CSCO網(wǎng)絡大講壇
虞先濬教授盤點2015胰腺癌前沿進展
2016年4月21日下午3點 , CSCO網(wǎng)絡大講壇胰腺癌系列專場正式拉開帷幕,虞先濬教授登上講壇盤點2015胰腺癌前沿進展,就胰腺癌2015年全球范圍內針對胰腺癌發(fā)病因素、流行病學調查、基礎研究熱點、外科手術相關進展、內科治療及精準醫(yī)學等方面的研究及診療前沿進展進行回顧性分析。
復旦大學胰腺腫瘤研究所
復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院
胰腺外科
簡
介
主任醫(yī)師,教授,博士生導師。
現(xiàn)任中國抗癌協(xié)會胰腺癌專業(yè)委員會常委兼秘書長,《Cancer Letters》中國上海編輯部執(zhí)行主任,復旦大學胰腺腫瘤研究所所長,復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科主任。
獲得國家自然基金委中德科學中心重點國際合作項目 、國家自然科學基金、上海市科委重點課題、上海市經委產學研重點項目等。多項科研基金資助,總經費2000余萬。在國際著名雜志(《Surgery》、《Cell Research》、《Oncogene》、《Clinical Cancer Research》、《British Journal of Surgery》、《Annals of Surgery》)上發(fā)表SCI論文50余篇,總影響因子:205分。作為第一發(fā)明人獲6項國家授權專利。
隨著發(fā)病率和死亡率的增加,癌癥不僅成為中國疾病致死的重要原因,也同樣是困擾世界的一個重大公共衛(wèi)生問題。尤其令人擔憂的是,全世界每年新發(fā)胰腺癌病例數(shù)呈現(xiàn)逐年上升的趨勢。胰腺癌患者的預后較差,其5年生存率僅約6%。
發(fā)病相關因素
及流行病學調查
近年來,我國胰腺癌發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高的趨勢,已一躍成為癌癥相關死亡前10位的腫瘤。而在世界范圍內,胰腺癌目前是癌癥相關死亡的第4大原因。在中國,最近來自國家癌癥中心的統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明,2015年中國胰腺癌發(fā)病率已經上升至第9位,死亡率位列第6位。發(fā)病率及死亡率的年變動百分比分別為1.3和1.2,總體發(fā)病率和死亡率均呈增長的趨勢。
而近2年,胰腺腫瘤相關病因學的研究取得了一定進展,關于吸煙、糖尿病、過敏性疾病和長期服用藥物等因素對胰腺癌發(fā)生、發(fā)展影響的研究日益增多。以吸煙為例,有研究證實,吸煙作為PDAC的主要危險因素,其潛在機制可能是煙草中的關鍵成分尼古丁通過激活AKT-ERK-MYC信號通路導致Gata6受到抑制下調,從而誘導胰腺腺泡細胞脫分化,最終促進胰腺腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。近期歐美多家機構對哮喘和鼻炎和胰腺癌的關聯(lián)性作了相關研究,結果證實了患哮喘和過敏性鼻炎者具有更低的胰腺癌患病風險。而糖尿病與胰腺癌生存預后存在的密切關聯(lián)也越來越多地引起人們的關注。
胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展除受到個體遺傳背景因素影響外,環(huán)境因素、個人生活習慣和其他健康疾病因素(如糖尿病)也同樣發(fā)揮重要的作用。近2年來,這些因素被越來越多的大樣本高質量的臨床研究支持。
胰腺癌基礎研究熱點
目前胰腺癌是惡性程度最高的實體腫瘤,總體預后不容樂觀,其5年生存率僅約6%。究其原因是胰腺癌相較于其他實體瘤具有特殊的腫瘤生物學特點:解剖結構特殊、富間質(復雜的腫瘤微環(huán)境)、乏血供、高度異質性、細胞惡性潛能大及腫瘤代謝模式異常等。近2年,圍繞胰腺癌的基因組學、腫瘤微環(huán)境(間質、免疫)和代謝組學等方面的研究取得了長足進展。值得一提的是,胰腺癌全基因組測序和外泌體的研究進展為我們更深層次了解胰腺癌生物學特征,推動胰腺癌的早期精準診斷、治療和隨訪奠定了堅實基礎。
在過去一年,胰腺癌基因組學的研究獲得了重大突破來自歐洲、澳洲人群的多個研究,通過基因組檢測發(fā)現(xiàn)了多個新的胰腺癌相關易感性基因位點,為相關通路的探索和新藥物的研發(fā)提供了新線索。胰腺癌發(fā)生、發(fā)展的重要分子研究也有了新發(fā)現(xiàn),F(xiàn)BW7是SCF泛素連接酶復合物識別底物的一種重要組分,在先前報道中發(fā)現(xiàn)與胰腺細胞分化調節(jié)密切相關,同時也可通過靶向多種癌蛋白促進其降解以發(fā)揮腫瘤抑制因子功能。FBW7在基因組內的刪除或突變常發(fā)生在多種人類癌癥中,但并不會出現(xiàn)在PDAC。復旦大學胰腺腫瘤外科團隊研究發(fā)現(xiàn),Kras基因突變導致的磷酸激酶ERK的高度活化能夠對FBW7進行磷酸化所依賴的泛素化降解,這一過程影響了FBW7發(fā)揮其腫瘤抑制因子功能,促進了胰腺癌發(fā)生、發(fā)展。
胰腺癌的外科手術治療
數(shù)十年來,胰腺外科手術方式方法有了長足進步。近年來除傳統(tǒng)術式的改進外,新的手術入路的嘗試,吻合技術的創(chuàng)新改良,腫瘤切除及淋巴結清掃范圍的探討在提高手術安全性的同時也改善了胰腺腫瘤患者的手術療效和遠期預后。目前,隨著NCCN指南的不斷更新,對胰腺腫瘤的手術指征的把握趨向規(guī)范。如何充分地認識和定義胰頭癌根治術中淋巴結尤其是腹主動脈旁(第16組)的處理一直以來倍受爭議。其主要原因是胰頭癌極易發(fā)生16組淋巴結轉移,目前的淋巴結分站方法將16組淋巴結歸于第3站,近期,中國抗癌協(xié)會胰腺癌專業(yè)委員會多學科臨床研究協(xié)作學組(CSPAC)組織全國多家中心討論制定了胰十二指腸切除術聯(lián)合標準淋巴結清掃術及16組淋巴結清掃專家共識,并全文發(fā)表在國際權威雜志《國際腫瘤學雜志》上,在國際學術領域發(fā)出中國聲音。
近年來,復旦大學腫瘤醫(yī)院,胰腺腫瘤外科團隊發(fā)明創(chuàng)新胰腺線性全封閉型胰管空腸吻合技術,大大提高了手術安全性,使胰漏發(fā)生率小于7%,人工乳頭吻合技術的使用更是極大提高了手術吻合質量(軟胰和小胰管胰腸吻合),有效降低了術后因為吻合口問題引起的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。
近10年,新的微創(chuàng)手術技術的發(fā)展給外科手術的發(fā)展帶來了革命性的變化,除傳統(tǒng)腹腔鏡手術外,以達芬奇手術機器人為主的內窺鏡型外科手術機器人的應用進一步拓寬了微創(chuàng)手術的范疇,引領“微創(chuàng)手術時代”進入新的階段。近期來自杜克醫(yī)學中心的多中心大樣本研究就腹腔鏡、機器人和傳統(tǒng)開腹手術進行了對比,結果說明完善的治療指南和高患者流量的大中心是未來開展微創(chuàng)胰十二指腸切除術的重要前提。
胰腺癌的內科治療
胰腺癌發(fā)病隱匿,進展迅速,具有極高的惡性潛能,診斷之初僅約20%的患者可獲得手術根治切除。即使經過根治性手術切除的患者仍極易發(fā)生早期復發(fā)、轉移。對胰腺癌患者進行內科化學治療是獲得長期生存的重要手段。
近20年,以吉西他濱為基礎的化療是胰腺癌化療的標準方案。2013年VonHoff等開展的一項吉西他濱聯(lián)合白蛋白結合紫杉醇一線治療晚期胰腺癌的Ⅰ/Ⅱ期研究發(fā)現(xiàn),其治療有效率可達48%,中位總生存期為12.2個月,為胰腺癌化療帶來新希望,白蛋白結合紫杉醇目前也已經作為一線化療推薦進入NCCN指南。此外,目前已公布結果的名為PRODIGE 4/ACCORD 11的臨床研究發(fā)現(xiàn),與吉西他濱治療組相比,亞葉酸鈣治療組表現(xiàn)出生存優(yōu)勢,但同時不良反應也明顯增加,對于轉移性胰腺癌并且一般狀態(tài)評分良好的患者來說,亞葉酸鈣是一種治療選擇,目前亦作為胰腺癌可選化療一類推薦納入NCCN指南。另一方面,胰腺癌的二線化療相對缺乏,可供應用的包括以吉西他濱為基礎的治療方案和以氟尿嘧啶為基礎的治療方案。
精準醫(yī)學
癌癥患者治療方式的選擇在過去的10年發(fā)生了巨大變化。在深刻地了解驅動突變調節(jié)在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用基礎上,針對突變開發(fā)有效的醫(yī)藥制劑引發(fā)了癌癥治療的一次革命,引領我們進入了精準醫(yī)學的時代。精準醫(yī)學的基礎在于清楚認知每個腫瘤患者個體均包含不同類型的基因突變。而靶向治療則是在清楚了解這些變異發(fā)生的類型、時間等信息的基礎上,為每個患者精確設計針對靶點的藥物和高度個性化的治療方案。2015年來自澳大利亞的一項最新研究通過對胰腺癌患者進行全基因組測序以及CNV分析重新定義了胰腺癌突變圖譜,最終根據(jù)染色體結構改變將胰腺癌分為穩(wěn)定型、局部重排、分散型和不穩(wěn)定型,并且利用發(fā)現(xiàn)篩選出的基因突變信息作為特異性的胰腺癌生物標記,用以表征化療方法的治療效果。此外,來自歐洲、澳洲人群的基因組學研究發(fā)現(xiàn)了多個新的胰腺癌相關易感性基因位點,為相關通路的探索和新的靶向藥物的研發(fā)提供了新線索。
虞先濬教授最后總結道:胰腺癌是威脅人類健康的重要疾病,盡管相關領域的研究報告層出不窮,但我們對于這一特殊類型腫瘤的認識還不夠,相關治療方法策略還遠不夠理想。相信隨著新研究的不斷推進,臨床試驗的不斷開展,胰腺腫瘤的研究和診治將逐漸走向更高水平,使更多的患者從中獲益。
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