本文源自微信公眾號：中華內(nèi)分泌代謝雜志。
Graves眼病是Graves病最常見的甲狀腺外表現(xiàn)，是一種器官特異性自身免疫病。估計每100 000人群中每年有16名女性、3名男性發(fā)病。其中有3%～5%的Graves眼病患者病情嚴(yán)重，可危及視力，需要積極處理。對臨床醫(yī)師而言，正確評估該病的活動性及嚴(yán)重度對判斷該病是否需要干預(yù)及采取何種干預(yù)措施非常有幫助。該病的干預(yù)措施主要包括控制甲亢，緩解局部癥狀，而對處于活動期的中重度眼病患者采取免疫抑制和治療，處于非活動期的患者考慮予以康復(fù)手術(shù)。
患者男性，50歲，因'反復(fù)心悸8個月，雙眼突出3個月'收住入院?；颊?個月前出現(xiàn)心悸、消瘦，5個月前當(dāng)?shù)蒯t(yī)院確診為'甲狀腺功能亢進(jìn)'，予以服甲巰咪唑后癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，甲巰咪唑逐漸減量，入院時甲巰咪唑5 mg qd、左旋甲狀腺素鈉25 μg qd。近3個月患者逐漸出現(xiàn)雙眼突出、畏光、流淚、眼脹，長時間閱讀可誘發(fā)眼痛，近1個月晨起時偶有復(fù)視。
患者有吸煙史20余年，平均每日20支?；颊甙l(fā)現(xiàn)'高血壓病'5年余，平時服用降壓藥物，血壓控制可。否認(rèn)肝炎、結(jié)核病史。否認(rèn)其他自身免疫病。否認(rèn)精神疾病史。
入院后體格檢查：一般情況可，甲狀腺I度腫大，未觸及結(jié)節(jié)，無震顫及血管雜音，兩肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心率70次/min，律齊，血壓125/80 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。眼科檢查：最佳視力：右眼0.8、左眼0.6，雙眼眼瞼中度水腫，雙眼眼瞼紅斑，雙眼結(jié)膜充血，雙眼球結(jié)膜水腫，雙眼眼阜無腫脹，突眼度：右眼21 mm、左眼22 mm，上瞼退縮：右側(cè)2 mm、左側(cè)3 mm，左眼瞼閉合不全，眼內(nèi)壓：右眼15.8 mmHg、左眼19.3 mmHg，雙眼角膜無異常，前房清，眼底檢查無異常。
實驗室檢查：血尿糞常規(guī)正常，肝腎功能、電解質(zhì)正常，甲狀腺功能：FT3、FT4正常，sTSH 0.253 μIU/L，促甲狀腺素受體抗體(TRAb)12 U/L。眼肌MRI：雙眼上下直肌增粗，雙眼外肌于T2W(脂肪抑制)可見高信號影。
Graves眼病(GO)是以眼球后及眶周組織的浸潤性病變?yōu)樘卣鞯钠鞴偬禺愋宰陨砻庖咝约膊 Ｋ膳c各種自身免疫性甲狀腺疾病并發(fā)，Bartley等總結(jié)120例GO中，90%為甲亢，1.0%為甲減，3.3%為橋本甲狀腺炎，5.8%甲狀腺功能正常。
與GO關(guān)系最密切的Graves病患者中有13%～69%的臨床眼病患者，但其中多數(shù)為亞臨床眼病。GO的發(fā)生可先于或遲于甲亢，亦可在接受治療期間或甲亢控制后再出現(xiàn)。GO的典型特征包括眼瞼腫脹，上瞼退縮，下落遲緩，瞬目減少，凝視，單眼或雙眼突出，眼球活動受限，復(fù)視等。
GO按病程可分為活動期及靜止期，活動期病理表現(xiàn)主要以葡萄糖胺聚糖的聚集和炎癥細(xì)胞浸潤為主，而靜止期病理表現(xiàn)主要以纖維化為主。通過臨床評估對患者GO進(jìn)行分期可指導(dǎo)選擇合適的治療方案。
目前GO的診斷有Bartly、Frueh和Gorman等標(biāo)準(zhǔn)，其中Bartly標(biāo)準(zhǔn)最常用，Bartly診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在眼瞼退縮：只要合并以下體征或檢查證據(jù)之一可做出診斷：①甲狀腺功能異常；②眼球突出；③視神經(jīng)功能障礙，包括視力下降，瞳孔反射、色覺、視野異常，而無法用其他病變解釋；④眼外肌受累，眼球活動受限。(2)缺乏眼瞼退縮：須具備甲狀腺功能異常，還應(yīng)有以下體征之一：①眼球突出；②眼外肌受累或視神經(jīng)功能障礙。(3)排除其他眼病引起的類似體征。少數(shù)甲狀腺功能正常，缺少典型眼征的GO以及單側(cè)突眼的患者必須和其他疾病進(jìn)行鑒別，如：眼眶炎性假瘤、眼肌炎、眶內(nèi)腫瘤、眶周感染性疾病等。
該例患者發(fā)病時有心悸、消瘦等甲狀腺毒癥的癥狀，就診時查甲功FT3、FT4升高，TSH降低，所以甲狀腺毒癥診斷明確，結(jié)合患者有甲狀腺腫大、眼征及TRAb升高，故Graves病基本診斷明確。患者眼科檢查提示存在眼瞼退縮，同時伴有甲狀腺功能異常、雙眼突出、眼外肌受累，且眼部MRI排除其他原因?qū)е碌耐谎?，根?jù)Bartly標(biāo)準(zhǔn)GO診斷明確。
對確診GO的患者應(yīng)對其眼病病情進(jìn)行臨床評估，并根據(jù)結(jié)果指導(dǎo)臨床治療決策。目前最常用評估方法是歐洲GO專家組(EUGOGO)管理共識中所推薦的，即嚴(yán)重度(表1)及活動性評估。其中嚴(yán)重度評估內(nèi)容分為眼瞼退縮、軟組織受累情況、突眼度、復(fù)視、角膜受累、視神經(jīng)，如前5項中任何一項符合中重度標(biāo)準(zhǔn)則判定為中重度眼病，如角膜嚴(yán)重受累或視神經(jīng)受壓導(dǎo)致視力進(jìn)行性下降則判定為威脅視力的GO，復(fù)視參考Gorman評分。處于活動期的患者對激素等免疫抑制治療相對較敏感，故治療前對眼病進(jìn)行活動性評估尤為重要。
根據(jù)EUGOGO管理共識推薦活動性評分：(1)球內(nèi)或球后壓迫疼痛感；(2)凝視誘發(fā)的疼痛；(3)眼瞼充血；(4)眼瞼水腫結(jié)膜充血；(5)球結(jié)膜水腫；(6)眼阜水腫，以上每項計1分，共7分，≥3分判定為處于活動期，分值越高提示炎癥反應(yīng)越顯著，前2項為患者主觀癥狀，即休息狀態(tài)下及凝視狀態(tài)下是否存在眼脹或眼痛，后5項為客觀體征，EUGOGO網(wǎng)站均列出標(biāo)準(zhǔn)評判圖示。
本例患者眼科檢查提示雙眼瞼中度水腫，突眼度：右眼21 mm、左眼22 mm，上瞼退縮：右側(cè)2 mm、左側(cè)3 mm，均符合中重度眼病標(biāo)準(zhǔn)，角膜及眼底檢查未見明顯異常，且短期內(nèi)視力無明顯下降，故評估為中重度眼病。患者靜息狀態(tài)下存在眼脹，長時間閱讀可誘發(fā)眼痛，雙眼眼瞼中度水腫，雙眼眼瞼紅斑，雙眼結(jié)膜充血，雙眼球結(jié)膜水腫，雙眼眼阜無腫脹，患者活動性評分(CAS)為6/7分，處于活動期。
對于GO診斷不明確的患者，例如甲功正常，單眼突出等應(yīng)行相關(guān)影像學(xué)檢查以作鑒別診斷。如患者視力短期內(nèi)進(jìn)行性下降，應(yīng)行CT或MRI了解視神經(jīng)受累，其中CT對骨性組織具有良好的分別率，可為去眶減壓術(shù)入路提供依據(jù)，而MRI對判斷軟組織水腫及變性較有優(yōu)勢。
除此以外，還應(yīng)對患者一般情況、甲狀腺功能狀態(tài)、吸煙史、是否存在使用激素或免疫抑制劑禁忌癥做相應(yīng)評估。初診時、視力進(jìn)行性下降及治療效果不明顯時應(yīng)有具有GO診治經(jīng)驗的眼科醫(yī)師參與評估。
1．一般治療：
目前研究發(fā)現(xiàn)吸煙與GO的發(fā)生與惡化關(guān)系密切，吸煙能刺激眼眶成纖維細(xì)胞增殖并產(chǎn)生葡萄糖胺聚糖，使成纖維細(xì)胞在干擾素(IFN)-γ的作用下增強人類白細(xì)胞抗原(HLA)-Ⅱ型分子的表達(dá)。據(jù)EUGOGO的研究，40%以上的GO患者都吸煙，吸煙的Graves病患者發(fā)展為GO的風(fēng)險是不吸煙患者的5倍，且呈量效關(guān)系。所以，患者均應(yīng)及早戒煙或避免被動吸煙。
所有GO患者應(yīng)當(dāng)盡快恢復(fù)正常的甲狀腺功能，與口服藥物及手術(shù)治療相比，放射性碘治療可能誘發(fā)或加重GO，部分患者(表2)需要在放射性碘治療后1～3 d，預(yù)防性口服潑尼松(0.3～0.5 mg·kg－1·d－1)，逐漸減量，維持3個月后停藥。放射性碘治療后定期復(fù)查甲功，及時加用左旋甲狀腺素替代治療避免發(fā)生甲減。
外出時可佩戴太陽鏡減輕強光對眼部刺激；人工淚液防止眼球干燥和局部不適癥狀；存在眼瞼閉合不全的患者夜間可用油膏及濕房鏡避免角膜病的發(fā)生；部分復(fù)視患者可通過配戴三棱鏡矯正復(fù)視。
2．輕度GO：
GO多具有自限性，病情可在數(shù)月至數(shù)年內(nèi)自行緩解，只有少數(shù)患者發(fā)展為嚴(yán)重的持續(xù)性眼病。因此對于輕度的眼病，在一般治療的基礎(chǔ)上可以隨訪觀察(圖1)。對部分輕度GO患者，硒治療可能有效，但目前缺乏來自正常硒營養(yǎng)地區(qū)的臨床證據(jù)，同時應(yīng)注意硒治療可能增加罹患糖尿病的風(fēng)險。對于穩(wěn)定的處于非活動期的患者可行整復(fù)手術(shù)。
注：DON：甲狀腺相關(guān)視神經(jīng)病變Dysthyroid optic neuropathy
3．中重度GO：
處于活動期的中重度眼病，應(yīng)給予相應(yīng)的綜合治療，包括前述的基礎(chǔ)護理，眼睛的局部治療。糖皮質(zhì)激素是最常用及療效肯定的治療方法。糖皮質(zhì)激素在GO中可以全身(口服、靜脈)和局部(眶周注射)應(yīng)用。它對改善局部炎癥水腫及解除視神經(jīng)壓迫效果較好，而對突眼度和眼肌功能的改善欠佳。口服糖皮質(zhì)激素治療處于活動期中重度眼病反應(yīng)率為33%～63%，一項meta分析指出靜脈甲潑尼松龍沖擊治療相對于口服激素治療效果更佳，不良反應(yīng)更少。一項多中心隨機雙盲試驗對中重度患者分別采用累積劑量為2.25、4.98及7.47 g甲潑尼松龍靜脈用藥12周，反應(yīng)率分別為28%、35%、52%，提示中等劑量更適用于大部分患者，復(fù)發(fā)率最低，不良反應(yīng)較大劑量組少。瑞金醫(yī)院一項前瞻性臨床研究發(fā)現(xiàn)使用相同累積劑量甲潑尼松龍(4.5g)按不同脈沖方案靜滴，長程12周組反應(yīng)率優(yōu)于短程4周組(76.92%對41.03%)，提示長療程使用激素可更好地控制病情。目前推薦累積劑量4.5g為期12周的甲潑尼松龍周脈沖方案作為處于活動期中重度GO的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。甲潑尼松龍靜脈沖擊治療最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)為肝毒性，當(dāng)累積劑量達(dá)到10～24 g時肝毒性最常見，基于安全考慮EUGOGO共識中推薦單療程累積劑量不超過8 g。另外，也有心臟毒性的相關(guān)報道。
眶周注射激素減少了全身應(yīng)用激素所帶來的不良反應(yīng)，可能對改善眼球的活動度，改善復(fù)視，特別是非持續(xù)性復(fù)視效果較好，但存在損傷周圍組織的風(fēng)險，不作常規(guī)推薦。
放療的治療反應(yīng)率報道不一，一項開放性研究提示放療反應(yīng)率約60%。臨床上常采用每日2 Gy，連續(xù)使用2周，累積劑量為20 Gy的治療方案，也可選擇每周1 Gy，連續(xù)使用20周，后者患者更易耐受。研究提示大劑量并非更有效。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合放療治療效果優(yōu)于單用糖皮質(zhì)激素，可改善眼肌功能，減輕復(fù)視。放療安全性也得到多數(shù)專家的肯定，但因缺乏35歲以下年輕患者的安全性評估數(shù)據(jù)，故不推薦在該人群中應(yīng)用。球后放療存在誘發(fā)視網(wǎng)膜微血管病變的風(fēng)險，故也避免在糖尿病及嚴(yán)重高血壓患者中應(yīng)用。
利妥昔單抗近年來用于自身免疫病的治療，亦有不少關(guān)于GO治療的病例報道。2015年初發(fā)表了2篇關(guān)于處于活動期中重度GO患者利妥昔單抗治療的隨機對照研究(RCT)，均將CAS改善≥2分作為主要終點。美國梅奧中心Bahn的研究結(jié)果提示利妥昔單抗較安慰劑無明顯優(yōu)勢，且中重度不良反應(yīng)多于安慰劑，其中有2例患者誘發(fā)視神經(jīng)病變，可能與利妥昔單抗導(dǎo)致的細(xì)胞因子釋放綜合征有關(guān)；而來自意大利Salvi的結(jié)果顯示無論是高劑量組，還是低劑量組均有效改善GO患者CAS及生活質(zhì)量評分。關(guān)于利妥昔單抗治療GO的療效有待更多的RCT評價。
其他的治療方法還包括免疫抑制劑、生長抑素類似物、秋水仙堿等，療效缺少大樣本臨床隨機對照試驗的驗證。而對于處在靜止期的Graves眼病則主要選擇整復(fù)手術(shù)治療，以達(dá)到改善復(fù)視和外觀的目的。
4．威脅視力的GO：
局部護理對嚴(yán)重角膜受累至關(guān)重要，必要時可行眼瞼縫合術(shù)幫助角膜的愈合。對于視神經(jīng)病變的患者，糖皮質(zhì)激素和眶減壓術(shù)是唯一有效的療法，大劑量靜脈糖皮質(zhì)激素脈沖治療是一線治療方法，如果1～2周后改善不明顯或無法耐受，需行眶減壓術(shù)。
另外激素治療過程中應(yīng)監(jiān)測隨訪血壓、肝功能、糖脂代謝、電解質(zhì)，觀察有無消化性潰瘍及感染征象。常規(guī)予以胃黏膜保護劑、鈣劑、維生素D治療，當(dāng)口服糖皮質(zhì)激素超過3個月(潑尼松平均日劑量≥5 mg)，或靜脈使用糖皮質(zhì)激素建議使用雙膦酸鹽。
患者確診為Graves病，經(jīng)評估考慮為處于活動期的中重度GO，囑其戒煙，繼續(xù)予以甲巰咪唑、左旋甲狀腺素控制甲狀腺功能，在排除禁忌證后予以甲潑尼松龍靜脈周脈沖治療(500 mg qw，靜滴×6周，繼予以250 mg qw，靜滴×6周)，同時予以奧美拉唑、鈣劑、骨化三醇治療。經(jīng)12周治療后眼脹較前好轉(zhuǎn)，無明顯眼痛，眼科評估提示患者最佳視力：右眼1.2、左眼1.0，雙眼眼瞼輕度水腫，雙眼眼瞼無紅斑，雙眼結(jié)膜充血較前好轉(zhuǎn)，雙眼球結(jié)膜無水腫，雙眼眼阜無腫脹，CAS2/7分，突眼度：右眼19 mm、左眼20 mm。
GO是一種由遺傳、免疫、環(huán)境等多種因素作用導(dǎo)致的疾病，其發(fā)病機制至今仍未完全清楚。GO診治的關(guān)鍵是準(zhǔn)確地評估疾病的嚴(yán)重度及活動度，根據(jù)結(jié)果選擇相應(yīng)的治療方法。對于處于活動期的中重度眼病患者糖皮質(zhì)激素仍是首選，而甲潑尼松龍靜脈周脈沖治療療效確切。除此以外，應(yīng)做到包括生活方式指導(dǎo)、甲狀腺功能控制在內(nèi)的全面綜合管理。
聯(lián)系客服
