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生育期女性中復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)（RSA）的發(fā)病率為 1%～2%，但對(duì)其定義、病因、調(diào)查及治療仍存在爭(zhēng)議，來自科威特的學(xué)者 Diejomaoh 在 Medical Principles and Practice 發(fā)表綜述，分析了眾多復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的可能的病因，其中抗磷脂綜合征（APS）被認(rèn)為是最主要的原因，有 40%～60% 的患者為先天性或未知原因的 RSM，并對(duì)上述病因的診斷及治療做出了總結(jié)。

RSA 的定義

復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion , RSA； recurrent spontaneous miscarriage，RSM）的定義在學(xué)界和臨床上多種定義，孕周、之前妊娠次數(shù)與結(jié)局、父本來源是否一致都對(duì)定義有所影響。我們?cè)诒疚闹卸x：在孕 20 周前有 3 次或連續(xù) 3 次以上流產(chǎn)經(jīng)歷為 RSA。同時(shí)建議，隨著年齡的增加，生育力的下降，在診斷高齡孕婦 RSA（>35 歲）時(shí)，2 次或連續(xù)兩次以上就可以診斷為 RSA。（我國目前使用的 RSA 的定義為：在孕 20 周前連續(xù)有 2 次或 2 次以上自然流產(chǎn)經(jīng)歷）。

RSA 的病因

RSA 的病因多樣，且有很多病人的本身可能有 2～3 種致病因素共存。臨床上 40%～60% 的患者查不出明確病因，這也是我們目前面臨的巨大挑戰(zhàn)之一。

1. 常見風(fēng)險(xiǎn)因素

隨著年齡的增長(zhǎng)，卵泡質(zhì)量的下降，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病率也隨之增高，20～34 歲的育齡期女性的自發(fā)流產(chǎn)概率在 11%～15% 左右，但是 35～39 歲的孕婦流產(chǎn)的比例約為 25%，40～44 歲的孕婦自發(fā)流產(chǎn)的比例則高達(dá) 51%。另外，肥胖、吸煙（無論是父本還是母本）、酗酒、攝入過多咖啡因等都會(huì)增加流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。

2. 遺傳因素

遺傳因素引起的 RSA 占到了全部患者的 3%～5%，染色體異常，尤其是平衡易位，最常見的染色體。RSA 也和基因的多態(tài)性息息相關(guān)。除了染色體異常這種可遺傳因素，胚胎的非整倍體也是染色體正常的夫婦的致病因素之一。

3. 解剖因素

各種各樣的子宮異常在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因中所占的比例為 1.8%～37.6%，且造成孕中期流產(chǎn)比例要高于孕早期。孕中期流產(chǎn)中最常見的解剖異常即宮頸機(jī)能不全?？v膈子宮同樣可以使孕早期流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加。由于子宮縱膈的肌組織血供較差，蛻膜以及胎盤的形成和胚胎發(fā)育都受到限制。目前在縱膈子宮和雙角子宮的診斷上存在爭(zhēng)議，而且一項(xiàng)報(bào)告表明，子宮畸形的女性接受矯正手術(shù)的活產(chǎn)率（35.1%～65.9%）和未接受的手術(shù)的女性（33.3%～59.9%）相比沒有明顯差異。這給臨床醫(yī)生的決策和治療帶來了困難。

4. 抗磷脂綜合征（APS）

抗磷脂抗體（APLs）是一種獲得性抗體，有 IgG、IgM、IgA 三種免疫球蛋白，能夠與細(xì)胞中帶負(fù)電荷的磷脂特異性結(jié)合，引起血栓和胎盤梗死，造成流產(chǎn)。我們目前將 APS 視為一種以產(chǎn)生抗心磷脂抗體和狼瘡抗凝物及相關(guān)臨床癥狀為特點(diǎn)的自免疫疾病。據(jù)報(bào)道，RSA 的病人中 APS 占到了 15%，APS 的風(fēng)險(xiǎn)在 RSA 的患者中比沒有產(chǎn)科并發(fā)癥既往史的未孕女性高 5%。目前 APLs 的產(chǎn)生和作用機(jī)制均不明確，可能與遺傳因素和感染相關(guān)。

APS 的診斷主要基于不良妊娠結(jié)局和異常抗體的實(shí)驗(yàn)室檢查。臨床標(biāo)準(zhǔn)包括 RSA 既往史、死胎和動(dòng)靜脈血栓，實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)包括中滴度或高滴度的 APLs，和/或血小板減少?？贵w滴度的峰值需要在相隔 3 月以上至少檢測(cè)兩次。具體標(biāo)準(zhǔn)如下：

（1） 血管栓塞

• 發(fā)生在任何組織或器官的 1 次或 1 次以上的動(dòng)脈、靜脈或小血管栓塞 的臨床事件。

• 除淺表靜脈栓塞之外的由造影、多普勒超聲或組織病理學(xué)證實(shí)的栓塞。

• 經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)有血管栓塞，但無明顯的血管壁炎癥。

（2） 病理妊娠

• 發(fā)生 1 次或 1 次以上無法解釋的，經(jīng)超聲或直接胎兒檢查證實(shí)的形態(tài)正常胎兒于懷孕 10 周或超過 10 周時(shí)胎死宮內(nèi)。

• 發(fā)生 1 次或 1 次以上形態(tài)正常胎兒于懷孕 34 周或不足 34 周時(shí)因嚴(yán)重的先兆子癇或嚴(yán)重的胎盤功能不全而早產(chǎn)。

• 3 次或 3 次以上連續(xù)的在懷孕 10 周之內(nèi)發(fā)生無法解釋的自發(fā)流產(chǎn)，除外母親在解剖和內(nèi)分泌的異常及父母親染色體方面的原因。

（3） 實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)

• 至少間隔 6 周的 2 次或 2 次以上發(fā)現(xiàn)血中存在中滴度或高滴度的 IgG 型和（或）IgM 型抗心磷脂抗體（ELISA 法檢測(cè)出β2-GP-1 依賴型抗心磷脂抗體）。

• 至少間隔 6 周的 2 次或 2 次以上發(fā)現(xiàn)血漿中存在狼瘡抗凝物。

• 沒有臨床表現(xiàn)或者實(shí)驗(yàn)室檢查證據(jù)顯示有其他基礎(chǔ)疾病的 APS 稱為「原發(fā)性 APS」，有系統(tǒng)性狼瘡、宮頸或卵巢惡性腫瘤、使用口服避孕藥或者感染性疾?。范净?HIV）的稱為「繼發(fā)性 APS」。

APLs 引發(fā)病理妊娠的機(jī)制復(fù)雜，涉及血栓形成、內(nèi)皮細(xì)胞前列腺素產(chǎn)生不足、血小板血栓烷素產(chǎn)生增加、蛋白 C 活性降低、胎盤膜聯(lián)蛋白損傷、母胎界面免疫反應(yīng)等。遺傳性的血栓形成傾向人群患深靜脈血栓和肺栓塞等系統(tǒng)性血栓性疾病的風(fēng)險(xiǎn)升高。諸多通路的作用最終導(dǎo)致子宮胎盤血管栓塞，引起晚期流產(chǎn)或其他并發(fā)癥。

5. 內(nèi)分泌因素

相對(duì)較差的機(jī)體內(nèi)分泌環(huán)境比如糖尿病或者甲狀腺功能異常都會(huì)增加自發(fā)流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，但只要能夠控制好糖尿病和甲狀腺功能異常，是不會(huì)增加患者患 RSA 的風(fēng)險(xiǎn)的，普通人群的妊娠期糖尿病和甲狀腺功能異常的發(fā)病率和 RSA 人群中兩種疾病的發(fā)病率相當(dāng)。目前，抗甲狀腺抗體的藥物的作用評(píng)估不一，所以應(yīng)用于 RSA 仍存在爭(zhēng)議。高泌乳素血癥因可引起甲狀腺功能紊亂和 RSA 的發(fā)生有關(guān)但具體機(jī)制不明。

多囊卵巢綜合征（PCOS）和 RSA 也有密切的聯(lián)系，有報(bào)道稱 PCOS 可能占到了總 RSA 發(fā)病因素的 56%。PCOS 可伴有高胰島素血癥、胰島素抵抗、高雄激素血癥，這些紊亂的內(nèi)分泌環(huán)境都會(huì)增加流產(chǎn)和 RSA 的風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)有證據(jù)表示，有 RSA 既往史的未孕女性和孕早期女性的胰島素抵抗的發(fā)病率高于普通女性。

6. 其他免疫相關(guān)因素和自然殺傷細(xì)胞的作用（NK 細(xì)胞）

RSA 中的自免疫因素目前具有爭(zhēng)議，也是科研的攻關(guān)難點(diǎn)所在。RSA 夫婦的人白細(xì)胞抗原（HLA）不相容的假說和母體的封閉抗體作用目前都沒有得到很道德解釋。

目前 50%～60% 的夫婦 RSA 病因不明，免疫因素可能是解釋這部分病人的疑問的答案。無法被識(shí)別的染色體異?？赡芤财鸬搅酥陵P(guān)重要的作用。

其中，自然殺傷（NK）細(xì)胞被認(rèn)為可能是起到關(guān)鍵作用的細(xì)胞之一。在著床和孕早期，NK 細(xì)胞是蛻膜中主要的白細(xì)胞群。實(shí)驗(yàn)表明，子宮內(nèi)膜（蛻膜）中大部分是局部分化的 NK 細(xì)胞，少部分來自外周血的遷移。無論是子宮內(nèi)膜（蛻膜）局部的 NK 細(xì)胞（uNK 細(xì)胞）還是外周血 NK 細(xì)胞（pNK 細(xì)胞）都表達(dá) CD56 抗原，但二者的表型和功能不同。

pNK 細(xì)胞的 90% 由 CD56dim 和 CD16+表型的 NK 細(xì)胞構(gòu)成，而 uNK 中 80% 都是 CD56 bright 和 CD56+表型的 NK 細(xì)胞構(gòu)成，所以 uNK 的細(xì)胞毒性相對(duì)低得多，并且還可以分泌調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子，對(duì)滋養(yǎng)層入侵和血管形成起到重要作用。前文提到，內(nèi)膜 NK 細(xì)胞中的少部分來自外周血的 NK 細(xì)胞遷移。在正常妊娠的女性，這部分遷移的 NK 細(xì)胞變得更少，而 RSA 患者的 pNK 細(xì)胞則增多。

Th1（Th：輔助性 T 細(xì)胞）/Th2 的比例平衡也和成功妊娠有關(guān)。滋養(yǎng)層中 Th1 的活性增強(qiáng)，RSA 的風(fēng)險(xiǎn)升高，Th1 細(xì)胞的活性增強(qiáng)可增加 pNK 以及其他細(xì)胞毒性細(xì)胞向內(nèi)膜的遷移，相反，Th2 可抑制這些反應(yīng)，幫助成功妊娠。一些白介素（IL-12，IL-15，IL-18）及其他可作用與 NK 細(xì)胞的可溶性因子都和是否能成功妊娠有關(guān)。但是這些結(jié)論目前尚停留在科研階段，仍不完善，并未被廣泛接受。

7.感染因素

母體嚴(yán)重的病毒血癥或者菌血癥引起的高熱可能會(huì)引起零星的流產(chǎn)或者早產(chǎn)。但是這些和 RSA 相關(guān)的持續(xù)感染理論上應(yīng)該對(duì)母體造成顯著的影響，但實(shí)際上 RSA 的患者并未觀察到這種顯著效應(yīng)。所以風(fēng)疹病毒、皰疹、巨細(xì)胞病毒、弓形蟲（TORCH）這些憑經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為和 RSA 有關(guān)的孕前篩查也不必常規(guī)進(jìn)行。細(xì)菌性陰道炎常常和早產(chǎn)與 RSA 聯(lián)系起來，但在一項(xiàng)系統(tǒng)綜述顯示，徹底治療細(xì)菌性陰道炎也不能完全防止早產(chǎn)和 RSA。

盡管已有目前大量研究和綜述，但 RSA 的病因仍然無法徹底闡明，約有 50%（范圍在 35%～65%）的患者是原發(fā)性或病因不明的 RSA。在已有臨床證據(jù)另外 50% 的 RSA 人群里，父本和母本的染色體異常以及 APS 被認(rèn)為是目前最主要的病因。

RSA 的病因篩查

歐洲人類生殖及胚胎學(xué)會(huì)（ESHRE）建議 RSA 夫婦進(jìn)行如下檢查：

1. 基礎(chǔ)檢查

（1）產(chǎn)科方面既往史及家族史、年齡、BMI、有機(jī)溶劑接觸史，香煙、酒精、汞、鉛、咖啡因接觸史，發(fā)熱史；

（2）全血計(jì)數(shù)，血糖水平，甲狀腺功能；

（3）APL（LAC，ACL）；

（4）父本與母本的染色體核型檢查（兩次流產(chǎn)史后）；

（5）仍無結(jié)果時(shí)考慮使用盆腔超聲，子宮輸卵管造影（HSG），宮腔鏡/腹腔鏡，排除解剖異常；

2. 進(jìn)一步診斷性檢查

（1）胎兒染色體核型檢查；

（2）子宮和/或外周血 NK 細(xì)胞檢測(cè) ；

（3）甘露聚糖凝集素水平；

（4）黃體期內(nèi)膜活檢；

（5）同型半胱氨酸/葉酸水平；

（6）血栓形成傾向篩查。

本文作者所在地區(qū)還可能根據(jù)患者情況進(jìn)行下列檢查：

1. 內(nèi)分泌評(píng)價(jià)：LH、FSH、PRL、P（停經(jīng) 21 天時(shí)孕酮水平），內(nèi)膜活檢；

2. 免疫學(xué)檢查：獲得性血栓形成傾向，ACL 抗體【ACL，IgG，IgM，β2～糖蛋白（IgG、IgM）】，抗核抗體，抗雙鏈 DNA 抗體，狼瘡抗凝劑抗體；

3. 遺傳性血栓形成傾向檢查（部分指標(biāo)孕時(shí)有變，應(yīng)在孕前進(jìn)行檢測(cè)）：抗凝血酶 III，蛋白 S，蛋白 C，凝血因子 V Leiden，凝血酶原 G20210A，MTHFR C677T；

4. 其他檢查：抗甲狀腺抗體，TORCH，微生物學(xué)檢查，陰道細(xì)菌檢測(cè)、夫妻 HLA 檢測(cè)、Th1/Th2 比例，胚胎毒性分析，精子質(zhì)量，DNA 碎片分析。

上述檢查應(yīng)視患者病情及當(dāng)?shù)亟?jīng)濟(jì)情況有選擇性地進(jìn)行常規(guī)篩查和進(jìn)一步檢查。

RSA 的治療

RSA 的總體治療原則

需要了解的背景：

1. 多因素造成 RSA；2. 尋找合適的治療方案仍然是個(gè)挑戰(zhàn)；3. 病人需要醫(yī)療人員和家人密切的照料與看護(hù)；4.APS 是 RSA 最常見的原因，但缺乏針對(duì) RSA 人群的大宗安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)；5. 沒有強(qiáng)力的證據(jù)表明小劑量阿司匹林（LDA）和肝素可以明顯改善遺傳性血栓形成傾向的妊娠結(jié)局。

在孕前，我們需要做的事：

1. 對(duì) RSA 夫婦進(jìn)行醫(yī)學(xué)輔導(dǎo)及心理支持；2. 手術(shù)（在備孕時(shí)）：宮腔鏡，切除子宮縱膈，修復(fù)宮頸撕裂傷；3. 藥物及相關(guān)治療：輔助生殖技術(shù)（IVF）：促排卵，使用二甲雙胍控制胰島素抵抗。

免疫治療：靜脈注射免疫球蛋白（IVIG），向母本體內(nèi)輸注父本白細(xì)胞或淋巴細(xì)胞

在妊娠時(shí)，我們需要做的事：

1. 心理支持；2. 手術(shù)：宮頸環(huán)扎；3. 內(nèi)分泌治療：黃體支持。

聯(lián)合藥物治療：

1. 單用小劑量阿司匹林（LDA）；2.LDA+肝素【普通肝素或低分子肝素（LMWH）】；3.LDA+肝素+潑尼松；4.LDA+IVIG；5. 單用 IVIG。

需要病人進(jìn)行頻繁的產(chǎn)前檢查；孕期監(jiān)測(cè)（母親和胎兒均需監(jiān)測(cè)）；相關(guān)血檢支持療法；經(jīng)陰道或腹部超聲檢查。

染色體核型異常的治療

1. RSA 夫婦在檢查出油染色體核型異常的情況后，應(yīng)咨詢臨床遺傳學(xué)家，看是否有希望在自然受孕的情況下獲得正常胚胎，如果可以，應(yīng)鼓勵(lì)這一類夫婦盡量在下一次受孕時(shí)盡量使用自然受孕的方式。絨毛膜采樣或者羊膜穿刺術(shù)可以提供診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。

2. 有平衡易位的夫婦在下一次受孕時(shí)，有 5%～10% 的風(fēng)險(xiǎn)再次流產(chǎn)，但可喜的是，仍有 50%～70% 的未治療自然受孕夫婦能夠分娩出健康的寶。

3. 輔助生殖技術(shù)（IVF）的種植前遺傳學(xué)診斷（PGD）技術(shù)可用于解決染色體平衡易位的問題，但應(yīng)知曉 IVF 的低受孕率問題。

解剖結(jié)構(gòu)異常的治療

1. 在使用手術(shù)對(duì)先天性子宮縱膈切除時(shí)，冷切除比燒灼或雙極電凝等熱切除方法要好。不過子宮縱膈切除對(duì)于妊娠預(yù)后影響至今仍存在爭(zhēng)議。

2. 切除黏膜下肌瘤，治療如 Asherman 綜合征這一類宮腔粘連的疾病，外科修復(fù)宮頸撕裂傷時(shí)應(yīng)在備孕時(shí)進(jìn)行，手術(shù)后即準(zhǔn)備懷孕。

3. 多發(fā)子宮肌瘤的患者如果子宮已超過孕 14 周大小，應(yīng)在其備孕前鼓勵(lì)其進(jìn)行肌瘤剝除術(shù)。

4. 對(duì)于有孕中期流產(chǎn)史或者早產(chǎn)傾向的孕婦來說，如果宮頸較短或者是瘢痕性宮頸，經(jīng)陰道環(huán)扎失敗的患者可以考慮經(jīng)腹進(jìn)行宮頸環(huán)扎?，F(xiàn)在有一項(xiàng)系統(tǒng)綜述表示，孕 24 周前，經(jīng)腹環(huán)扎引發(fā)分娩的風(fēng)險(xiǎn)更低，但是具體什么時(shí)間適合施行經(jīng)腹環(huán)扎還沒有定論。

內(nèi)分泌因素所致 RSA 的治療

1. 應(yīng)在孕前將內(nèi)分泌調(diào)整至正常再進(jìn)行備孕

2. PCOS 患者應(yīng)有規(guī)律排卵再準(zhǔn)備懷孕，輔助生殖技術(shù)可以增加頑固內(nèi)分泌紊亂患者的受孕幾率，不過一旦受孕仍要小心。

APS 的治療

1. 雖然目前已有一些 meta 分析支持 LDA（小劑量阿司匹林）+肝素（普通肝素或 LMWH）治療方案可明顯改善 APS 的妊娠預(yù)后，但由于這些綜述的本身的局限性，所以這種療法在循證醫(yī)學(xué)上仍缺乏十分強(qiáng)有力的證據(jù)，不過仍是目前針對(duì) APS 的主要方案。

2. 使用 LDA 和 LWMH 治療 RSA 的 APS，應(yīng)從妊娠試驗(yàn)呈陽性開始持續(xù)用藥。LDA 應(yīng)在孕 35 周時(shí)停藥，以免發(fā)生新生兒不良結(jié)局。肝素在分娩和產(chǎn)科手術(shù)時(shí)停用，以免發(fā)生大量出血。

3. 皮質(zhì)類固醇類藥物因其可引起明顯的母胎并發(fā)癥，且效果比肝素+LDA 方案要差，所以并不常規(guī)使用。

4. 低分子肝素比普通肝素相比，首選低分子肝素，因?yàn)槠浒l(fā)生肝素因其的血小板減少和骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)更小，且需要每天注射，半衰期較短。

孕酮的作用

1. Csapo 里程碑式研究結(jié)果奠定了使用孕酮幫助維持早期妊娠的基礎(chǔ)。但陸續(xù)有研究者指出，在阻止或減少孕早期自發(fā)性流產(chǎn)、維持妊娠的治療中使用孕酮沒有必要。

2. 孕酮有促使促炎性的 Th1 向抑制炎癥的、細(xì)胞毒性更低的 Th2 轉(zhuǎn)化的作用，這種轉(zhuǎn)化同樣有助于 pNK 降低細(xì)胞毒性，維持妊娠。

3.（原文未提及，筆者補(bǔ)充）WHO 的生殖健康圖書館（RHL）關(guān)于「孕激素預(yù)防流產(chǎn)」的評(píng)論中明確指出黃體酮治療不能預(yù)防早到中期流產(chǎn)，而是建議將黃體酮應(yīng)用于有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)婦來預(yù)防早產(chǎn)（28 周<><37 周）。在孕早、中期，孕酮和="" hcg="">

其他免疫相關(guān)治療

1. 一些系統(tǒng)綜述反映，通過輸注配偶的免疫細(xì)胞或者第三方免疫細(xì)胞，和靜脈內(nèi)注射免疫球蛋白（IVIG）和安慰劑相比，對(duì) RSA 沒有什么明顯的治療差異。另一些則 meta 分析則稱 IVIG 可明顯改善 RSA 預(yù)后。這些相互矛盾的研究結(jié)果，再加上 IVIG 較長(zhǎng)的用藥療程、高額花費(fèi)，讓醫(yī)生的決策過程難上加難。我們需要更為科學(xué)的本土化的結(jié)果。

2. 盡管沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，面對(duì) RSA 患者的無助，經(jīng)驗(yàn)性的治療有時(shí)候還是會(huì)起到一定作用的，比如對(duì)原因不明的 RSA 患者使用 LDA+LWMH，或者 IVIG，或配偶白細(xì)胞輸注（即下文中的LIT）。中醫(yī)中藥或許也可以為治療提供一定思路。

總結(jié)

1%～2% 的育齡期婦女受到復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的困擾，耗費(fèi)了大量的人力物力，這種疾病給患者及其整個(gè)家庭都帶來了極大的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。由于 40%～60% 的患者病因不明，很多時(shí)候無法提供及時(shí)的對(duì)因治療，現(xiàn)有的治療策略大部分存在爭(zhēng)議，并且沒有循證醫(yī)學(xué)提供強(qiáng)有力證據(jù)支持，也讓臨床工作者陷入困境。

我們現(xiàn)在需要更為大型的、隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)來提供決策依據(jù)，樣本的本土化和可推廣性也是我們后期思考的問題之一。治療 RSA 所涉及的倫理問題，如代孕合法化等問題，不僅是醫(yī)療工作者，更是政策制定者需要不斷思考和探索的領(lǐng)域之一。