董卓骨子里也和歷史上其他權(quán)臣一樣，不過欲借廢立以增加自己的威權(quán)。于是他廢黜少帝劉辯，立陳留王劉協(xié)為帝，并自任太尉領(lǐng)前將軍事，更封為郿侯。隨后鴆殺了何太后，成為漢室實際控制人，擔(dān)任相國。他在洛陽實行恐怖統(tǒng)治，縱容士兵奸淫擄掠，連皇族、公主、宮人也不能幸免，以致人心惶惶，內(nèi)外官僚朝不保夕。百姓對他恨之入骨，也激起各地群雄的痛恨。
初平元年（190年），函谷關(guān)以東的各州、郡全都起兵討伐董卓，推舉勃海太守袁紹為盟主。袁紹自稱車騎將軍，諸將全都被臨時授予官號。袁紹與河內(nèi)郡太守王匡駐軍河內(nèi)，冀州牧韓馥留守鄴城，供應(yīng)軍糧。豫州刺史孔伷駐軍穎川，兗州刺史劉岱、陳留郡太守張邈、張邈的弟弟廣陵郡太守張超、東郡太守橋瑁、山陽郡太守袁遺、濟北國相鮑信和曹操都駐軍酸棗，后將軍袁術(shù)駐軍魯陽。各路軍馬都有數(shù)萬人，組成關(guān)東聯(lián)軍。
董卓認(rèn)為關(guān)東聯(lián)軍聲勢浩大，打算把京都由洛陽遷到長安進行躲避。大臣們都不愿意，但沒有人敢說。董卓既怨自己封拜的東方州郡官吏背叛自己，又因大臣反對遷都，十分惱怒，乃殺原來替袁紹等人說話的伍瓊、周毖，并免去楊彪、黃琬的三公職位，還征召屯兵扶風(fēng)的左將軍皇甫嵩回朝，以防他配合關(guān)東聯(lián)軍夾擊自己。
初平元年（190年）二月，董卓強令漢獻(xiàn)帝及群臣西行，洛陽城內(nèi)外人民數(shù)百萬口被迫西遷，路上被董卓軍車騎踐踏，加以饑病交迫，死亡相繼，積尸滿路。董卓自己留鎮(zhèn)洛陽畢圭苑內(nèi)，縱火焚燒洛陽二百里內(nèi)的宮廟、宮府、居家；又令呂布發(fā)掘諸帝及公卿陵墓，取其珍寶；還遣將四出虜掠：使東漢近二百年來在洛陽的建筑文物毀滅殆盡。
董卓西歸以前，他已自為太師，官位居諸王之上。他到長安，公卿迎拜，董卓不還禮。董卓所乘車裝飾極為華麗，同于天子御駕。董卓以弟董旻為左將軍，封鄠侯；兄子董璜為侍中、中軍校尉，分別統(tǒng)率軍隊，董卓的宗族親戚，盤居要津，董卓侍妾懷抱中子亦封侯，未及笄的孫女，則封邑君。董卓府第在長安城東堅固營壘中，尚書以下官員處理政務(wù)都要到卓府請示。董卓在郿縣修建了與長安城等高的塢，號稱“萬歲塢”，多積糧谷于內(nèi)，夠三十年食。董卓自言：“事成，雄據(jù)天下；不成，守此足以畢老。”
董卓殘忍嗜殺的習(xí)性，至此也充分暴露出來，大臣講話稍不合意，即遭誅戮。被俘虜?shù)年P(guān)東士兵和被捕獲的關(guān)西人民更遭到慘不忍睹的折磨與屠戮。因之眾叛親離，人心惶惶。當(dāng)時朝中大臣受董卓倚重的是王允。獻(xiàn)帝西遷后，董卓留鎮(zhèn)洛陽期間，朝政全由王允主持。王允對董卓佯為尊重，得其信任，漢獻(xiàn)帝及大臣也靠王允佑護，得以粗安。
董卓部下將領(lǐng)言語稍有差錯，就被當(dāng)場處死，致使人人自危。董卓常常讓呂布做自己的隨從侍衛(wèi)，對他十分寵信，發(fā)誓說情同父子。但是董卓曾經(jīng)為了一件不合自己心意的小事，拔出手戟擲向呂布。呂布避開手戟，又和言悅色地向董卓道歉，董卓才息怒作罷。呂布從此暗中怨恨董卓。于是王允借機將誅殺董卓的計劃告訴呂布，并讓他做內(nèi)應(yīng)，呂布于是應(yīng)允。
初平三年（192年）四月，漢獻(xiàn)帝患病初愈，在未央殿大會朝中百官。董卓身穿朝服，乘車入朝。從軍營到皇宮的道路兩側(cè)警衛(wèi)密布，左側(cè)是步兵，右側(cè)是騎兵，戒備森嚴(yán)，由呂布等在前后侍衛(wèi)。王允命士孫瑞自己書寫詔書交給呂布。呂布讓同郡人、騎都尉李肅與勇士秦誼、陳衛(wèi)等十余人冒充衛(wèi)士，身穿衛(wèi)士的服裝，埋伏在北掖門等待董卓。董卓一進門，李肅舉戟刺去，董卓內(nèi)穿鐵甲，未能刺入，只傷了他的手臂，跌到車下。董卓回頭大喊：“呂布何在？”呂布說：“有詔討賊臣！”董卓大罵說：“庸狗，敢如是邪！”呂布手持鐵矛應(yīng)聲將他刺死，并讓士兵砍下他的頭顱。主簿田儀及董卓的奴仆撲到董卓的尸前，又被呂布?xì)⑺溃矚⒘巳齻€人。呂布隨即從懷中取出詔書，向官兵們宣告：“詔討卓耳，余皆不問?！惫俦鴤兟牶蠖剂⒄粍樱吆羧f歲。
董卓已死，百姓大街上唱歌跳舞，以示慶祝。長安城中的士人、婦女賣掉珠寶首飾及衣服，用來買酒買肉，互相慶賀，街市擁擠得水泄不通。董卓的弟弟董璜以及留在郿塢的董氏家族老幼，都被他們的部下用刀砍死，或用箭射死。郿塢中藏有黃金二三萬斤，白銀八九萬斤，綾羅綢緞、奇珍異寶堆積如山。董卓的尸體被拖到市中示眾。
董卓之亂造成了東漢末年政權(quán)的極度混亂，加速和促進了東漢政權(quán)的滅亡，給國家和社會的穩(wěn)定帶來了巨大的破壞。經(jīng)過這場動亂，關(guān)中地區(qū)二三年“無復(fù)人跡”，社會生產(chǎn)遭到嚴(yán)重摧殘。董卓的暴政引發(fā)的諸侯討伐，為群雄割據(jù)局勢打下了基礎(chǔ)，成為東漢末年軍閥混戰(zhàn)局面的開端。董卓死后，關(guān)東聯(lián)盟解體，群雄混戰(zhàn)顛覆、肢解了東漢帝國，衰微的漢獻(xiàn)帝朝廷只是曹操統(tǒng)一北方的工具和幌子。此后，漢室更加衰微，最終傾覆。
初平三年（192年）六月，董卓部將李傕、郭汜聽從謀士賈詡的建議率兵攻入長安，趕走呂布，殺死王允，大肆報復(fù)，吏民死者萬余人。隨后李傕劫持獻(xiàn)帝，郭汜扣留公卿大臣。最后獻(xiàn)帝被迫逃出長安，流離失所，最終投靠曹操，漢室從此名存實亡。
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