前言
2016年《柳葉刀》雜志發(fā)布了關于世界195個國家和地區(qū)死亡分析的全球疾病負擔研究報告[1]。文章指出2015年全球全因死亡人數(shù)為5 500萬，非傳染性疾病致死人數(shù)達3 900多萬，占總死亡人數(shù)的71%。其中，癡呆為主要病因之一，并且是2005—2015年這10年間導致死亡人數(shù)增長速度最快的疾病，增幅達40%。世界阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)2015年報告保守估計全球現(xiàn)有癡呆患者4 680萬，預計到2050年為1.3億[2]。癡呆的經(jīng)濟負擔也是驚人的。據(jù)統(tǒng)計2015年全球用于癡呆的費用高達8 000多億美元，遠遠高于蘋果、谷歌等巨頭公司的市場價值。這些數(shù)據(jù)說明，癡呆對全球的公共衛(wèi)生和社會保健已構成巨大威脅。因此解決癡呆疾病負擔不是單純的醫(yī)學問題，更是社會問題。
AD是癡呆最主要的類型，因而成為被關注的首要對象。目前AD臨床實踐最大的窘境在于缺乏能有效延緩或逆轉其特異的病理生理過程的藥物[3]。所幸的是，研究證實腦內(nèi)AD特異性病理改變先于認知損害出現(xiàn)，即在出現(xiàn)臨床癥狀之前存在至少長達20年的AD臨床前期[4]。AD臨床前期神經(jīng)元可能損傷輕微，推測該期可能為AD臨床藥物試驗獲得成功提供最佳的時間窗。近年來，得益于標志物的研究讓識別AD臨床前期階段已成為可能，因而目前該期成為研究焦點[5]。
我國癡呆現(xiàn)狀不容樂觀。世界AD 2015年報告數(shù)據(jù)顯示中國癡呆人數(shù)為950萬，為癡呆第一大國，且與西方國家相比，發(fā)病率呈不降反升之勢。為應對此挑戰(zhàn)，我們必須積極轉變觀念，將癡呆防治的關口前移至AD臨床前期，扭轉重治療輕預防的錯誤理念，為推進健康中國建設，實現(xiàn)'健康中國2030'這一宏偉目標貢獻力量。
一、AD臨床前期與診斷標準
AD臨床前期的概念于20世紀90年代提出，被定義為認知功能正常但腦內(nèi)有大量β淀粉樣蛋白(amyloid－beta pepticle，Aβ)斑塊[6]。顯然，這是對'Aβ假說'的繼承與發(fā)展[7]。該假說認為Aβ在AD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮核心作用，是AD復雜病理事件鏈的始作俑者。
隨著化學和影像技術的快速發(fā)展，活體的AD病理標志物研究不斷興起。2010年Jack等[8]在總結前人標志物研究的基礎上提出經(jīng)典的AD病理隨著病程進展而改變的假設模型。該模型直觀地刻畫了從AD臨床前期到AD癡呆期這一整個病程腦內(nèi)AD病理改變的時間順序。在該模型中，Aβ是最早出現(xiàn)的病理事件，并在出現(xiàn)臨床癥狀時達到平臺期，隨之順序出現(xiàn)tau相關神經(jīng)元變性、腦結構異常，最后出現(xiàn)記憶障礙等臨床癥狀。因而據(jù)此模型，AD臨床前期先后出現(xiàn)Aβ、tau、腦結構的改變。該模型首次把AD病理與AD不同病程階段建立了聯(lián)系，'Aβ假說'再次得到發(fā)展。根據(jù)Jack模型，2011年美國國立老化研究所與阿爾茨海默病協(xié)會(National Institute on Aging－Alzheimer′s Association，NIA－AA)[9]人為地將AD臨床前期分為3個階段并提出相應階段的研究診斷標準：第1階段：僅有Aβ沉積；第2階段：Aβ沉積＋神經(jīng)元損傷；第3階段：Aβ沉積＋神經(jīng)元損傷＋輕微認知下降。隨后有學者在認知正常的老年人中使用該標準，以知曉AD臨床前期的比例及其轉化結局。盡管研究間的設計和檢測標志物的方法不同，但不同研究間AD臨床前期的比例與尸檢結果相似，均為31%；對應的各個階段在人群中的比例也一致，并且階段越晚，比例越小，但認知障礙轉化率及死亡率越高[10,11]。這說明AD臨床前期在老年人中非常普遍，同時該研究診斷標準在識別AD臨床前期人群時展現(xiàn)出良好的應用前景。需要注意的是，在認知正常的老年人群中還出現(xiàn)不同于AD臨床前期的另外2種主要類別，即第0階段：無AD病理改變＋無認知損害；可疑非AD病理生理(suspected non－AD pathophysiology, SNAP)：無Aβ沉積＋有神經(jīng)元損傷[10]。前者很有可能隨著年齡的增加而進入AD臨床前期的第1階段抑或不進入，而在正常老年人群中占了近1/4的SNAP在生物學上與AD臨床前期迥異，因而不考慮是AD臨床前期的某個階段。尸檢也發(fā)現(xiàn)1/3的癡呆患者為非AD病理，如腦血管病或蛋白病，而幾乎無AD病理，但可以有MRI或PET異常。因此推測SNAP在正常老年人群中代表非AD型臨床前期，當然這需要進一步跟蹤隨訪加以驗證。
AD致病機制不甚清楚，較為公認的'Aβ假說'近來也備受質疑，如神經(jīng)元損傷可先于Aβ沉積出現(xiàn)或根本不遵循Aβ級聯(lián)反應的時序。因而研究發(fā)現(xiàn)'Aβ假說'主導下的NIA－AA關于AD臨床前期的診斷標準并不能真正反映AD臨床前期的發(fā)生發(fā)展規(guī)律，如能不考慮病理標志物異常的時序而只是單純地依據(jù)標志物異常的數(shù)量確定AD臨床前分期可能更加科學[12]。此外，NIA－AA只是定性地提出AD臨床前期研究診斷標準，許多涉及操作性的問題沒有解決，如標準化標志物檢查、確定各個標志物的界值、定義輕微認知下降等。這些核心問題懸而未決，必然阻礙AD臨床前期研究的發(fā)展，為將AD臨床前期可操作化推向前進，以上關鍵性問題是今后研究的主要方向。
二、AD臨床前期與Aβ
認知功能正常但腦內(nèi)Aβ陽性者，即AD臨床前期的人群如果活得足夠長必定進展至AD嗎？該問題本身折射出還原論思想仍在生物醫(yī)學領域占據(jù)主導地位。近代西方醫(yī)學以還原論為方法論，認為要達到對復雜事物的認識必須先逐一分解事物以了解其最基本的構成單元[13]。于是人們發(fā)展各種技術，試圖從器官－細胞－分子－基因等層次獲知全部生命現(xiàn)象的秘密。但真實世界的事物具有動態(tài)性、復雜性和不確定性，簡單的線性關系、因果關系并不存在。因此，某基因－某蛋白－某疾病的還原論思路的時代應當終結。因而我們?nèi)绻麍猿諥β陽性必然導致AD的論調(diào)將陷入思維的誤區(qū)，甚至為此付出沉重的代價，如所有以清除Aβ為目的的大型藥物試驗的失敗，就是還原論思想作祟的必然結果。
雖然AD病因不清，但可以明確的是AD是多因素、多條病理途徑參與下的復雜腦疾病。研究發(fā)現(xiàn)Aβ可普遍存在于認知功能正常的老年人。一項納入55項研究、8 694人的薈萃分析表明在認知功能正常的老年人群中，50歲的Aβ流行率為10%，且隨著年齡增長而增加，90歲達44%[14]。另外，尸檢也發(fā)現(xiàn)雖然腦內(nèi)有大量且滿足AD病理診斷標準的Aβ沉積，但直至死亡也沒有出現(xiàn)認知損害[15]。這些證據(jù)說明AD臨床癥狀的外顯是多因素合力的結果，Aβ僅是AD發(fā)生的必要但不是充分條件，其他眾多因素也發(fā)揮著不可忽視的作用。這些因素可能包括年齡、基因、認知儲備、共病、生活方式和認知訓練等諸多積極和消極因素[16]。AD病理與這些因素交織在一起構成錯綜復雜的相互作用網(wǎng)絡加速或延緩AD臨床癥狀的外顯。因此，Aβ這根導火索會不會引燃取決于生物因素、遺傳因素、環(huán)境因素、社會因素的綜合作用。
現(xiàn)在需要明確影響AD臨床前期進展最重要的因素。目前可以肯定年齡和風險基因APOE ε4是促進AD臨床前期進展的兩大不可控的重要風險因素[5]。同時有研究認為一些可控的風險因素可能加速AD臨床癥狀的進展，如有研究認為約1/3的AD可以歸因于7大可控因素，包括糖尿病、中年期高血壓、中年期肥胖、軀體惰性、抑郁、抽煙、受教育水平低[17]。因而控制這些因素可能獲益巨大。有研究顯示近30年來，西方國家癡呆的流行及發(fā)生率在下降，可能與控制血管危險因素、提高教育水平有關[18]。更令人信服的證據(jù)來自芬蘭老年健康、預防認知損傷研究(FINGER)[19]。FINGER是世界首個多中心、長期隨訪的用于評估多途徑干預改善或維持有認知風險的老年人的認知功能的大型隨機試驗。該研究證實在有認知風險的人群中控制7大可控因素可以延緩認知的下降。以上研究表明血管性風險因素、共病、生活方式等可控的風險因素可能會影響AD臨床癥狀的進展，但是否會加速AD臨床前期的外顯及其潛在的機制有待今后研究進一步闡明。
三、AD臨床前期與主觀認知下降(subjective cognitive decline，SCD)
近年來SCD成為AD領域的研究熱點，對這部分群體的關注度在不斷升溫。SCD的核心特征是有認知功能下降的主訴，但客觀的認知功能檢查正常[20]。由于SCD可能增加了進展至AD的風險，因而被視為發(fā)展成AD的風向標。研究也發(fā)現(xiàn)SCD與AD的腦結構、腦功能及腦脊液具有類似的異常改變模式[21]。這說明SCD與AD具有一致的生物學基礎。
SCD雖然被認為是AD的風險因素，但其異質性極大。引發(fā)SCD的原因眾多，包括焦慮抑郁、睡眠障礙、注意力困難、其他神經(jīng)變性病、藥物或物質濫用等。因而SCD不具有AD臨床前期特異性。一項納入28個研究、29 723人的薈萃分析表明，有SCD的老年人的年癡呆進展率為2.33%，而無SCD的為2.07%，且有SCD的老年人群進展為癡呆的風險僅是無SCD的2倍[22]。低風險轉化AD的結果表明SCD不屬于AD臨床前期的范疇。
SCD研究尚處于探索階段，諸多方面需要完善。首先，由于傳統(tǒng)的神經(jīng)心理學檢測無法識別SCD，因而目前其診斷更傾向于是個除外性診斷，即通過排除輕度認知障礙(mild cognitive impairment, MCI)后再結合記憶主訴和對此主訴存有擔憂而做出SCD的診斷[23]。所以精確識別MCI可保證SCD診斷的可靠性。MCI傳統(tǒng)的診斷方法由于縮減了認知測試且缺乏評估其他認知域的測驗導致MCI診斷具有較高的假陽性率。Bondi等[24]于2014年提出了MCI神經(jīng)心理診斷標準。該標準綜合評估了受試者的記憶功能、語言功能、執(zhí)行功能和日常生活能力，已證實可以降低MCI診斷的假陽性率，但其可靠性和有效性有待日后檢驗。其次，SCD特異性低，因而需要明確能增加SCD轉化AD的因素，如APOE ε4或Aβ－PET陽性。因此需要對SCD人群進行長期縱向隨訪研究。另外，Jessen等[20]提出的SCD研究診斷框架在實際研究中并不具有可操作性。因此需要完善SCD評估中的一些核心問題，如提供納入標準、排除標準和人口學等其他因素，以提高不同研究的可比性和研究結果推廣的普適性，進而將SCD研究推向前進。
四、AD臨床前期與二級預防
AD臨床藥物試驗的研發(fā)可謂悲壯之極。20多年來各大制藥公司前赴后繼地走上了抗Aβ這條漫漫不歸路，似乎始終無法擺脫失敗的宿命。失敗的原因不清，極有可能錯過了最佳的治療時機[25]。有研究表明在出現(xiàn)明顯的神經(jīng)元損傷后行抗Aβ治療不能改變AD既定的病程[26]。因此人們的熱情投向腦組織損害輕微的AD臨床前期，推測該期可能是攻克AD的絕佳時機。由此開啟了AD二級預防的征程。
正在進行或已完成的AD二級預防研究大致可分為4大類：一是以AD標志物陽性但無認知癥狀的人群為研究對象；二是以攜帶AD顯性突變基因如APP、PS1、PS2，但無認知癥狀的人群為研究對象；三是以攜帶APOE ε4等位風險基因但無認知癥狀的人群為研究對象；四是以有或無AD各種可疑風險的人群為研究對象，如有AD家族史、SCD等[5]。目前在AD臨床前期階段所進行的有代表性的二級預防研究有A4(Anti－Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer′s Disease, NCT02008357)、DIAN(Dominantly Inherited Alzheimer Network Trial, NCT01760005)、API(Alzheimer′s Prevention Initiative, NCT01998841)、TOMORROW(NCT01931566)等隊列研究。A4研究是關于AD臨床前期的多中心、隨機、雙盲、對照Ⅲ期臨床藥物試驗。該試驗由禮來公司于2014年發(fā)起，將納入1 150例Aβ－PET陽性、無認知損害的AD臨床前期受試者，干預藥物為solanezumab。該藥為一種抗Aβ抗體，結合可溶性單體形式的Aβ，使其在聚集形成Aβ斑塊之前從大腦中清除。該試驗預計2020年結束。DIAN研究由華盛頓大學醫(yī)學院于2012年發(fā)起，將納入210例攜帶AD三大顯性突變基因的受試者，干預藥物為gantenerumab和solanezumab，均為抗Aβ抗體，預計2019年結束。類似地，API研究為美國基因泰克公司于2013年發(fā)起的Ⅱ期臨床藥物試驗。該試驗將納入300例攜帶AD顯性突變基因PSEN1的受試者，干預藥物為crenezumab，同樣為抗Aβ抗體，預計2020年結束。TOMORROW研究為日本武田制藥公司于2013年發(fā)起的Ⅲ期臨床藥物試驗。該試驗將納入3 500名攜帶APOE ε4等有AD高風險的正常受試者，干預藥物為吡格列酮，該藥通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體以抑制神經(jīng)炎癥，從而增加Aβ的清除，預計2019年結束。
AD二級預防試驗在如火如荼進行的同時也面臨多方面的挑戰(zhàn)。其一，AD臨床前期由于臨床損害輕微，如果其臨床試驗以進展至MCI或癡呆為終點事件則需要最長的隨訪期(4～6年)和最大的樣本量，這無疑增加了研究的成本和困難，因而發(fā)生了特異的認知功能改變應是理想的結局指標，所以迫切需要具有高敏感度而能識別此認知改變的評估工具。其二，AD臨床前期患者病情進展速度因人而異，如果對進展速度緩慢的患者進行干預必然增加試驗時長，同時會引發(fā)明顯而嚴重的不良反應，且出于倫理、資金等方面的考慮，識別和干預那些在短時期內(nèi)就會進展的AD臨床前期人群具有重大的現(xiàn)實意義，因而積極探索這類人群特異的標志物顯得尤為重要。也要考慮到這部分進展快的AD臨床前期人群可能處于疾病較晚期，神經(jīng)元損害相對較嚴重，因而可能會降低藥物的療效。其三，由于AD的多病因性，且'Aβ學說'也只是眾多致病假說之一，因而現(xiàn)在單一藥物的AD臨床前期Ⅲ期藥物試驗是一種有巨大風險的投資，依然難以躲避失敗的命運[27]。出于目前對AD有限的認識，多靶點、長期控制危險因素應是AD一級和二級預防策略的重中之重。
五、結語
AD臨床前期的提出為AD研究開辟了一片新的疆域，也應該明白AD臨床前期處于初始的探索階段，證據(jù)有限，其定義、診斷標準、病程結局、進展標志物、二級預防等各方面都存有爭議，具有不確定性。但我們有理由堅信，以'前瞻性、多中心、多學科、大樣本'為基本特征的現(xiàn)代臨床協(xié)同醫(yī)學研究必將推動AD臨床前期研究闊步前進，為攻克AD帶來希望的曙光。
利益沖突：無
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