如何在治療抑郁障礙的同時，避免服用抗抑郁藥過程中誘發(fā)癲癇的發(fā)作是重要的臨床問題。本文對該問題進行闡述，以期有助于對臨床實踐。
來源:神經(jīng)病學俱樂部
所有的抗抑郁藥，包括三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)和新型抗抑郁藥，都有潛在的致(癲)癇風險，劑量越大，風險越大。盡管目前對高劑量的抗抑郁藥是如何產(chǎn)生致癲癇作用的機制尚不清楚，但是如何在治療抑郁障礙的同時，避免服用抗抑郁藥過程中誘發(fā)癲癇的發(fā)作是重要的臨床問題。本文對該問題進行闡述，以期有助于對臨床實踐。
一、抗抑郁藥引起癲癇的發(fā)作率
傳統(tǒng)的TCAs有抗膽堿的作用，并且對鈉離子通道，H1受體，5-HT2受體和α1-受體有相互作用，導(dǎo)致此類藥物不良反應(yīng)大。此外，TCAs降低人類癲癇病的閾值，有較高的癲癇發(fā)作率(表1)。
新型抗抑郁藥有相對低的致癲癇作用(表1)，在治療劑量范圍內(nèi)使用無特殊危險性，致癲癇發(fā)作率在0.1％以下，即便癲癇患者服用新型抗抑郁藥，致癲癇作用僅為0.3％。
二、抗抑郁藥劑量與癲癇的關(guān)系
抗抑郁藥的劑量與癲癇密切相關(guān)，劑量越大，越容易引起癲癇?？挂钟羲幱兄掳d癇和抗驚厥的雙重作用。藥物劑量是決定作用方向的最重要因素。Lin等發(fā)現(xiàn)安非他酮在一定劑量范圍內(nèi)可以治療癲癇和其他一些與神經(jīng)毒性有關(guān)的神經(jīng)疾病。實驗表明安非他酮(10或50mg/kg)腹腔注射可抑制大鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)末梢釋放谷氨酸，延遲癲癇潛伏時間和降低癲癇發(fā)作率。
1.藥物過量：大量數(shù)據(jù)顯示，一些抗抑郁藥的致癲作用呈劑量依賴性關(guān)系，正常治療劑量下發(fā)作率為0.1％-1.5％，只有在藥物過量時癲癇發(fā)作率相對升高，為4％-30％。許多數(shù)據(jù)表明馬普替林和阿莫沙平有較高的癲癇發(fā)作率，尤其在高劑量下，馬普替林和阿莫沙平更容易引發(fā)癲癇。多慮平、曲唑酮、氟伏沙明、氟西汀和舍曲林等有相對低的風險，丙咪嗪和阿米替林每天由低劑量遞增至200mg不易引發(fā)癲癇，阿米替林每日劑量＞200mg時有相對高的首次癲癇發(fā)作風險。急性藥物過量實驗結(jié)果顯示，患者在24h內(nèi)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，其發(fā)作率為3％-41％。
2.藥物體內(nèi)蓄積：有些藥物活性代謝物半衰期長，造成了體內(nèi)的蓄積，可能導(dǎo)致癲癇發(fā)作。麥普替林在服藥2-6周稍多，6周以上最多；其他抗抑郁藥如氯丙咪嗪和安非他酮每年有1.45％和1.4％的蓄積，可能在致癲作用中起作用。
三、抗抑郁藥引起癲癇的可能機制
1.組胺機制：有些抗抑郁藥有抗組胺的不良反應(yīng)，如三環(huán)類抗抑郁藥丙咪嗪、阿米替林、馬普替林以及米氮平和曲唑酮等，從而降低癲癇發(fā)作闕值，引起癲癇發(fā)作。SSRI等一些新型抗抑郁藥，如氟西汀和氟伏沙明很少或幾乎沒有抗組胺的特性，因此致癲癇的風險小于三環(huán)類抗抑郁藥。
2.γ-氨基丁酸(GABA)機制：某些抗抑郁藥通過抑制GABA受體或受體上的氯離子傳導(dǎo)而致癲癇發(fā)作。馬普替林和西酞普蘭能抑制GABA受體，而該機制可能是抗抑郁藥致癲癇發(fā)作的原因。
3.腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)機制：BDNF是一種神經(jīng)生長因子，通過作用于酪氨酸激酶受體(TrkA、TrkB、TrkC、p75)來促進神經(jīng)合成。除促進生長外，BDNF還能促進海馬興奮性神經(jīng)突觸的傳遞。研究推測BDNF、TrkB信號傳導(dǎo)可能參與了癲癇的發(fā)作，而高劑量的抗抑郁藥可能增加了BDNF的釋放。
4.G蛋白偶聯(lián)鉀通道：有研究顯示多種抑郁藥如丙咪嗪、去郁敏、阿米替林、馬普替林、氯丙咪嗪、西酞普蘭能抑制G蛋白激活內(nèi)向整流鉀離子通道(GIRK)，這種機制可能使過量抗抑郁藥導(dǎo)致癲癇發(fā)作。
5.其他：研究結(jié)果顯示，帕羅西汀和曲唑酮等抗抑郁藥過量服用可能通過抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征(SIADH)導(dǎo)致低鈉血癥，引起癲癇發(fā)作；西酞普蘭等SSRI抗抑郁藥過量可能會抑制甘氨酸受體，從而引發(fā)癲癇。文拉法辛使用劑量過大可能會通過對5-HT的毒性或鈉離子通道的阻塞誘發(fā)癲癇發(fā)作。目前為止尚沒有確切的證據(jù)表明究竟何種機制介導(dǎo)了抗抑郁藥的致癲癇特性。致癲癇作用可能是多種機制參與的過程。
四、如何避免抗抑郁藥治療過程中癲癇發(fā)作
1.系統(tǒng)評估癲癇發(fā)作的易感因素：對于抑郁障礙患者，在進行藥物治療之前，應(yīng)該對癲癇發(fā)作的易感因素作出系統(tǒng)的評估。癲癇發(fā)作易感因素主要包括癲癇家族史、既往史、患有軀體或精神系統(tǒng)疾病、抗癲癇藥物撤除、聯(lián)用酒精和神經(jīng)阻滯劑等降低癲癇發(fā)作閾值的藥物。有易感因素的抑郁障礙患者并不意味著禁用抗抑郁藥，但要加倍小心，并且盡量選用癲癇發(fā)作率低的藥物。
2.掌握抗抑郁藥各種適應(yīng)證：掌握每種抗抑郁藥的作用機制和適應(yīng)證，對于傳統(tǒng)抗抑郁藥不良反應(yīng)較多，應(yīng)避免使用，針對不同的人群應(yīng)根據(jù)不同目的選擇新型抗抑郁藥，尤其是老人和兒童。Wagner等研究表明舍曲林對兒童和重度抑郁障礙患者的短期治療有良好的耐受性；同時也要注意對患者治療劑量的選擇，避免藥物過量引起癲癇發(fā)作。一項涉及58例抑郁障礙患者安非他酮服用超量的回顧調(diào)查表明，21％者在服藥后的1-8 h發(fā)生癲癇?；颊叱糠冒卜撬耐瑫r服用苯二氮卓類藥物并沒有使癲癇的發(fā)作率降低。
3.掌握抑郁障礙治療指南：雖然抗抑郁藥有潛在降低癲癇發(fā)作闕值和增加癲癇發(fā)作的作用，但嚴格遵守抑郁障礙患者用藥指南，正確選擇藥物種類、劑量大小合理以及緩慢滴定可以最大幅度的降低風險。如安非他酮(樂孚亭)日劑量300mg時，癲癇發(fā)作率＜0.1％，與SSRI相似。針對每一種治療計劃應(yīng)有相應(yīng)的應(yīng)對機制，這樣可以提高對抑郁障礙患者治療期間癲癇發(fā)作的控制，允許治療的可持續(xù)性進行。一旦發(fā)生癲癇，則立即就醫(yī)，進行抗癲癇治療，并換用抗抑郁藥，密切觀察，避免再次出現(xiàn)癲癇發(fā)作。
綜上，通常情況下，新型抗抑郁藥在治療劑量范圍內(nèi)是安全的。所有抗抑郁藥在大劑量情況下均可誘發(fā)癲癇。臨床上在給予患者抗抑郁藥前，應(yīng)充分考慮個體發(fā)生癲癇的易感因素，予以治療范圍內(nèi)劑量的抗抑郁藥治療。
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