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腸癌發(fā)病形勢(shì)嚴(yán)峻，但同時(shí)，腸癌也是“最容易防治的癌癥”之一。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所數(shù)據(jù)表明：“腸癌從增生到晚期，通常要經(jīng)歷10年左右的發(fā)展期。越靠近晚期，治療生存率就越低。早期的小腺瘤癥狀不明顯，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，完全可以直接切除，即使是I期的腺癌，只要發(fā)現(xiàn)及時(shí)，生存率也高達(dá)95%。但大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)是晚期（III期、IV期）了，IV期的5年生存率只有5%。”

因此，腸癌的早篩查、早發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要

由于技術(shù)手段的限制，古代對(duì)腸癌沒有形成有效的篩查和治療方法。到了近代內(nèi)窺鏡的出現(xiàn)，才開始實(shí)現(xiàn)對(duì)腸癌的有效篩查。下面，我們就來(lái)回顧一下主要的腸癌篩查手段，看看相比那些“古老”的篩查手段，現(xiàn)在醫(yī)學(xué)的發(fā)展都給我們帶來(lái)了什么最新的腸癌篩查方式。

德國(guó)科學(xué)家Bozzini發(fā)明了第一款用于直腸檢查內(nèi)窺鏡。由于是用硬質(zhì)管做成的，體驗(yàn)效果很差，得不到廣泛的應(yīng)用。1965年內(nèi)窺鏡用軟質(zhì)管制作，開啟了“纖維內(nèi)窺鏡”時(shí)代，擴(kuò)大了對(duì)于下消化道疾病的檢查范圍。但是，不管內(nèi)窺鏡如何發(fā)展，它的弊端也是顯而易見：痛苦大、侵入性強(qiáng)，在腸鏡進(jìn)入的過程中有可能因?yàn)椴僮鞑划?dāng)而引發(fā)消化道出血、穿孔。因此，為解決“爆菊花”的問題，科學(xué)家又開始尋找全新無(wú)創(chuàng)的腸癌篩查方法。

免疫膠體金便隱血試驗(yàn)通過檢測(cè)糞便中血紅蛋白含量來(lái)判斷結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)，在腸癌及腸癌高風(fēng)險(xiǎn)人群的篩檢方面有重要價(jià)值。但是由于結(jié)直腸癌癥狀較隱匿，缺乏特異的臨床表現(xiàn)，可能出現(xiàn)因暫停出血或腫瘤早期無(wú)出血癥狀造成的漏診，靈敏度較差。

隨著基因檢測(cè)技術(shù)的飛速發(fā)展，從90年代至今，腸癌篩查技術(shù)進(jìn)入了突飛猛進(jìn)的發(fā)展時(shí)期。雖然腸鏡檢查仍然是無(wú)可動(dòng)搖的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于腸鏡篩查的痛苦，早期腸癌和癌前病變往往是沒有癥狀的，并且一旦出現(xiàn)癥狀再去進(jìn)行檢查，往往已經(jīng)是晚期，治療難度大大增加。

因此，無(wú)創(chuàng)的腸癌篩查方式非常必要，這能夠很好的提高患者依從性，提高腸癌的預(yù)防率，減少腸鏡篩查帶來(lái)的痛苦以及不必要的風(fēng)險(xiǎn)。

目前，無(wú)創(chuàng)的腸癌篩查技術(shù)主要包括了PCR檢測(cè)和高通量測(cè)序，檢查的樣本類型包括了血液和糞便兩種。

檢測(cè)血液結(jié)直腸癌細(xì)胞中SEPT9基因高度甲基化，是結(jié)直腸癌變特異性標(biāo)志物之一，而正常組織中不會(huì)出現(xiàn)。

2015年《中國(guó)早期結(jié)直腸癌篩查及內(nèi)鏡診治指南》已將“血液SEPT9 DNA甲基化檢測(cè)（mSEPT9）”納入早期結(jié)直腸癌低危人群篩流程，但尚缺乏相關(guān)獲益的研究數(shù)據(jù)。在2017年最新的美國(guó)結(jié)直腸癌篩查指南中不建議血液查SEPT9檢測(cè)作為常規(guī)的結(jié)腸癌篩查手段。目前公布的數(shù)據(jù)來(lái)看：血液中SEPT9 DNA甲基化檢測(cè)對(duì)結(jié)直腸癌檢出率的敏感性為68%，特異性為80%^[1]。

 該技術(shù)優(yōu)勢(shì)在于無(wú)創(chuàng)無(wú)痛苦，可以居家取樣，同時(shí)qPCR（熒光定量PCR）技術(shù)具有儀器設(shè)備價(jià)格低廉的優(yōu)勢(shì)。但局限在于檢測(cè)多個(gè)樣本、多個(gè)突變位點(diǎn)時(shí)操作繁瑣，且只能針對(duì)特定的位點(diǎn)設(shè)計(jì)方案，不能進(jìn)行未知突變的篩查。并且該技術(shù)精度有限，易造成檢測(cè)結(jié)果的假陰性或假陽(yáng)性。此外，由于技術(shù)手段的限制，突變檢測(cè)精度只能達(dá)到1%，也就是說(shuō)，100個(gè)細(xì)胞中有一個(gè)腫瘤細(xì)胞可以被檢出，而對(duì)于1000個(gè)細(xì)胞中有一個(gè)腫瘤細(xì)胞的低頻突變則無(wú)能為力了。

2014年由美國(guó)Exact Sciences公司研發(fā)的Cologuard^?利用qPCR技術(shù)已獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)臨床使用，成為首個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的非侵入性結(jié)直腸癌篩查試劑盒^[2]。同年相關(guān)數(shù)據(jù)已發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上，結(jié)果顯示通過分析糞便DNA和便隱血來(lái)篩查結(jié)直腸癌可以獲得前所未有的癌前病變和腫瘤的檢出率。Cologuard^?通過qPCR檢測(cè)糞便中分子標(biāo)志物以及便隱血檢測(cè)實(shí)現(xiàn)結(jié)直腸癌早期診斷。2017年在美國(guó)已做57萬(wàn)例，預(yù)計(jì)2018年將會(huì)超過100萬(wàn)例。

高通量測(cè)序技術(shù)又稱“下一代”測(cè)序技術(shù)(Next Generation Sequencing,簡(jiǎn)稱NGS)，以能一次并行對(duì)幾十萬(wàn)到幾百萬(wàn)條DNA分子進(jìn)行序列測(cè)定為標(biāo)志，具有速度快、準(zhǔn)確率高、通量高等優(yōu)點(diǎn)。

高通量測(cè)序用于結(jié)直腸癌早期篩查，有如下優(yōu)勢(shì)：

包括更多的檢測(cè)位點(diǎn)和更多的基因變異/修飾類型的檢測(cè)；對(duì)于癌癥發(fā)生發(fā)展這樣涉及多個(gè)基因，多種機(jī)制的復(fù)雜疾病，必然要求對(duì)相關(guān)的基因位點(diǎn)及具體變異形式進(jìn)行全面的檢測(cè)和分析。 而且除點(diǎn)突變之外，移碼，缺失，融合等多種變異形式可以通過NGS方便測(cè)出，更進(jìn)一步，一些與癌癥病理相關(guān)但非基因編碼水平變異的表觀遺傳學(xué)修飾也能利用NGS技術(shù)平臺(tái)進(jìn)行更好地判讀。

例如KRAS檢測(cè)通常包含的7種突變類型在美國(guó)的腫瘤數(shù)據(jù)庫(kù)中顯示為頻率最高的類型，但是在中國(guó)人群中會(huì)有不同的分布差異，通過深度測(cè)序積累的數(shù)據(jù)量，可以達(dá)到優(yōu)化或重新定義中國(guó)人群KRAS突變檢測(cè)位點(diǎn)的權(quán)重的目的，有助于大數(shù)據(jù)量下的機(jī)器學(xué)習(xí)方式來(lái)進(jìn)行算法開發(fā)，滿足技術(shù)研發(fā)的自我升級(jí)；而傳統(tǒng)檢測(cè)技術(shù)，固化的檢測(cè)內(nèi)容，對(duì)于判讀優(yōu)化的效率不高。

通過建庫(kù)方法的優(yōu)化，效率的提升，測(cè)序深度的增加，特異編碼的識(shí)別，以及NGS技術(shù)平臺(tái)本身性能的發(fā)展，NGS可以檢測(cè)到樣本中含量非常稀少的變異/修飾基因，而PCR往往對(duì)檢測(cè)比例百分之一以下的突變基因無(wú)能為力；因此NGS有助于對(duì)樣本內(nèi)基因的真實(shí)變異/修飾情況形成更真實(shí)客觀的評(píng)價(jià)。

國(guó)內(nèi)已經(jīng)有公司利用高通量檢測(cè)技術(shù)開發(fā)了早期腸癌篩查產(chǎn)品，敏感性和特異性均達(dá)到90%以上。

近年利用糞便菌群的檢測(cè)來(lái)評(píng)估腸癌發(fā)生發(fā)展越來(lái)越受重視和關(guān)注。研究學(xué)者發(fā)現(xiàn)通過宏基因組高通量測(cè)序分析結(jié)直腸癌患者、腺瘤及正常人的糞便菌群樣本，構(gòu)建基于菌群的結(jié)直腸癌診斷模型也具有較好的診斷效果^[1]，但目前該手段僅處于研究階段，要將這些研究結(jié)果用于臨床仍需要克服一些困難，如研究的樣本量、研究的技術(shù)、統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法、診斷試驗(yàn)的局限性等。

miRNA是一類具有調(diào)控作用的單鏈小分子RNA，與腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移有很大的關(guān)系。結(jié)直腸癌作為一種常見的消化道腫瘤，與miRNA有密切的關(guān)系。miRNA的出現(xiàn)為結(jié)直腸的早期篩查提供了新的思路^[4]，但miRNA在糞便中穩(wěn)定性差，目前該手段僅處于研究階段。

LncRNA的異常表達(dá)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移等過程密切相關(guān)。結(jié)直腸癌相關(guān) LncRNA相繼被發(fā)現(xiàn)，均不同程度地影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后。但是，其中僅有少數(shù) LncRNA 的作用機(jī)制被闡明，人們對(duì)其他 LncRNA 調(diào)控結(jié)直腸癌的分子機(jī)制了解甚少，它們?cè)诮Y(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展中有無(wú)協(xié)同作用， 在其他腫瘤中表達(dá)水平如何，以及怎樣將 LncRNA 應(yīng)用于臨床尚待進(jìn)一步研究。相信在不久的將來(lái)，具有細(xì)胞和組織特異性的 LncRNA 有望成為一類全新的結(jié)直腸癌診斷分子標(biāo)記物和新藥治療靶點(diǎn)標(biāo)記物^[5] 。

對(duì)結(jié)直腸癌的早期診斷、療效監(jiān)測(cè)、預(yù)后評(píng)估以及個(gè)體化治療方案制定均有重要意義，已成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。CTCs 是一種可通過外周血檢測(cè)的從實(shí)體瘤脫落入血液循環(huán)可引起腫瘤轉(zhuǎn)移的具有腫瘤特異性抗原或基因特征的腫瘤細(xì)胞 。ctDNA是一種無(wú)細(xì)胞狀態(tài)的胞外 DNA，屬于游離 DNA 的一部分，主要來(lái)源于腫瘤細(xì)胞的壞死或凋亡、微轉(zhuǎn)移灶或 CTCs 的裂解和增殖旺盛腫瘤細(xì)胞的釋放。CTCs和ctDNA可以輔助早期診斷及良惡性判斷、指導(dǎo)分期及分子分型、篩選藥物及監(jiān)測(cè)療效、提示微轉(zhuǎn)移及預(yù)后等，且非侵入性，可以多次便捷取樣實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，被稱為“液體活檢”。隨著分子診斷技術(shù)的發(fā)展，通過檢測(cè)CTCs和ctDNA的基因突變和表觀遺傳變異如DNA甲基化將成為檢測(cè)腸癌的下一代方法。但CTCs和ctDNA 在腸癌早期診斷中的價(jià)值尚需要進(jìn)一步的深入研究和大規(guī)模樣本的數(shù)據(jù)支持^[6]。

鑒于目前其他腸癌早篩技術(shù)的發(fā)展不成熟，僅僅停留在學(xué)術(shù)研究階段，還需要更多權(quán)威的研究。相比較而言，基于高通量測(cè)序技術(shù)檢測(cè)糞便DNA來(lái)篩查結(jié)直腸癌的產(chǎn)品可以期待在市場(chǎng)上得到更多的認(rèn)可。

隨著測(cè)序成本的不斷降低，高通量測(cè)序技術(shù)在生命科學(xué)及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域方面的研究和應(yīng)用越來(lái)越廣泛，分析與挖掘測(cè)序得到的基因組大數(shù)據(jù)，提煉出與疾病相關(guān)的遺傳變異信息，可以為疾病的診斷、治療和預(yù)防提供科學(xué)依據(jù)。高通量測(cè)序技術(shù)在臨床醫(yī)療中正在發(fā)揮著不可替代的作用，是推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的關(guān)鍵技術(shù)之一。

2013年11月，美國(guó)FDA審批通過MiSeqDx測(cè)序儀及配套試劑盒用于臨床測(cè)試^[7]，這是高通量測(cè)序技術(shù)獲得臨床認(rèn)證許可的標(biāo)志性事件。隨后，F(xiàn)DA緊鑼密鼓地加速高通量測(cè)序技術(shù)在臨床腫瘤診斷中應(yīng)用。2017年11月FDA正式宣布批準(zhǔn)紀(jì)念斯隆凱特林癌癥研究中心基于NGS技術(shù)的癌癥基因檢測(cè)分析平臺(tái)MSK-IMPACT?。通過這款產(chǎn)品可以詳細(xì)全面檢測(cè)癌癥患者468個(gè)腫瘤基因突變情況,適用于任何腫瘤類型檢測(cè)^[8]。短短半個(gè)月后，F(xiàn)DA宣布批準(zhǔn)Foundation Medicine公司基于NGS技術(shù)的檢測(cè)產(chǎn)品FoundationOne CDx (F1CDx)用于腫瘤臨床診斷。F1CDx可診斷出包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的多種實(shí)體瘤，如非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌等^[9]。

2014 年 6 月 30 日，經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)審查，批準(zhǔn)了華大基因BGISEQ-1000基因測(cè)序儀和BGISEQ-100基因測(cè)序儀的醫(yī)療器械注冊(cè)。這是CFDA首次批準(zhǔn)注冊(cè)的第二代基因測(cè)序診斷產(chǎn)品，標(biāo)志著我國(guó)生物技術(shù)領(lǐng)域基因測(cè)序關(guān)鍵技術(shù)的重大突破。2015年3月31日，CFDA再次批準(zhǔn)了高通量基因測(cè)序儀（NextSeqCN500）以及無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)胎兒染色體非整倍體（T13/T18/T21）的試劑盒的醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)和上市。

這些審批的通過，說(shuō)明國(guó)內(nèi)外政府機(jī)構(gòu)已充分認(rèn)識(shí)到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是提高醫(yī)療健康水平的需要，也是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的方向。FDA批準(zhǔn)高通量測(cè)序腫瘤基因檢測(cè)大panel對(duì)國(guó)內(nèi)的監(jiān)管政策也會(huì)產(chǎn)生巨大的影響，將會(huì)改變CFDA對(duì)高通量測(cè)序在腫瘤基因檢測(cè)上的謹(jǐn)慎態(tài)度，變得更加積極和開放。過去與腸道抗?fàn)幍耐纯鄷r(shí)代已一去不復(fù)返，高通量測(cè)序技術(shù)也將作為腸癌的篩查利器而造福人類

參考文獻(xiàn)

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[2]https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf13/p130017a.pdf.

[3] Baxter NT, Ruffin MTt, Rogers MA, et al. Microbiota-based model improves the sensitivity of fecal immunochemical test for detecting colonic lesions. Genome Med, 2016, 8(1): 37

[4] Yong FL, Law CW, Wang CW. Potentiality of a triple microRNA classifier: miR-193a-3p, miR-23a and miR-338-5p for early detection of colorectal cancer. BMC Cancer. 2013 Jun 8;13:280

[5] Roberts TC, Morris KV, Weinberg MS. Perspectives on the mechanism of transcriptional regulation by long non-coding RNAs. Epigenetics, 2014, 9(1) : 13-20.

[6] Ignatiadis M, Dawson SJ. Circulating tumor cells and circulating tumor DNA for precision medicine: Dream or reality? Ann Oncol, 2014, 25(12) : 2304-2313．

[7] www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/reviews/k133136.pdf

[8] www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm585347.htm

[9] www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm587387.htm