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糖尿病與心血管疾病關(guān)系密切。我國2型糖尿病患者心血管危險因素控制不佳，在中國每5個2型糖尿病患者中就有4人合并心腦血管高風險。2011年紀立農(nóng)教授牽頭開展的3B研究納入中國25817例2型糖尿病患者的交叉、多中心觀察研究顯示，80%的2型糖尿病患者合并心腦血管高風險。1999年發(fā)表在《糖尿病護理》雜志上的意大利一項研究納入1053831例成人的前瞻性列隊研究，其中糖尿病患者52655例，隨訪26年，評估糖尿病與其他特定原因死亡率的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨訪26年間，糖尿病死亡人數(shù)達38559例，死亡原因調(diào)查結(jié)果顯示心血管疾病導致的死亡占糖尿病全因死亡率的50.45%，是糖尿病患者的首要死亡原因。

眾所周知，糖尿病是一個慢性進展性的疾病，而心血管風險在糖尿病進程中持續(xù)存在，有研究顯示，心血管并發(fā)癥早在糖尿病診斷前的幾年已經(jīng)發(fā)生；50%新診斷的患者已有心血管并發(fā)癥跡象，近期初發(fā)2型糖尿病患者發(fā)展為心力衰竭的風險是一般人群的近3倍。對于確診糖尿病的一般人群，約50%~80%的2型糖尿病患者死于心血管疾病，且糖尿病患者發(fā)展為心血管疾病風險是非糖尿病患者的2~4倍。對于既往有心血管疾病的患者來說，2型糖尿病無心肌梗死病史患者的冠心病死亡風險與既往有心肌梗死的非2型糖尿病患者風險相當；糖尿病患者與非糖尿病患者首次心肌梗死后1年自然死亡率，男性分別為45.1%、32.5%，女性為38.8%、22.1%。

因此，多項指南均強調(diào)降低心血管風險的重要性。歐洲糖尿病協(xié)會將降低心血管風險的綜合管理視為糖尿病治療的核心?！吨袊?型糖尿病防治指南（2010）》也提出，心血管病變是糖尿病的主要健康威脅。糖尿病患者發(fā)生心血管疾病的風險增加2~4倍，且病變更嚴重、更廣泛、預(yù)后更差、發(fā)病年齡更早。減少糖尿病患者發(fā)生大血管、微血管病變的風險不但依賴于高血糖的控制，還依賴于其他心血管疾病危險因素的控制和不良生活方式的改善。

2012年發(fā)表的一項薈萃分析納入了26項前瞻性研究，平均隨訪2.2~16年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，糖化血紅蛋白（HbA1c）每升高1%，心血管風險（包括全因死亡、心血管疾病、冠心病、心力衰竭、卒中和外周動脈疾?。┑娘L險都會顯著增加。大家非常熟悉的英國糖尿病前瞻性研究UKPDS顯示，HbA1c每下降1%，糖尿病相關(guān)事件顯著降低。

流行病學調(diào)查也顯示，HbA1c＞7.0%與大血管及微血管并發(fā)癥風險升高相關(guān)。由于UKPDS研究沒有顯示血糖控制所帶來的早期心血管獲益，因此有學者就進行了其他研究，包括ACCORD研究、ADVANCE研究和VADT研究，但是這些研究結(jié)果卻顯示，心血管高危的2型糖尿病患者，HbA1c控制過低，帶來更多的是擔憂。例如，ACCORD研究中，HbA1c控制在6.4%，雖然主要心血管疾病終點降低，但總死亡率、心血管死亡率卻顯著增加。2型糖尿病合并心腦血管高危因素患者，相比常規(guī)治療，強化降糖組的嚴重低血糖風險顯著增加，而嚴重低血糖患者的心血管死亡風險顯著增加，低血糖是2型糖尿病患者心血管事件的獨立危險因素。2013年發(fā)表的一項薈萃分析再次顯示，嚴重低血糖與心血管事件發(fā)生風險成相關(guān)性。

基于上述研究結(jié)果的發(fā)表，美國糖尿病學會（ADA）2015年發(fā)表的指南建議，血糖控制目標為HbA1c＜7%可降低糖尿病微血管并發(fā)癥，如果在診斷糖尿病早期使用可以有長期的大血管獲益，適用于非妊娠的成年人。

更嚴格的血糖控制目標HbA1c＜6.5%適用于沒有低血糖等不良反應(yīng)的人群，沒有心血管并發(fā)癥，預(yù)期壽命長的、新診斷的未使用藥物或者只使用了二甲雙胍的2型糖尿病患者。

更寬松的血糖控制目標HbA1c＜8%適用于嚴重低血糖病史，預(yù)期壽命較短，有微血管或大血管病變的，或者糖尿病病史較長的、很難通過自我管理、適當?shù)难潜O(jiān)測以及包括胰島素在內(nèi)的多種降糖藥物治療達到常規(guī)治療目標的2型糖尿病。

《中國2型糖尿病防治指南（2013）》也提出，對于大多數(shù)非妊娠成人2型糖尿病患者，合理的HbA1c控制目標為＜7%。更嚴格的HbA1c控制目標（如＜6.5%，甚至或盡可能接近正常＝適用于病程較短，預(yù)期壽命較長，無并發(fā)癥，未合并心血管疾病的2型糖尿病患者，其前提是無低血糖或其他不良反應(yīng)。

相對寬松的HbA1c目標（＜8%＝可能更適合于有嚴重低血糖病史，預(yù)期壽命較短或有顯著的微血管或大血管并發(fā)癥，或有嚴重合并癥，糖尿病病程較長和盡管進行了糖尿病自我管理教育、適當?shù)难潜O(jiān)測，接受有效劑量的多種降糖藥物（包括胰島素）治療仍然很難達到常規(guī)治療目標的患者。

2014年發(fā)表的《心血管疾病合并糖尿病口服降糖藥物應(yīng)用專家共識》也提出了類似的推薦。

降糖藥物對心血管的影響一直備受關(guān)注。早在1970年，UGDP研究就提出，第一代磺脲類藥物可能引起心臟事件增加，盡管后來發(fā)現(xiàn)該研究本身在設(shè)計方面就存在很大的缺陷和矛盾，但該結(jié)果當時還是引起了學術(shù)界不小的爭論。1997年公布的UKPDS研究結(jié)果證實，強化降糖（包括磺脲類）能減少微血管并發(fā)癥，并未證實磺脲類藥物本身的心血管影響。 

2005年發(fā)布的一項薈萃分析結(jié)果顯示，雙重PPAR激動劑可能增加全因死亡和心血管死亡的風險，該研究的作者在2007年發(fā)表的另一項薈萃分析再次顯示，羅格列酮可能導致心血管事件和心血管死亡風險的增加。因此，美國FDA在2008年加強了口服降糖藥物心血管安全性的審查，我國SFDA和原衛(wèi)生部在2010年時也要求加強羅格列酮及其復(fù)方制劑的使用管理。在2013年時，F(xiàn)DA顧問委員會重新評估羅格列酮心血管安全性，解除了對羅格列酮的使用限制，但是羅格列酮風波引發(fā)了對降糖藥物心血管安全性的關(guān)注。

UKPDS研究奠定了二甲雙胍的一線治療地位，其研究顯示在1703例超重或肥胖的患者中，二甲雙胍的降糖及其心血管獲益作用非常明顯，與傳統(tǒng)治療相比，二甲雙胍治療組能夠更有效地降低糖尿病相關(guān)死亡風險。但是，在UKPDS研究中，二甲雙胍強化治療與傳統(tǒng)治療（例如單獨飲食控制）相比，盡管在復(fù)合大血管事件、心肌梗死、全因死亡方面有明顯獲益，但是在卒中、周圍血管病變方面卻無明顯獲益。并且，二甲雙胍強化治療與其他強化治療（例如磺脲類和胰島素）相比，復(fù)合大血管事件、心肌梗死、卒中、周圍血管病變、全因死亡等方面均無明顯獲益。

但是，UKPDS的10年隨訪結(jié)果卻顯示，雖然各組間的血糖差異在隨訪起始就已經(jīng)消失，但在UKPDS后期10年隨訪中，二甲雙胍使微血管風險、心肌梗死和全因死亡突發(fā)性風險持續(xù)下降，且二甲雙胍使超重的2型糖尿病患者持續(xù)獲益，特別在心血管保護方面。

盡管如此，二甲雙胍的心血管作用仍存在一些爭議，2012年發(fā)表在PLoS Med雜志的一項研究就顯示，不能排除二甲雙胍導致的全因死亡風險降低25%或增加31%，也不能排除二甲雙胍心血管相關(guān)死亡風險降低33%或增加64%。因此，該研究者提出，二甲雙胍的獲益風險比仍不能確定。

對于降糖新藥的心血管作用而言。2006年發(fā)表在J Cardiac Fail雜志的研究顯示，在標準治療的基礎(chǔ)上加用GLP-1與不加GLP-1相比，心衰患者（NYHA Ⅲ/Ⅳ），5周GLP-1輸注后，與對照組相比，左室射血分數(shù)、最大心肌耗氧量、明尼蘇達生活質(zhì)量評分和6分鐘步行試驗均有明顯改善。2004年發(fā)表在Circulation雜志的一項單中心、非隨機、初步研究也顯示，使用了GLP-1的患者在左室射血分數(shù)、整體室壁運動評分指數(shù)、部分區(qū)域室壁運動評分指數(shù)等方面均有顯著改善。

FDA2008年發(fā)布的《治療2型糖尿病新藥的心血管風險評價指導原則》要求，2型糖尿病治療藥物進行心血管風險審查，必須具備良好的心血管安全性，審查研究必須滿足：必須以心血管事件作為獨立的一級終點，必須是隨機、雙盲、安慰劑對照的大樣本研究，所有終點事件需要通過獨立評審確認。

按照此規(guī)定，新型的降糖藥都進行了心血管風險審查，例如SAVOR研究針對沙格列汀和安慰劑對比，結(jié)果顯示，沙格列汀在2年時不增加主要復(fù)合終點風險，預(yù)設(shè)的亞組間主要終點也沒有差異。且在因低血糖導致的住院風險方面，沙格列汀與安慰劑也沒有顯著差別，僅在聯(lián)用磺脲類時可能增加低血糖風險，因此沙格列汀在我國僅批準用于單藥或聯(lián)合二甲雙胍治療，而未被批準用于聯(lián)合胰島素或磺脲類。

總之，SAVOR是有關(guān)促胰素藥物的第一大型、執(zhí)行良好的研究，驗證了沙格列汀在心血管和其他方面的安全性。此外，SAVOR-TIMI 53證實了沙格列汀在糖尿病病程長、HbA1c水平高、極限使用不同降糖藥、合并心血管疾病和其他合并癥患者中的安全性，且沙格列汀組盡管增加低血糖風險，但不增加低血糖住院風險。

其他還有一些針對新型降糖藥的研究結(jié)果也都已經(jīng)陸續(xù)公布，包括EXAMINE研究、CAROLINA研究和TECOS研究等，這些研究結(jié)果基本上都是中性的，即不會增加心血管風險。而EMPA-REG研究則第一次相對直接的顯示，降糖藥物不僅有降低血糖的作用，也有心血管保護的作用。當然，這一結(jié)果還需要更多的研究證實。

總結(jié)來說，2型糖尿病患者80%合并心腦血管病史或多重高危因素，心血管疾病是2型糖尿病患者死亡的首要原因。個體化的降糖目標是患者的心血管獲益的重要因素。2型糖尿病的治療藥物必須具有良好的心血管安全性。SAVOR研究是迄今為止最大樣本量的降糖藥物心血管安全性研究，證實了沙格列汀具有良好的心血管安全性。