來源：國(guó)際糖尿病
2015年5月8-10日，由北京大學(xué)糖尿病中心和《中國(guó)糖尿病雜志》社聯(lián)合主辦的“2015北大糖尿病論壇——糖尿病并發(fā)癥與伴發(fā)癥的中國(guó)證據(jù)”于北京會(huì)議中心順利召開。國(guó)內(nèi)外糖尿病領(lǐng)域?qū)＜覅R聚一堂，以全球臨床證據(jù)為參考，全面回顧、解讀和點(diǎn)評(píng)了中國(guó)人群糖尿病并發(fā)癥與伴發(fā)癥的臨床證據(jù)。
超重/肥胖、尤其是以腰圍為衡量標(biāo)準(zhǔn)的腹型肥胖是我國(guó)糖尿病患者的常見伴發(fā)癥，也是導(dǎo)致血糖控制不佳的重要因素。5月10日，衛(wèi)生部中日醫(yī)院邢小燕教授做了題為“高效控糖、降重減圍——T2DM糖尿病治療困境的應(yīng)對(duì)之策”的專題報(bào)告，探討了控糖與減圍并重的治療新策略。國(guó)內(nèi)外大量臨床證據(jù)顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽不僅以葡萄糖濃度依賴性方式高效安全地降低血糖，而且可通過中樞機(jī)制顯著減輕體重、縮小腰圍，使T2DM患者全面獲益
T2DM體重管理新視點(diǎn)：需關(guān)注血糖、腰圍及腹型肥胖
邢小燕教授首先介紹，我國(guó)T2DM患者超重和肥胖的比例很高。2007-2008年中國(guó)糖尿病和代謝病研究發(fā)現(xiàn)，我國(guó)T2DM患者中超重比例超過40%，肥胖比例約占25%。超重/肥胖不僅增加心血管風(fēng)險(xiǎn)且不利于血糖控制，因此，美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）、美國(guó)內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)（AACE）、歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（EASD）以及中國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（CDS）指南均強(qiáng)調(diào)T2DM患者需關(guān)注體重管理。
肥胖可分為全身性肥胖和腹型肥胖。根據(jù)中國(guó)人群特點(diǎn)，體重指數(shù)（BMI）≥28 kg/m2 定義為全身性肥胖，男性腰圍≥90 cm、女性腰圍≥85 cm 則可診斷為腹型肥胖。近年來關(guān)于肥胖研究的新進(jìn)展發(fā)現(xiàn)，以BMI判定的全身性肥胖無法有效反映脂肪分布狀況，難以區(qū)分內(nèi)臟脂肪堆積和皮下脂肪堆積的不同情況。而腰圍更能反映內(nèi)臟脂肪的堆積程度，對(duì)T2DM患者更具臨床意義。加拿大長(zhǎng)期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，腰圍比BMI能更好地預(yù)測(cè)各種死亡風(fēng)險(xiǎn)（圖1）。日本橫斷面研究結(jié)果顯示，腰圍增加會(huì)顯著增加胰島素抵抗水平。美國(guó)糖尿病預(yù)防計(jì)劃（DPP）對(duì)糖耐量減低患者進(jìn)行3.2年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基線時(shí)腰圍越大者發(fā)生T2DM的風(fēng)險(xiǎn)越高。
圖1 加拿大長(zhǎng)期隨訪研究：腰圍比BMI能更好地預(yù)測(cè)死亡風(fēng)險(xiǎn)
2013年版中國(guó)糖尿病指南指出，中國(guó)人雖總體肥胖程度較輕，但體脂分布趨向于腹腔內(nèi)積聚，更易形成腹型肥胖。調(diào)查顯示，我國(guó)T2DM患者中腹型肥胖者約占50%。鑒于該患者群不僅數(shù)量龐大且危害巨大，邢教授強(qiáng)調(diào)，我國(guó)T2DM患者在關(guān)注血糖的同時(shí)，應(yīng)采取以腰圍、腹型肥胖為核心的體重管理新策略。
GLP-1受體激動(dòng)劑機(jī)制探討：獨(dú)特降糖，中樞減重
在目前各類降糖藥中，胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）因兼具有效降糖、降低體重及減少內(nèi)臟脂肪的多重作用而脫穎而出，為突破當(dāng)前T2DM治療困境帶來了新的希望。GLP-1RA以葡萄糖濃度依賴性方式促進(jìn)胰島素釋放，從而大大減少了低血糖的發(fā)生率。Nauck等研究顯示，當(dāng)血糖控制不佳的T2DM患者接受GLP-1輸注后其胰島素水平顯著增加，胰島血糖素水平顯著降低，空腹血糖控制在正常水平；而當(dāng)血糖水平正常時(shí)繼續(xù)輸注GLP-1，患者胰島素水平不再升高，血糖水平也維持穩(wěn)定，并不會(huì)進(jìn)一步降低。這種獨(dú)特的葡萄糖濃度依賴性降糖機(jī)制，是由于在GLP-1RA與胰島β細(xì)胞表面受體結(jié)合后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中，關(guān)鍵性的鉀離子通道關(guān)閉依賴于葡萄糖濃度，當(dāng)葡萄糖濃度低于一定閾值時(shí)，鉀通道啟動(dòng)途徑不能觸發(fā)，也就無法釋放胰島素。因此，僅在血中葡萄糖濃度升高時(shí)，GLP-1RA才能發(fā)揮其降糖作用，解除了臨床對(duì)傳統(tǒng)降糖藥物可能導(dǎo)致嚴(yán)重低血糖的安全顧慮。
體重增加是很多傳統(tǒng)降糖藥的主要副作用之一，GLP-1RA非但不增加、反而能有效降低T2DM患者體重，減少內(nèi)臟脂肪，其機(jī)制引起了研究者的關(guān)注。目前認(rèn)為下丘腦是食欲調(diào)節(jié)的重要中樞結(jié)構(gòu)，負(fù)責(zé)食欲減退的神經(jīng)肽（飽食信號(hào)）與促進(jìn)食欲的神經(jīng)肽（饑餓信號(hào)）之間的平衡調(diào)節(jié)。動(dòng)物研究證實(shí)，GLP-1RA利拉魯肽治療可顯著增加下丘腦弓狀核飽食信號(hào)可卡因-苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽（CART）的水平，并抑制弓狀核饑餓信號(hào)神經(jīng)肽Y（NPY）和刺鼠肽基因相關(guān)蛋白（AgRP）的增加。因此，利拉魯肽主要作用于下丘腦攝食中樞，通過增加飽食信號(hào)和減少饑餓信號(hào)來增加飽腹感，從而發(fā)揮減少熱量攝入、降重減圍的作用。
利拉魯肽帶來全面獲益：高效控糖，降重減圍
利拉魯肽獨(dú)特的降糖減重機(jī)制能否為患者帶來更多獲益？邢教授對(duì)其臨床證據(jù)進(jìn)行了全面回顧。首先，來自利拉魯肽6項(xiàng)主要III期臨床試驗(yàn)——LEAD1-6的數(shù)據(jù)表明，利拉魯肽單藥或聯(lián)合其他降糖藥物治療均能有效控制血糖，與基線相比降低HbA1c 1.1%~1.6%；同時(shí)，利拉魯肽可明顯降低不同病程T2DM患者的體重。在LEAD 6研究中，與短效GLP-1RA艾塞那肽（一日兩次用藥）相比，長(zhǎng)效利拉魯肽（一日一次用藥）降低HbA1c的效果顯著更優(yōu)（-0.79% vs. -1.12%，P<0.0001）。在LEAD 2研究中，利拉魯肽1.2 mg或1.8 mg每日一次均治療可顯著減小T2DM患者腰圍，且與安慰劑和格列美脲相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。
其次，研究者通過匯總LEAD系列研究和Lira-DPP-4i研究的數(shù)據(jù)，對(duì)利拉魯肽減小腰圍的作用進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，T2DM患者基線腰圍越大，利拉魯肽縮小腰圍的效果越顯著，提示利拉魯肽對(duì)于嚴(yán)重腹型肥胖患者獲益更多。
圖2 薈萃分析：基線腰圍越大，利拉魯肽降低腰圍效果越好
再次，無論在短期、長(zhǎng)期研究還是實(shí)際臨床應(yīng)用中，利拉魯肽均能發(fā)揮卓越的降糖減重效果。日本短期研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽治療20天即可顯著減少T2DM患者饑餓感，改變其飲食偏好，并顯著降低BMI、減少內(nèi)臟脂肪和縮小腰圍。美國(guó)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽治療6個(gè)月，T2DM患者的HbA1c明顯降低約1%，同時(shí)患者體重明顯下降，且基線BMI越大，體重降幅越大。意大利臨床實(shí)際應(yīng)用研究顯示，利拉魯肽長(zhǎng)期治療2年能顯著持久地降低T2DM患者HbA1c、體重和腰圍，與基線時(shí)相比，患者平均HbA1c下降1.0%（P<0.01），平均體重下降4.9 kg（P<0.01），腰圍縮小4.0 cm（P<0.01）。
結(jié)語(yǔ)
邢教授最后總結(jié)，我國(guó)T2DM患者伴發(fā)腹型肥胖比例高，且預(yù)后差，臨床在關(guān)注血糖的同時(shí)還應(yīng)重視以腰圍為靶點(diǎn)的體重管理。GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽不僅以葡萄糖濃度依賴性方式安全、高效地降低血糖，且可通過中樞機(jī)制來降低體重、縮小腰圍，使T2DM患者綜合獲益。
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