待改進(jìn)。臨床上特別是門(mén)（急）診醫(yī)師錯(cuò)誤地將青霉素劑量不適當(dāng)?shù)靥岣?，而減少每日給藥次數(shù)，如青霉素1000-2000萬(wàn)u靜脈滴注1次/日，這一現(xiàn)象是較普遍的。
常見(jiàn)的不合理醫(yī)囑：5% /10%GS500mL+青霉素800萬(wàn)u iv20gtt/min QD給藥。該給藥方式的不合理之處有：
①溶酶選擇不當(dāng)。青霉素G的最適PH為6.0-6.5，而5%GS的PH為4，10%GS的PH為3.2-5.5。采用糖水作為溶酶配制青霉素，一方面青霉素在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定，另一方面葡萄糖能催化青霉素水解，從而降低抗菌效能，且糖水能促進(jìn)青霉素的聚合，增加發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)甚至過(guò)敏性休克的可能，而0.9%NS的PH為4.7-7.0，接近青霉素的最適PH，從而使青霉素較穩(wěn)定，不易降解和聚合，有利于抗菌效能的發(fā)揮和降低過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。因此，在除外病人病情嚴(yán)格限鹽的情況(如嚴(yán)重高血壓、難治性心衰及高滲性昏迷等)時(shí)，應(yīng)用青霉素為代表的β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素應(yīng)首選0.9%NS作為溶酶來(lái)配制；
②給藥方式不當(dāng)。在治療支氣管-肺感染時(shí)，青霉素是以彌散作用到達(dá)組織局部，彌散作用與濃度差呈正相關(guān)，而青霉素的血/氣、血/痰濃度比較低，僅有血藥濃度10%左右，因此要求短時(shí)間內(nèi)青霉素的血藥濃度要達(dá)到較高水平，且盡量延長(zhǎng)青霉素的血藥濃度超過(guò)致病菌的MIC的時(shí)間比，因此要求靜滴青霉素溶液時(shí)要高濃度、短時(shí)間、分次給藥。在可靠安全的濃度范圍內(nèi)使每次靜滴的青霉素溶液濃度較高，即每次配藥的液體應(yīng)較少，如0.9%NS100mL/次；若病人無(wú)左心功能不全等限制液體滴速的病情，則每次輸液靜滴速度可稍加快，如成人40-50gtt/min；在β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素中，除t1/2較長(zhǎng)＞7h的頭孢三嗪(頭孢曲松)和頭孢地嗪在治療輕、中度感染時(shí)可每日給藥一次外，其余的β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素應(yīng)每日分3-4次(q6h-q8h)給藥，以延長(zhǎng)β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的血藥濃度超過(guò)致病菌的MIC的時(shí)間比，達(dá)到最佳的殺菌效能。
因此，對(duì)不嚴(yán)格限鹽及輸液速度的病人，在應(yīng)用β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素時(shí)應(yīng)選用0.9%NS作為溶酶配制，且高濃度、短時(shí)間、分次給藥、每次靜滴時(shí)間不宜超過(guò)1h，如合理的醫(yī)囑為：一診斷為肺炎鏈球菌肺炎的成年患者(體重65Kg)，抗菌治療輸液醫(yī)囑：0.9%NS100ml+青霉素400萬(wàn)u iv40gtt/min Q8h。應(yīng)用β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素前，要詢(xún)問(wèn)患者有無(wú)過(guò)敏史，并進(jìn)行皮內(nèi)試驗(yàn)陰性后方能用藥，并要注意觀察患者的病情變化，防治遲發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。
2.氨基糖甙類(lèi)抗生素的合理應(yīng)用
氨基糖甙類(lèi)抗生素屬于靜止期殺菌劑(Ⅱ類(lèi))，主要作用于細(xì)菌體內(nèi)的核糖體、抑制蛋白質(zhì)的合成，具有較強(qiáng)的PAE。其傳統(tǒng)的給藥方案為日劑量分2次或3次給藥，現(xiàn)主張日劑量1次/天給藥，但每次靜滴時(shí)間不應(yīng)＜1h，以免神經(jīng)肌肉阻滯作用的發(fā)生。氨基糖甙類(lèi)抗生素的抗菌活性和PAE均呈濃度依賴(lài)性，日劑量單次給藥可提高峰濃度(Cmax)達(dá)致病菌MIC的8-10倍以上，明顯提高殺菌率，減少細(xì)菌耐藥的機(jī)會(huì)；且顯著降低谷濃度及其在體內(nèi)的蓄積，降低耳、腎毒性。大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，這種新方案可提高療效、使患者的依從性更好。
氨基糖甙類(lèi)抗生素依靠彌散作用進(jìn)入組織，其溶酶不宜選用0.9%NS或在其溶液中加入電解質(zhì)如鉀鹽等。因?yàn)榘被沁邦?lèi)抗生素在有金屬離子的溶液中不穩(wěn)定，而使抗菌效能降低。因此，對(duì)血糖代謝正?；颊咴趹?yīng)用氨基糖甙類(lèi)時(shí)宜選用GS作為溶酶來(lái)配制，且將日劑量溶于500mL液體中來(lái)靜滴。如一耳腎功能及血糖正常的成年男性患者，應(yīng)用“丁胺卡那霉素”的合理醫(yī)囑為：5%GS500Ml+丁胺卡那霉素0.6 iv30gtt/min QD給藥。對(duì)兒童、孕婦、哺乳婦女、老年人及耳腎功能減退者慎用或禁用氨基糖甙類(lèi)，有氨基糖甙類(lèi)過(guò)敏史的患者禁用，氨基糖甙類(lèi)抗生素禁忌靜脈推注，因此用法易致神經(jīng)肌肉阻滯的發(fā)生而易使患者發(fā)生死亡。
3.大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的合理應(yīng)用
大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素屬于速效抑菌劑(Ⅲ類(lèi)),作用機(jī)制為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。近年來(lái)新開(kāi)發(fā)的新型大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)如克拉霉素、阿奇霉素等，具有很強(qiáng)的細(xì)胞內(nèi)穿透作用，對(duì)生物被膜及非典型病原體如支原體、衣原體等有殺滅作用。新型大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物均有較強(qiáng)的PAE，且t1/2長(zhǎng)，故新型大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)如克拉霉素、阿奇霉素等，給藥方法不同于傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)3-4次/日，宜每日1-2次給藥。其溶酶無(wú)特殊要求，根據(jù)患者情況可選用生理鹽水或糖水配制。
4.喹諾酮類(lèi)抗菌藥物的合理應(yīng)用
喹諾酮類(lèi)抗菌藥物通過(guò)抑制細(xì)菌DNA螺旋酶而影響核酸的合成，屬于繁殖期殺菌劑(Ⅰ類(lèi))。喹諾酮類(lèi)通過(guò)肝腎途徑排泄，對(duì)于肝腎功能不全的病人應(yīng)慎用。近年來(lái)新合成的三、四代喹諾酮類(lèi)如左氧氟沙星、司帕沙星等，具有很強(qiáng)的穿透能力，在呼吸道及痰、炎癥組織中的濃度很高，可接近或達(dá)到血藥濃度，在治療呼吸道感染中具有很好的抗菌效果，因此又稱(chēng)為“呼吸道喹諾酮類(lèi)”。對(duì)成年人的感染，喹諾酮類(lèi)抗菌藥物的給藥方法為日劑量1次/日給藥，而對(duì)老年人的感染則因老年人有一定的肝腎功能減退，宜將喹諾酮類(lèi)抗菌藥物的日劑量分為2次給藥。對(duì)年齡＜18歲的少年、兒童、孕婦、哺乳婦女及有喹諾酮類(lèi)過(guò)敏史的患者禁用。
二. 抗菌藥物臨床應(yīng)用策略的進(jìn)展
1.轉(zhuǎn)換治療
抗菌藥物的轉(zhuǎn)換治療：指對(duì)急性或中、重度感染而住院的病人，先胃腸外給予(多為靜脈給藥)抗菌藥，待3-5天臨床癥狀或體征有明顯改善后，及時(shí)改為口服抗菌藥。其最恰當(dāng)?shù)倪m應(yīng)癥是呼吸道感染，如社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)。在肺部感染治療時(shí)靜脈給藥改為口服的指征為：①經(jīng)靜脈給藥病情穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)；②咳嗽、咳痰、呼吸困難改善；③血象WBC和中性分類(lèi)正常；④體溫恢復(fù)正常至少24h；⑤口服能耐受、依從性好。而治療感染性心內(nèi)膜炎、敗血癥、化膿性腦膜炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、眼內(nèi)炎等，抗菌藥物很難進(jìn)入靶器官/組織，口服達(dá)不到要求的血藥濃度，必需長(zhǎng)期胃腸外給藥，采用轉(zhuǎn)換治療是不適當(dāng)?shù)?。中性粒?xì)胞減少癥患者因存在免疫缺陷，不適合應(yīng)用轉(zhuǎn)換治療。國(guó)內(nèi)用于轉(zhuǎn)換治療的抗菌藥物有氨卞西林舒巴坦、頭孢布烯、頭孢呋辛酯、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、洛美沙星等。
抗菌藥物的轉(zhuǎn)換治療中靜脈與口服給藥都能達(dá)到相似的血清藥物濃度的轉(zhuǎn)換治療稱(chēng)為“序慣治療”，如多西環(huán)素和大多數(shù)喹諾酮類(lèi)抗菌藥物。而靜脈給藥轉(zhuǎn)為口服治療血清藥物濃度會(huì)降低者稱(chēng)為“降級(jí)治療”，如β內(nèi)酰胺類(lèi)和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素。應(yīng)用抗菌藥物的轉(zhuǎn)換治療，病人的依從性和耐受性較好，口服給藥可減輕病人長(zhǎng)期接受靜脈輸液等侵襲性操作的痛苦。總之，抗菌藥物轉(zhuǎn)換為口服給藥簡(jiǎn)便易行，可使病人避免長(zhǎng)期住院遭遇醫(yī)院感染，有利于病人的早日出院恢復(fù)，節(jié)約了醫(yī)療費(fèi)用。因此，抗菌藥物的轉(zhuǎn)換治療是一種值得在臨床推廣的抗感染療法。
2.感染最初經(jīng)驗(yàn)性治療的“廣覆蓋”原則：猛擊(hitting hard)原則；降階梯治療(de-escalation therapy)
目前公認(rèn)重癥醫(yī)院獲得性肺炎和ICU內(nèi)感染及早、合理和足夠的抗感染治療可以顯著降低病死率，如果最初治療不足，等到病原菌分離和藥敏報(bào)告后再改用敏感抗菌藥物并不能有效改善預(yù)后。在重癥醫(yī)院獲得性肺炎最初經(jīng)驗(yàn)性治療必須覆蓋銅綠假單孢菌、不動(dòng)桿菌以及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)。Kollef稱(chēng)之為“猛擊”hitting hard)原則，一旦病原學(xué)明確后（48-72h）則立即縮窄抗菌譜，改為敏感和針對(duì)性強(qiáng)的抗菌藥物。而有的人又將此策略的后一部分即明確病原學(xué)診斷后縮窄抗菌譜稱(chēng)為“降階梯治療”，目的是改善患者預(yù)后，減少耐藥菌株的選擇，避免長(zhǎng)時(shí)間廣譜抗菌治療的不良反應(yīng)與并發(fā)癥。所以“猛擊”和“降階梯”實(shí)際上是一個(gè)整體治療的兩個(gè)不同階段，即通常所說(shuō)的“經(jīng)驗(yàn)性治療”和“目標(biāo)治療”，二者是統(tǒng)一和有機(jī)聯(lián)系的。在肺部感染運(yùn)用此策略的指征是：①重癥肺炎(高熱、呼吸增快、器官功能損害)；②高APACHⅡ評(píng)分；③存在危險(xiǎn)因素(已接受抗菌藥物治療、住院時(shí)間長(zhǎng)、機(jī)械通氣等)；④老年人。
3. 繁殖期殺菌劑(Ⅰ類(lèi))與速效抑菌劑(Ⅲ類(lèi))的聯(lián)合用藥
根據(jù)抗菌藥物作用時(shí)間的不同，可分為四類(lèi)：繁殖期殺菌劑(Ⅰ類(lèi))；靜止期殺菌劑(Ⅱ類(lèi))；速效抑菌劑(Ⅲ類(lèi))；慢效抑菌劑(Ⅳ類(lèi))。這四類(lèi)相互聯(lián)合時(shí)可產(chǎn)生四種效應(yīng)：協(xié)同、相加、拮抗、無(wú)關(guān)。一般Ⅰ類(lèi)與Ⅱ類(lèi)、Ⅱ類(lèi)與Ⅲ類(lèi)聯(lián)合可達(dá)到協(xié)同的作用，Ⅱ類(lèi)與Ⅳ類(lèi)聯(lián)合可產(chǎn)生相加的作用，而Ⅰ類(lèi)與Ⅲ類(lèi)聯(lián)合，理論上應(yīng)是相互拮抗的，因此傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為β內(nèi)酰胺類(lèi)（青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)）與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素聯(lián)合是不合理的，認(rèn)為這樣可產(chǎn)生拮抗作用。但實(shí)際有確切臨床報(bào)道的僅見(jiàn)于青霉素與四環(huán)素、氯霉素的聯(lián)合可產(chǎn)生拮抗作用，而近年來(lái)國(guó)內(nèi)外大量的臨床研究結(jié)果表明，β內(nèi)酰胺類(lèi)（青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)）與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素聯(lián)合無(wú)確切的拮抗作用，且中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制訂的《社區(qū)獲得性肺炎診治指南》中也推薦β內(nèi)酰胺類(lèi)（青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)）聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素作為社區(qū)獲得性肺炎的治療方案。其相關(guān)依據(jù)為：①兩類(lèi)藥聯(lián)合可擴(kuò)大抗菌譜。β內(nèi)酰胺類(lèi)通過(guò)阻止G+菌細(xì)胞壁的合成而達(dá)到殺菌作用，而大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素通過(guò)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成發(fā)揮作用，近年來(lái)新開(kāi)發(fā)的新型大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)如克拉霉素、阿奇霉素等，具有很強(qiáng)的細(xì)胞內(nèi)穿透作用，對(duì)生物被膜及非典型病原體如支原體、衣原體、軍團(tuán)菌等有殺滅作用。而在肺炎的病原體中非典型病原體有增多趨勢(shì)，因此兩類(lèi)藥聯(lián)合可擴(kuò)大抗菌譜。②臨床研究表明在兩類(lèi)藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，注意給藥順序即先給Ⅰ類(lèi)、后給Ⅲ類(lèi)，可避免或減少拮抗作用的發(fā)生。
4.保護(hù)機(jī)體免疫防御能力,增強(qiáng)機(jī)體免疫力
吸道免疫防御在呼吸道感染中的作用不容忽視，但臨床診治過(guò)程中往往只考慮細(xì)菌的耐藥性、選擇所謂有效抗菌藥物等方面，而忽略了保護(hù)機(jī)體免疫防御能力和增強(qiáng)機(jī)體免疫力，導(dǎo)致治療效果不佳。因此，在處理老年體弱或ICU嚴(yán)重呼吸道感染患者時(shí)，應(yīng)重視醫(yī)務(wù)人員洗手，將多重耐藥菌感染者予以隔離，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持及特殊飼食技術(shù)、預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，抬高床頭，引流口咽分泌物，選擇性去污染等綜合性措施，均與提高呼吸道免疫防御有關(guān)，應(yīng)列為重癥監(jiān)護(hù)呼吸道感染的常規(guī)內(nèi)容。
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