在臨床實(shí)踐中，有時(shí)會(huì)遇見(jiàn)雙β- 內(nèi)酰胺類聯(lián)用的現(xiàn)象，尤其在新生兒吸入性肺炎、高膽紅素血癥時(shí)，臨床醫(yī)生經(jīng)常會(huì)開(kāi)具青霉素 + 頭孢他啶。但這樣聯(lián)用是否合理呢？
本期問(wèn)答：雙β- 內(nèi)酰胺類能否聯(lián)用？
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答案公布：
藥理學(xué)的傳統(tǒng)理論告知我們，β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的作用靶點(diǎn)一樣，都是破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁，兩者聯(lián)用會(huì)產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用，降低療效，即 1+1<2。此外，查閱>
因此，不主張臨床上常規(guī)使用雙β-內(nèi)酰胺類。
然而，隨著研究的深入，作用機(jī)理進(jìn)一步闡明：β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物通過(guò)與青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的生物合成引起細(xì)菌細(xì)胞死亡而發(fā)揮殺菌作用。β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物與 PBPs 結(jié)合力強(qiáng)弱和結(jié)合 PBPs 數(shù)目的不等，表現(xiàn)出程度不等的抗菌作用 1。
如亞胺培南對(duì)革蘭陽(yáng)性細(xì)菌作用于 PBP1 和 PBP2，對(duì)革蘭陰性作用于 PBP2 與 PBP3，而頭孢噻肟、頭孢他啶、氨曲南主要作用于 PBP3。雙β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用作用于細(xì)菌的不同類型 PBPs 可能會(huì)起協(xié)同作用，此外，雙β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用的協(xié)同作用亦可能是擴(kuò)大了抗菌譜。
現(xiàn)為各位同行總結(jié)一些具有一定的指南和文獻(xiàn)支持的雙β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用情況。
氨芐西林+頭孢噻肟/頭孢曲松（中樞感染）
《國(guó)家抗微生物藥物治療指南》中在合并或可能合并李斯特菌感染時(shí)，推薦氨芐西林和頭孢菌素聯(lián)用。
第 44 版《熱病》，早產(chǎn)兒及至 1 月齡及年齡在 50 歲以上、嗜酒者、有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病或細(xì)胞免疫功能受損者的急性細(xì)菌性腦膜炎可能合并有李斯特菌感染的治療時(shí)，可使用氨芐西林加+頭孢噻肟或氨芐西林+頭孢曲松。
細(xì)菌性腦膜炎是中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重的感染性疾病，成人常見(jiàn)，兒童患者尤多。其致病菌主要有腦膜炎球菌、流感桿菌、肺炎球菌、大腸桿菌、葡萄球菌、李斯特菌等。氨芐西林對(duì)球菌和李斯特菌有抗菌或活性，而頭孢噻肟或頭孢曲松主要針對(duì)革蘭陰性桿菌，其對(duì)特斯特菌沒(méi)有抗菌活性。二者聯(lián)用，在一定程度上擴(kuò)大了抗菌譜。
頭孢唑林+頭孢他啶（腹膜透析相關(guān)腹腔感染）
腹膜透析相關(guān)性腹膜炎應(yīng)該立即開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性用藥，延遲治療可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果：腹膜炎復(fù)發(fā)率、拔管率、永久轉(zhuǎn)血液透析和病死率升高。
國(guó)際腹膜透析協(xié)會(huì)《腹膜透析相關(guān)感染的建議：2010 年更新》2 指出：選擇抗生素的抗菌譜必須覆蓋革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌，同時(shí)還應(yīng)該考慮到患者和腹透中心的微生物感染和藥敏史。萬(wàn)古霉素或頭孢菌素可以覆蓋革蘭陽(yáng)性菌，三代頭孢菌素或氨基糖苷類藥物可以覆蓋革蘭陰性菌。
在許多中心，應(yīng)用一代頭孢如頭孢唑啉或頭孢噻吩和一種廣譜抗革蘭陰性菌藥物（包括覆蓋抗綠膿桿菌）的用藥方案已被證明是合適的。氨基糖苷類藥、頭孢他啶、頭孢吡肟或碳青霉烯類的抗菌譜都能覆蓋革蘭陰性菌。在一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中3，對(duì)持續(xù)性不臥床腹膜透析（CAPD）的患者應(yīng)用亞胺培南/西司他丁治療腹膜炎和應(yīng)用頭孢他啶加頭孢唑啉一樣有效。
對(duì)于腹膜透析相關(guān)性腹膜炎，治療方案需要覆蓋可能存在的所有嚴(yán)重的致病菌，這一點(diǎn)非常重要。雙β-內(nèi)酰胺類的頭孢唑林加頭孢他啶聯(lián)用，擴(kuò)大了抗菌譜，可有效覆蓋透析腹膜炎常見(jiàn)的致病菌。
抗 PA 的雙β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用（XDR 銅綠假單胞菌感染）
2014 年銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識(shí) 4 中指出：銅綠假單胞菌（PA）肺炎治療的國(guó)內(nèi)外指南 (無(wú)論 2007 年的 IDSA 還是 2005 年 ATS 指南) 均推薦聯(lián)合用藥，包括抗 PA 的β-內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類，或抗 PA 的β-內(nèi)酰胺類+抗 PA 喹諾酮類，或抗 PA 的喹諾酮類+氨基糖苷類；也可采用雙β-內(nèi)酰胺類藥物治療，如哌拉西林/他唑巴坦+氨曲南。其主要是用于 MDR-PA 下呼吸道感染患者。
2015 年廣泛耐藥革蘭陰性桿菌感染抗菌治療專家共識(shí) 5 對(duì)廣泛耐藥（XDR）銅綠假單胞菌感染的治療方案亦有推薦雙β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合：頭孢他啶+哌拉西林他唑巴坦、頭孢他啶+頭孢哌酮/舒巴坦、氨曲南+頭孢他啶、氨曲南+哌拉西林他唑巴坦。
氨曲南是僅對(duì)革蘭陰性菌有抗菌活性的窄譜抗菌藥物，對(duì) PA 的敏感度僅為 49.9%；哌拉西林/他唑巴坦抗菌譜廣，對(duì) PA 活性在青霉素類中最強(qiáng)，敏感度為 68.8%；頭孢他啶為對(duì) PA 抗菌活性最強(qiáng)的頭孢菌素之一，敏感度為 74%；頭孢哌酮/舒巴坦抗菌譜廣，是有較高抗 PA 活性的頭孢菌素之一，敏感度為 62.5%。以上β-內(nèi)酰胺類組合聯(lián)用增強(qiáng)了對(duì) PA 的抗菌活性。
雙碳青霉烯聯(lián)用（CRE 感染的最后一道防線）
Tzouvelekis LS 等在 2012 年的 Clin Microbiol Rev6 發(fā)表文章指出：聯(lián)合治療是耐碳青霉烯的腸桿菌/肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（CRE/KPC）治療選擇的主流，包括以碳青霉烯為基礎(chǔ)的聯(lián)合（加多粘菌素、替加環(huán)素或氨基糖苷類）、多粘菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合（加碳青霉烯、替加環(huán)素或氨基糖苷類）、替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合（加慶大霉素或多粘菌素）、雙碳青霉烯治療（多利培南+厄他培南）。
2014 年發(fā)表在 Clin Infect Dis7 的一篇文章，CID 對(duì)泛耐藥 PKC 的評(píng)論：對(duì)這些藥物都耐藥的 CRE 感染的最佳治療是未知的。其中一個(gè)針對(duì)泛耐藥 KPC-Kp 感染的治療方案是厄他培南聯(lián)合亞胺培南、美羅培南或多利培南。這個(gè)聯(lián)合用藥合理性在于 KPC 對(duì)厄他培南較其他碳青霉烯類有更強(qiáng)的親和力。
厄他培南和該酶的結(jié)合可降低其對(duì)其他碳青霉烯類水解的有效性。該方法在體外和小鼠動(dòng)物模型中已證實(shí)是有效的，并且已經(jīng)成功治療了 4 個(gè)泛耐藥 KPC-Kp 感染的患者。這種雙β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用是通過(guò)「犧牲」厄他培南，成就其他如亞胺培南、美羅培南或多利培南更好地發(fā)揮強(qiáng)大的抗菌作用。
綜上所述，以上情況使用雙β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物是針對(duì)特殊的感染，基于耐藥背景下的非常規(guī)方案，這種雙β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用具有一定的理論和實(shí)踐基礎(chǔ)，但不建議臨床常規(guī)使用雙β-內(nèi)酰胺類，更不能隨意聯(lián)用。
參考文獻(xiàn)
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6. Tzouvelekis LS1, Markogiannakis A, Psichogiou M, Tassios PT, Daikos GL. Carbapenemases in Klebsiella pneumoniae and other Enterobacteriaceae: an evolving crisis of global dimensions.Clin Microbiol Rev. 2012 Oct;25(4):682-707.
7. Satlin MJ1, Jenkins SG, Walsh TJ.The global challenge of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae in transplant recipients and patients with hematologic malignancies. Clin Infect Dis. 2014 May;58(9):1274-83.
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