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　　在新藥問世過程中，由于轉移性乳腺癌存在可評價病灶以及短期隨訪可能觀察到的臨床結局，藥物療效評價容易獲?。欢缙谌橄侔┬g后輔助治療由于缺乏可觀察病灶，短期隨訪較難獲取藥物的療效評價。新輔助治療作為局部晚期乳腺癌的標準治療，在新藥療效觀察中的優(yōu)勢頗受關注。治療有效率是否均能轉化為生存獲益，繼而在術后輔助治療中推廣，是臨床醫(yī)生所面臨的問題。

　　NSABP B-18和B-27研究顯示：獲得病理完全緩解（pCR）預示著良好的預后，那么，是否在所有新輔助治療中都是如此？pCR能否作為乳腺癌患者新輔助治療后臨床結局的替代指標？

　　早期JCO（2014.12）發(fā)表的一篇綜述中分析了29項臨床試驗結果，不同試驗采用的pCR定義不同，其中17項試驗采用標準的pCR定義（乳房與腋窩均無浸潤癌與原位癌成分或僅有原位癌成分ypT0ypN0或ypT0/isypN0）；11項試驗將pCR定義為乳房無浸潤癌成分，不考慮腋窩狀態(tài)（ypT0/isypN0/+）；另1項研究沒有pCR的定義描述。納入研究的pCR率從3%至48%不等（中位16%）。研究結果顯示，pCR與DFS、OS無顯著相關性，新輔助治療對pCR的提高并未轉化為相應的生存獲益。依據(jù)不同治療組別進行的亞組分析結果顯示，僅劑量強度和劑量密度與標準劑量組間對比顯示獲得pCR的患者DFS和OS上均有獲益，其他組間比較未見相關性。依據(jù)不同pCR定義的組間比較，也未顯示pCR與DFS和OS的相關性。

　　實際上，以上研究的結論同美國乳腺癌新輔助治療協(xié)作組（CTNeoBC）的一項薈萃分析結論非常相似，該研究回顧分析了12個乳腺癌新輔助試驗（其中8個也納入了以上研究），結果發(fā)現(xiàn)pCR可以作為獨立預后指標，但不能預測長期生存。

　　NSABP B-18和B-27試驗首次報道了新輔助化療后pCR與預后的改善相關，而在其后的隊列研究和meta分析中亦有證實?；谶@些結論，pCR在新輔助治療中成為主要研究終點。新的抗HER-2藥物帕妥珠單抗由于在新輔助治療中有提高pCR率的效應獲得美國FDA的快速批準。歐洲藥品管理局也在考慮將早期高危乳腺癌患者pCR率的提高作為新藥批準條件。然而，關于pCR作為臨床獲益的替代指標的有效證據(jù)仍是缺乏的，因此美國FDA和歐洲藥物管理局聲稱，新藥在獲得快速批準后，DFS和OS的獲益證據(jù)仍需驗證。

　　2011年，圣安東尼奧乳腺癌大會（SABCS）報告的GeparTrio研究,共入組患者2072例，先接受2個周期TAC方案新輔助化療，根據(jù)療效調整治療，無效者（非進展）隨機接受4個周期NX（長春瑞濱+卡培他濱）方案化療或繼續(xù)接受4個周期TAC方案化療；有效者隨機接受4個或6個周期TAC方案化療。結果顯示：

　　* 三陰性和HER-2陽性型患者pCR反應率高，Luminal型患者pCR反應率則低；

　　* 對于Luminal A型和Luminal B(HER-2陽性)型乳腺癌，獲pCR患者與未達pCR患者的DFS無差異，即pCR并不能帶給患者DFS的獲益；

　　* 但根據(jù)療效調整治療方案卻可以改善DFS；對于三陰性和HER-2陽性型乳腺癌，根據(jù)療效調整治療方案不能給患者帶來DFS獲益，但獲pCR者DFS顯著改善；

　　* 獲益最大的是Luminal B型（HER-2陰性）患者，無論是調整治療方案還是獲得pCR者，DFS均有改善。

　　而2015年圣安東尼奧會議（SABCS）報道的Geparsixto研究顯示，三陰性乳腺癌患者新輔助化療中，pCR可以轉化成DFS獲益；CALGB40603同樣支持pCR可以作為替代遠期生存的指標。這兩個試驗似乎可以得出結論：早期三陰性乳腺癌新輔助化療所致pCR可以帶來預期生存獲益，因此可以對早期三陰性乳腺癌新輔助化療追求pCR持肯定態(tài)度；而對HER-2陽性患者，曲妥珠單抗聯(lián)合化療較單獨化療組能明顯提高pCR率，結果同輔助治療中聯(lián)合應用有更好臨床結局的結論一致。

　　而NOAH（新輔助曲妥珠單抗）研究的最新結論也提示在達到pCR患者中有更好的生存獲益。NeoALTTO研究顯示新輔助抗HER2治療后實現(xiàn)pCR的患者的EFS和OS優(yōu)于未獲得pCR的患者，認為pCR率可以轉化為生存率。但ALTTO輔助治療研究卻認為不能將pCR率轉化為生存獲益，所以大家對pCR率的改善是否等同于EFS和OS的改善存在爭議。這可能與入組患者的異質性、治療模式的差異相關，但仍需進一步的研究。

　　回顧以上研究，我們發(fā)現(xiàn)雖然對于pCR的爭議仍然存在，但對于pCR的認識卻有明顯提高。乳腺癌的不同分子分型不僅預示著不同的預后，且對新輔助化療的反應率也不同。高復發(fā)風險的三陰性乳腺癌和HER-2擴增型乳腺癌有更高的pCR率，且其pCR可能具有預測預后的意義，這類患者的新輔助化療可適當追求pCR，若患者無希望獲得pCR，應盡早手術，避免無謂的方案調整或療程延長；而對于惡性程度較低的乳腺癌亞型，如Luminal A、Luminal B（HER-2陽性）乳腺癌，新輔助化療時應根據(jù)療效及時調整治療方案，不宜追求pCR。

　　綜上所述，我們在臨床工作中開展新輔助化療時，應根據(jù)乳腺癌的不同分子亞型采取不同的治療策略，適宜地追求pCR。而在臨床研究設計中分析pCR作為生存獲益的替代指標時，除了患者群體和對治療反應的異質性以外，也要考慮pCR的定義，不同治療方案，以及術后其他輔助治療（化療與內分泌）等潛在的影響因素。