【摘要】 目的 綜述抗生素的使用現(xiàn)狀、耐藥性的出現(xiàn)與發(fā)展、抗生素耐藥性的發(fā)展與傳播、抗生素耐藥性的機(jī)制以及對(duì)抗生素耐藥性的防控。方法 檢索國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究報(bào)道并進(jìn)行歸納綜述，旨在說(shuō)明抗生素耐藥性的情況以便采取相應(yīng)措施克服細(xì)菌耐藥性的威脅，以便提高人類(lèi)的生存、生活質(zhì)量。
【關(guān)鍵詞】 抗生素；耐藥性；防控
【abstract】 objective the summary the use of antibiotic present situation, the drug resistance appearance,the development and the dissemination, the antibiotic drug resistance mechanism as well as drug resistance guard against to the antibiotic controls. methods retrieval the domestic and foreign correlation research to report and carries on the induction to summarize, is for the purpose of explaining the antibiotic drug resistance situation in order to takes the corresponding measure to overcome the bacterium drug resistance threat,so we can enhance humanity survival and the quality of life.
【key words】 antibiotic; drug resistance; prevention and control
抗生素是人類(lèi)20世紀(jì)最大的發(fā)現(xiàn)之一，自40年代第一個(gè)抗生素—青霉素應(yīng)用于臨床上以來(lái)，人類(lèi)又大量開(kāi)發(fā)了多種抗菌藥物，到目前已從自然界獲得了4000余種抗生素，迄今為止，不存在對(duì)抗生素完全無(wú)耐藥性的細(xì)菌，也不存在對(duì)抗生素完全敏感的細(xì)菌［1］。耐藥性病原體的增多，特別是多重耐藥性病原體的增多使人類(lèi)面臨耐藥菌感染的威脅。
我國(guó)是世界上濫用抗生素最為嚴(yán)重的國(guó)家之一,耐藥菌引起的醫(yī)院感染人數(shù),已占到住院感染患者總?cè)藬?shù)的30 %左右。臨床分離的一些細(xì)菌如大腸埃希菌對(duì)環(huán)丙沙星耐藥性已居世界首位。因此,有專(zhuān)家預(yù)言,我國(guó)有可能率先進(jìn)入“后抗生素時(shí)代”,亦即回到抗生素發(fā)現(xiàn)之前的時(shí)代［2］。
1 我國(guó)抗生素的使用現(xiàn)狀
我國(guó)醫(yī)院幾乎每一個(gè)科室，每一個(gè)專(zhuān)業(yè)的醫(yī)生都在使用抗生素，且使用率非常高。在醫(yī)院里抗生素的使用占總量的30%～50％，住院患者抗菌藥物使用率高達(dá)80% ,廣譜抗菌藥和聯(lián)合使用二種以上抗菌藥占58% , 遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于30%的國(guó)際水平［3］。除了醫(yī)院，老百姓的家里都會(huì)有抗生素存在，藥店里的很大一部分也是抗生素，種種跡象表明抗生素濫用已成為我們不可回避的問(wèn)題，因此迫切需要對(duì)此進(jìn)行嚴(yán)格的、科學(xué)的指導(dǎo)管理，使抗生素的使用合理化。
2 耐藥性的出現(xiàn)、發(fā)展與傳播
耐藥菌的耐藥性是指，當(dāng)長(zhǎng)期應(yīng)用或接受抗生素或其他抗生化學(xué)藥劑時(shí)，本來(lái)敏感的細(xì)菌多數(shù)被殺滅，而少數(shù)菌株可因基因突變、耐藥質(zhì)粒的產(chǎn)生等而生存，并大量繁殖，從而對(duì)某種或某類(lèi)抗生素產(chǎn)生部分或完全的耐藥性，也稱之為獲得性耐藥性（acquired resistance）。而一些細(xì)菌對(duì)某些抗生藥物天然不敏感，即天然耐藥性，也稱固有耐藥性（intrinsic resistance）。目前認(rèn)為獲得性耐藥性是微生物產(chǎn)生耐藥性的主要原因，這是我們?nèi)祟?lèi)長(zhǎng)期使用抗生素和不合理使用抗生藥物的直接后果［4］。
2.1 耐藥性的出現(xiàn)與發(fā)展 細(xì)菌的耐藥性和耐藥菌感染是21世紀(jì)感染領(lǐng)域面臨的巨大挑戰(zhàn)。青霉素從1939年起大批量生產(chǎn)，1943年就有耐藥菌出現(xiàn)，1995年約有90%的金黃色葡萄球菌對(duì)青霉素和其他內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素耐藥。世界有1/3人口攜帶結(jié)核分枝桿菌，有5000萬(wàn)人攜帶耐藥菌。近年來(lái)在社區(qū)感染中細(xì)菌耐藥性也有增加趨勢(shì)，如對(duì)人的生命造成威脅的3種細(xì)菌：類(lèi)腸球菌、結(jié)核分枝桿菌和銅綠假單胞菌，對(duì)臨床上應(yīng)用的100多種抗生素均顯示不同程度的抗性。此外多重耐藥結(jié)核分枝桿菌在艾滋病患者或非艾滋病患者中均呈上升趨勢(shì)。
盡管近年國(guó)內(nèi)許多學(xué)者對(duì)臨床耐藥性問(wèn)題進(jìn)行了大量的研究和報(bào)道，據(jù)國(guó)內(nèi)細(xì)菌耐藥性檢測(cè)數(shù)據(jù)表明目前臨床細(xì)菌耐藥性仍呈上升趨勢(shì)［5］，如2002年國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)8個(gè)省、市、自治區(qū)的57家三級(jí)甲等醫(yī)院共收集患者首次分離耐藥菌株40379株中，大腸埃希菌、綠膿假單胞菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌是最常見(jiàn)菌;甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（mrsa）和甲氧西林耐藥的凝固酶陰性的葡萄球菌（mrcns）對(duì)臨床常用抗菌藥物的耐藥率明顯高于甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（mssa）和甲氧西林敏感的凝固酶陰性葡萄球菌（mscns） ;屎腸球菌對(duì)青霉素、氨芐西林及高濃度慶大霉素和鏈霉素的耐藥性率明顯高于糞腸球菌；24.8%的肺炎鏈球菌對(duì)青霉素耐藥；腸桿菌科對(duì)亞胺培南和美洛培南的耐藥率最低；產(chǎn)超廣譜內(nèi)酰胺酶（esbls）的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌株的檢出率分別為18.2%和22.6%；除大腸埃希菌外，環(huán)丙沙星和左氧氟沙星對(duì)其他腸桿菌科細(xì)菌的耐藥率均低于30%（0～29.7%）；綠膿假單胞菌對(duì)亞胺培南和美洛培南的耐藥率分別是19.1%和15.2%。 2004年上海地區(qū)［6］14所醫(yī)院臨床分離株中耐甲氧西林金葡菌和凝固酶陰性葡萄球菌的檢出率分別占上述菌種的64.3%和82.9%。而2000年則為62.7%和76.9%。耐青霉素肺炎球菌在兒童分離株中的檢出率為70.1%，而2000年則為30.9%。
近年來(lái)臨床上發(fā)現(xiàn)的耐藥細(xì)菌的變遷又以下6個(gè)主要表現(xiàn)［1］：（1）耐甲氧西林的mrsa感染率增高；（2）凝固酶陰性葡萄球菌（cns）引起感染增多；（3）耐青霉素肺炎球菌（prp）在世界傳播；（4）出現(xiàn)耐萬(wàn)古霉素腸球菌（vre）感染；（5）耐青霉素和耐頭孢菌素的草綠色鏈球菌（prs）的出現(xiàn)；（6）產(chǎn)生超廣譜β－內(nèi)酰胺酶（esbl）耐藥細(xì)菌變異。
2.2 耐藥性的傳播 抗生素的廣泛應(yīng)用改變了人類(lèi)與細(xì)菌之間的微妙平衡。細(xì)菌增殖非常迅速，細(xì)菌產(chǎn)生的變異也是能傳遞的，其耐藥基因可通過(guò)內(nèi)含子、轉(zhuǎn)座子進(jìn)入質(zhì)粒并由此轉(zhuǎn)移至不同的菌種中（種屬內(nèi)或種屬間），即細(xì)菌進(jìn)行dna交換［7］。基因交換可能發(fā)生在土壤內(nèi)，也可能發(fā)生在人類(lèi)或動(dòng)物的腸道內(nèi)。
1959年醫(yī)務(wù)人員已開(kāi)始認(rèn)識(shí)到在志賀菌中發(fā)現(xiàn)的耐藥菌可通過(guò)質(zhì)粒轉(zhuǎn)移至大腸埃希菌中［8］表明耐藥不僅存在于致病菌中，也可存在于共生菌中，而且在食物、環(huán)境和動(dòng)物中均可發(fā)現(xiàn)它們。由于過(guò)多的使用抗生素，誘導(dǎo)細(xì)菌變異而產(chǎn)生耐藥性，耐藥性基因的轉(zhuǎn)移又可促使耐藥性在細(xì)胞間傳播，因而耐藥性基因可以在醫(yī)院內(nèi)傳播，也可由醫(yī)院傳播至地區(qū)，可從一個(gè)地區(qū)傳到另一個(gè)地區(qū)，一個(gè)國(guó)家傳到另一個(gè)國(guó)家，從而造成全球性的、世紀(jì)性的嚴(yán)重問(wèn)題，而對(duì)全體公眾的健康構(gòu)成威脅。
3 抗生素耐藥菌增多的原因
3.1 人類(lèi)大量使用抗生素 抗生素的不規(guī)范使用，一個(gè)方面是引起細(xì)菌耐藥，而且細(xì)菌耐藥產(chǎn)生的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于我們新藥開(kāi)發(fā)的速度。另一方面，抗生素也是藥物，進(jìn)入人體以后發(fā)揮治療效果的同時(shí)也會(huì)引起很多的不良反應(yīng)。
20世紀(jì)末學(xué)者們已經(jīng)注意到微生物因繼續(xù)與抗生素如青霉素、氯霉素相接觸而獲得耐藥性，不僅單純?yōu)槟退幮缘靥岣撸饕鞘箍股赝耆?。這種耐藥性的產(chǎn)生有兩種解釋?zhuān)海?）抗生素選擇性使用將耐藥性低的細(xì)菌消滅后（或敏感菌被抗生素選擇性作用殺死后）留下的就只有耐藥性強(qiáng)的耐藥菌；（2）抗生素對(duì)病原體產(chǎn)生誘導(dǎo)變異，令dna等遺傳物質(zhì)發(fā)生化學(xué)變化而產(chǎn)生耐藥性。目前認(rèn)為主要是抗生素刺激產(chǎn)生耐藥性，選擇作用是次要的。由抗生素刺激產(chǎn)生的誘導(dǎo)變異可遺傳給后代，其遺傳程度決定于作用的強(qiáng)度和代數(shù)，如果抗生素刺激的代數(shù)較少，往往是不遺傳的，刺激的代數(shù)越多便可以往下遺傳。剛形成的遺傳并不很穩(wěn)定，當(dāng)刺激條件不存在時(shí)往往就很快消失，但是當(dāng)刺激的代數(shù)增多到一定時(shí)候后，即使刺激條件不存在新產(chǎn)生的變異仍可以在較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)保存下來(lái)而不致消失。
3.2 抗菌藥物的不合理應(yīng)用
3.2.1 抗菌藥物的用法及用量不合理 臨床上較常見(jiàn)的以青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)（頭孢曲松鈉除外），大部分是1次/d給藥方法,這種給藥方法是不正確的。β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素為繁殖殺菌藥,除少數(shù)品種外,大多半衰期短,靜滴后血藥濃度下降很快,較難維持有效血藥濃度,若采用1次/d靜滴,每次2～3h ,使致病菌每天有很長(zhǎng)一段時(shí)間不接觸抗菌藥物,繼續(xù)得到繁殖,而成熟的細(xì)菌,β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物又不易將其殺滅,結(jié)果使有效的抗生素未能發(fā)揮應(yīng)有的療效,既達(dá)不到治療目的,還易產(chǎn)生細(xì)菌耐藥,客觀上造成浪費(fèi)。抗生素控制感染的關(guān)鍵在于感染部位達(dá)到有效的抗菌濃度,如氯唑西林治療金黃色葡萄球菌感染,日劑量6g加1000ml液體中1次/d靜滴,與每次2g加100ml液體中3次/d間歇給藥,二種方法藥量相同,給藥濃度分別為:6mg/ml、20mg/ml,相差3.3倍。后一種方法每日有3次血峰濃度,充分發(fā)揮了繁殖期殺菌的優(yōu)勢(shì)［9］。
近年來(lái),基于對(duì)抗菌藥物投藥間隔時(shí)間的研究,臨床上將抗微生物藥物分為"時(shí)間依賴性"和"濃度依賴性"二大類(lèi)。前者主要包括除頭孢曲松外的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素,其殺菌效果主要取決于血與組織中藥物濃度超過(guò)最低抑菌濃度（mic）的時(shí)間,一般將該藥物的每天劑量分次給予;后者主要包括氨基糖苷類(lèi)抗生素及頭孢曲松,其殺菌效果主要取決于最高血藥濃度,一般將其每天劑量1 次給予,不但療效較分次給予好,且副作用少［10］。氨基糖苷類(lèi)藥物的cmax與其對(duì)病原菌的mic之比為8～10倍時(shí),臨床有效率可達(dá)90%,對(duì)于大多數(shù)氨基糖苷類(lèi)藥物只有將日劑量集中一次使用,才有可能達(dá)到較理想的cmax/ mic ,日劑量1次與分2次使用相比,療效不變或有所增加,且某些耳、腎毒性顯著減少。將氨基糖甙類(lèi)適當(dāng)減量,每日1次與β-內(nèi)酰胺類(lèi)伍用來(lái)治療難治性感染,不失為一種明智的用藥選擇［11］。
3.2.2 無(wú)適應(yīng)證、針對(duì)性不強(qiáng)用藥 手術(shù)前預(yù)防用抗生素,最佳預(yù)防用藥是頭孢菌素類(lèi)（第一、二代尤佳） ,因頭孢菌素是殺菌劑,毒性低,易于耐受,變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率低于青霉素,對(duì)行肝、膽管、膽囊手術(shù)者,常見(jiàn)病原菌為金黃色葡萄球菌、糞鏈球菌、腸桿菌、厭氧菌,預(yù)防用藥可術(shù)前30～60min ,快速靜脈輸注先鋒ⅴ或頭孢呋辛,因二者半衰期約1.8h ,對(duì)金黃色葡萄球菌pae 1. 2～4.5h。我院外科系統(tǒng)不分手術(shù)大小、性質(zhì)等,均以抗菌藥物“預(yù)防”感染,而且大部分是二聯(lián)使用,不能?chē)?yán)格掌握抗菌藥物的適應(yīng)證,如闌尾炎手術(shù)（無(wú)穿孔） 術(shù)后直接用頭孢三嗪預(yù)防感染,用藥起點(diǎn)太高,作為預(yù)防用藥第一代頭孢菌素即可。作為手術(shù)預(yù)防用藥只有當(dāng)手術(shù)后感染常見(jiàn)或手術(shù)后可能發(fā)生特殊嚴(yán)重感染時(shí)才采用。一般認(rèn)為手術(shù)需時(shí)間較短者,盡可能不用藥,需時(shí)間較長(zhǎng)、污染機(jī)會(huì)大者,可術(shù)前1h給藥1 次,術(shù)后按具體情況加用2～3次,已有感染者則按治療方案用藥。
3.2.3 頻繁更換抗生素 頻繁換藥,將使各種抗生素維持有效血藥濃度時(shí)間過(guò)短,低于有效血藥濃度的時(shí)間過(guò)長(zhǎng),一般藥物欲達(dá)有效血藥濃度約需4～5個(gè)半衰期, 并相對(duì)穩(wěn)定于一定水平,才能發(fā)揮療效,抗菌藥物更應(yīng)注意血藥濃度,如果更換頻繁,藥物無(wú)法達(dá)到有效血藥濃度,反使細(xì)菌容易產(chǎn)生耐藥性。
3.2.4 不合理的抗菌藥物聯(lián)用 一般認(rèn)為，聯(lián)合用藥僅用于病因不明的嚴(yán)重感染，或單一種藥不能控制的嚴(yán)重感染，防止二重感染或需長(zhǎng)期使用而細(xì)菌產(chǎn)生耐藥者，而且以二聯(lián)用藥為宜［12］。但是在實(shí)際的聯(lián)用過(guò)程中卻存在著方法和適應(yīng)證的不合理性，如（1）青霉素+ 羅紅霉素:繁殖期殺菌劑與速效抑菌劑作用呈藥理性拮抗,不宜聯(lián)用。因?yàn)榍嗝顾貙?duì)正在繁殖的細(xì)菌具有強(qiáng)大的殺菌作用,對(duì)已合成細(xì)胞壁靜止期的細(xì)菌則無(wú)作用。羅紅霉素可使細(xì)菌生長(zhǎng)迅速受到抑制,細(xì)菌停止生長(zhǎng)繁殖后,就不再合成細(xì)胞壁,使繁殖期殺菌劑失去了作用部位,從而也就失去了殺菌能力。同樣機(jī)制青霉素與氯霉素、林可霉素類(lèi)等抑菌劑聯(lián)用,亦將產(chǎn)生藥理性拮抗。近年來(lái),國(guó)內(nèi)外在社區(qū)獲得性肺炎（cap）經(jīng)驗(yàn)性治療中都提倡β- 內(nèi)酰胺類(lèi)與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)聯(lián)合,以擴(kuò)展對(duì)常見(jiàn)病原體的覆蓋面,β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物不能治療非典型病原體（肺炎支原體、衣原體、軍團(tuán)菌）感染,在cap中非典型病原體,特別是肺炎衣原體無(wú)論是作為單一病原體感染,還是與主要細(xì)菌性病原體如肺炎鏈球菌作為復(fù)合感染遠(yuǎn)較過(guò)去調(diào)查為高。臨床的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)說(shuō)明二者聯(lián)合應(yīng)用有助于改善預(yù)后,并建議在給藥順序上先給殺菌劑,再給抑菌劑,不失為臨床上的一種妥善之策。
（2）青霉素+ 氨芐青霉素:二藥聯(lián)用不合理,因?yàn)槎幘鶠榍嗝顾仡?lèi),氨芐青霉素在青霉素的基礎(chǔ)上抗菌譜雖有所擴(kuò)大,對(duì)革蘭陰性桿菌的作用強(qiáng)于青霉素,但他們都不耐酶,對(duì)耐藥金葡菌無(wú)效。二藥合用并不能增加抗菌活性,但對(duì)神經(jīng)精神系統(tǒng)有直接刺激,可引起肌肉痙攣、抽搐,嚴(yán)重者可致昏迷,且二藥聯(lián)用易引起交叉耐藥、二重感染和變態(tài)反應(yīng)。
（3）聯(lián)合應(yīng)用時(shí)未考慮藥物的毒副作用和劑量個(gè)體化。有1例患者,88 歲,診斷為消化道穿孔并發(fā)腹膜炎、感染性休克?；颊呷朐汉蠼o予頭孢唑啉鈉5.0g，慶大霉素20萬(wàn)u、西米替丁0.6g，5%碳酸氫鈉150ml靜滴。上述藥物使用不合理,頭孢唑啉鈉與慶大霉素合用,二者均有腎毒性,合用后有協(xié)同作用,碳酸氫鈉為堿性藥物,使慶大霉素的抗菌效力增強(qiáng),同時(shí)副作用增加。再者,慶大霉素與西米替丁均有肌神經(jīng)阻斷作用,合用可引起呼吸抑制,危及患者生命［13］。
3.2.5 未及時(shí)參考藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果,合理選擇抗菌藥物 在早期診斷時(shí),應(yīng)及時(shí)做細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏實(shí)驗(yàn),參考其結(jié)果合理選擇抗菌藥物,減少細(xì)菌的耐藥性。行細(xì)菌培養(yǎng)與藥敏實(shí)驗(yàn)檢查是合理使用抗菌藥物的先決條件。
3.3 對(duì)動(dòng)物濫用抗生素 抗生素的不合理使用與細(xì)菌的耐藥性固然相關(guān)，如在農(nóng)牧業(yè)中大量使用抗生素作為動(dòng)植物防病、促生長(zhǎng)劑等都促進(jìn)細(xì)菌耐藥的流行。有報(bào)道如大閘蟹在飼養(yǎng)的過(guò)程中投放了大量抗生素，使蟹體內(nèi)產(chǎn)生了抗體，又進(jìn)一步使用了更為強(qiáng)力的抗生素，這些抗生素通過(guò)食物鏈進(jìn)入人體并可對(duì)人體造成危害如變態(tài)反應(yīng)，使用氯霉素可導(dǎo)致造血功能受破壞等；也會(huì)隨家禽的排泄物進(jìn)入農(nóng)田、農(nóng)作物，這將會(huì)使大腸埃希菌等自然界廣泛存在的微生物產(chǎn)生耐藥性，也可令一些人畜共患的致病微生物產(chǎn)生耐藥性，并直接傳給人類(lèi)。目前我國(guó)對(duì)在動(dòng)植物中應(yīng)用抗生素尚無(wú)完善的法規(guī)，因此在動(dòng)植物中濫用抗生素而從多種途徑危害人類(lèi)也是勿庸置疑的。
4 抗生素耐藥性的機(jī)制
4.1 細(xì)菌的耐藥機(jī)制［14］ 細(xì)菌的耐藥機(jī)制是復(fù)雜的，因抗生素的種類(lèi)不同而異。一般來(lái)源于多種途徑,如藥物作用靶位被修飾,藥物被酶學(xué)失活,或同時(shí)伴有細(xì)菌外膜通透減少和外排泵出增強(qiáng)而使細(xì)菌內(nèi)藥物減少。臨床菌株耐藥往往有多種機(jī)制參與,一旦發(fā)生,能產(chǎn)生大量的子代耐藥株?，F(xiàn)具體介紹如下。
4.1.1 抗菌壓力下的選擇作用 抗菌藥物的大量應(yīng)用和不斷升級(jí),破壞了機(jī)體內(nèi)外的微生態(tài)環(huán)境。對(duì)某種抗菌藥物固有耐藥的菌株被選擇出來(lái)成為優(yōu)勢(shì)菌株。如腸球菌在20 年前僅作為條件致病菌,僅使免疫力低下的宿主致病;近年來(lái)由于廣泛應(yīng)用氟喹諾酮類(lèi)藥物和3代頭孢菌素,使對(duì)這些藥物天然耐藥的腸球菌被選擇出來(lái)成為重要的病原菌。在icu 中,鮑曼不動(dòng)桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌分離率明顯增高,鮑曼不動(dòng)桿菌常與機(jī)械通氣相關(guān)性肺炎有關(guān),為多重耐藥致病菌,僅碳青霉烯類(lèi)、米諾環(huán)素等有限藥物可供使用。嗜麥芽窄食單胞菌幾乎對(duì)復(fù)方新諾明以外的全部抗菌藥物耐藥,這些可能與廣譜抗菌藥物和碳青霉烯類(lèi)藥物過(guò)度使用有關(guān)。
4.1.2 基因突變 dna 復(fù)制糾錯(cuò)失敗可引起基因突變，其可導(dǎo)致抗生素靶位改變、外排泵系統(tǒng)上調(diào)或下調(diào)、藥物攝取途徑（孔道蛋白） 丟失,調(diào)控基因的突變可影響耐藥基因的表達(dá)。如3 %的脆弱類(lèi)桿菌攜帶碳青霉烯酶基因ccra（cfia） ,但只有在結(jié)構(gòu)基因上游獲得插入序列（ is） 后耐藥基因才表達(dá),產(chǎn)生碳青霉烯酶。
（1）高突變性：傳統(tǒng)認(rèn)為使用抗生素并非引起新的基因突變,僅易于選擇出已變異的耐藥株。然而近年發(fā)現(xiàn)當(dāng)細(xì)菌的dna 錯(cuò)配一修復(fù)系統(tǒng)失活或被封閉時(shí),可產(chǎn)生稱為“高突變子”（ hypermutators） 的菌株。高突變子比野生株的突變頻率高200 倍以上,經(jīng)突變后更易被首次使用的抗菌藥物選擇,成為耐藥株,繼之對(duì)以后使用的其他抗菌藥物進(jìn)一步耐藥。細(xì)菌的高突變性還可通過(guò)sos系統(tǒng)的誘導(dǎo)暫時(shí)出現(xiàn)。sos 系統(tǒng)是細(xì)菌在窘迫環(huán)境壓力下,自身的dna 多聚酶表達(dá)改變,使細(xì)菌的拷貝數(shù)減少,可見(jiàn)停止生長(zhǎng)或生長(zhǎng)緩慢的細(xì)菌突變表型。oliver等［15］證實(shí)氟喹諾酮類(lèi)介導(dǎo)的sos 系統(tǒng)誘導(dǎo)連同高突變性更易于多重突變子的出現(xiàn)。
（2）廣譜外排泵系統(tǒng) 革蘭陰性（g-）菌包括腸桿菌科和非發(fā)酵菌的廣譜外排泵系統(tǒng)可排出兩性底物（親水組分或疏水組分） ,以保持結(jié)構(gòu)正常。這些具有“清潔”作用的外排泵分布廣,活性廣。當(dāng)銅綠假單胞菌的調(diào)控基因mexr 發(fā)生突變,可上調(diào)外排泵mexab2oprm 孔道蛋白的外排作用,提高了β-內(nèi)酰胺類(lèi)（除依米配能） 、氟喹諾酮類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)、氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)等多種抗菌藥物的mic ,還影響對(duì)不同消毒劑、有機(jī)溶劑、萘醌類(lèi)傳感介導(dǎo)物、高絲氨酸乳糖等的耐受性。mexab2oprm外排泵系統(tǒng)在銅綠假單胞菌野生株中有一定程度的表達(dá),使之保持較低的外膜滲透性;而高表達(dá)株對(duì)上述底物的耐藥性增強(qiáng)。
（3）與抗菌藥物應(yīng)用相關(guān)的突變耐藥 細(xì)菌的突變耐藥可能與菌種有關(guān),也可能與藥物的種類(lèi)有關(guān)。如喹諾酮類(lèi)藥物早期引入后,發(fā)現(xiàn)葡萄球菌的耐藥與nora 介導(dǎo)的外排泵高表達(dá)有關(guān),nora 基因的上游調(diào)控區(qū)有突變出現(xiàn)。三代頭孢菌素由于其強(qiáng)大的抗g-菌活性和對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性,自上世紀(jì)80 年代進(jìn)入臨床使用以來(lái),是治療腸桿菌屬、沙雷菌屬和枸櫞酸桿菌屬感染最有效的藥物之一,以后發(fā)現(xiàn)部分菌株的耐藥是由于染色體ampc 類(lèi)β-內(nèi)酰胺酶的活性被誘導(dǎo),使藥物失效。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)脫阻遏ampc類(lèi)β-內(nèi)酰胺酶的菌株,無(wú)論有無(wú)藥物誘導(dǎo),都高產(chǎn)ampc 類(lèi)β-內(nèi)酰胺酶。其ampc 基因的調(diào)控基因突變,使ampc 類(lèi)β-內(nèi)酰胺酶呈組成型表達(dá),突變株的發(fā)生頻率為10-5～10-7 。臨床發(fā)現(xiàn)［16］的耐利奈唑胺（linezolid） 腸球菌株是由于藥物的結(jié)合位點(diǎn)23s rrna 的v 功能區(qū)被修飾;在體外實(shí)驗(yàn)中很難獲得此耐藥株,因?yàn)榫幋a基因有多拷貝,出現(xiàn)耐藥需要1 個(gè)以上的拷貝被修飾;而在體內(nèi)耐利奈唑胺菌株容易被選擇,尤其在那些需要長(zhǎng)期治療、抗菌藥物難以到達(dá)部位和藥物劑量不足的感染中可發(fā)現(xiàn)耐藥株。
4.1.3 dna 轉(zhuǎn)移所致的獲得性耐藥 dna 轉(zhuǎn)移不僅引起獲得性耐藥,還可引發(fā)耐藥性的播散。
（1）質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和整合子：抗生素使用以來(lái),已發(fā)現(xiàn)質(zhì)粒是捕獲或播散耐藥基因的最佳載體，如質(zhì)粒介導(dǎo)的shv 型β-內(nèi)酰胺酶來(lái)源于肺炎克雷伯菌染色體β-內(nèi)酰胺酶基因大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌出現(xiàn)的質(zhì)粒源于ampcβ-內(nèi)酰胺酶基因,是從弗氏枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌、哈夫尼亞桿菌等細(xì)菌的染色體中逃逸的;有些轉(zhuǎn)座子還可直接在菌株間轉(zhuǎn)移,革蘭陽(yáng)性（ g+ ） 菌可常見(jiàn)此現(xiàn)象。整合子是天然的重組系統(tǒng),常見(jiàn)于g-菌,尤其在質(zhì)粒和轉(zhuǎn)座子內(nèi)。整合子獨(dú)特的結(jié)構(gòu)即單一的啟動(dòng)子下游聚集多種耐藥決定簇,使其有收集、播散、表達(dá)耐藥基因的能力。整合子對(duì)磺胺（sul1）和鏈霉素（aada3） 耐藥基因的播散尤為重要,且也攜帶oxa , pse ,vim , imp 等β-內(nèi)酰胺酶基因和多種氨基糖苷修飾酶基因。
（2）嵌和基因：有些菌種如奈瑟菌屬、嗜血桿菌屬、α2溶血鏈球菌等能從相關(guān)的死亡病原菌中吸取并整合dna ,形成嵌和基因。這種機(jī)制僅限于某些特異的菌屬。肺炎鏈球菌耐青霉素,流感嗜血桿菌和奈瑟菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶而使氨芐青霉素或青霉素耐藥,都與嵌和基因形成及基因突變有關(guān)［17］。
4.2 抗生素耐藥的生化機(jī)制 基因突變使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性內(nèi)因，但是突變基因本身并不直接表現(xiàn)耐藥性狀，而是通過(guò)生化機(jī)制呈現(xiàn)耐藥性。病原性細(xì)菌外膜通透性降低，阻礙抗生素進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)的靶位，即改變細(xì)菌外膜蛋白，減少對(duì)抗生素的吸收，而通透性突變的現(xiàn)象通常產(chǎn)生的只是低水平的耐藥。細(xì)菌主動(dòng)外排系統(tǒng)也能因外排故障促使抗生素耐藥；細(xì)菌產(chǎn)酶改變抗生素的結(jié)構(gòu)和細(xì)菌的基因突變引起靶酶結(jié)構(gòu)改變，是抗生素另一種耐藥機(jī)制?，F(xiàn)在分別介紹如下［17］。
4.2.1 細(xì)菌產(chǎn)生滅活抗生素的酶 滅活酶可以分為水解酶和合成酶。水解酶如β-內(nèi)酰胺酶，能使青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)抗生素的β-內(nèi)酰胺環(huán)水解裂開(kāi)而滅活；合成酶又稱鈍化酶，多數(shù)對(duì)氨基苷類(lèi)抗生素耐藥的革蘭陰性桿菌能產(chǎn)生經(jīng)質(zhì)粒介導(dǎo)的此種酶。
4.2.2 細(xì)菌改變抗生素原始作用靶位的構(gòu)型 細(xì)菌改變抗生素原始作用靶位的構(gòu)型，使之不能識(shí)別。如鏈霉素耐藥菌株的核蛋白體30s亞基上的鏈霉素作用靶位p10蛋白質(zhì)發(fā)生了構(gòu)象變化，使鏈霉素不能與之結(jié)合而產(chǎn)生耐藥。
4.2.3 獲得分子泵，將抗生素泵出 細(xì)菌為阻止抗生素進(jìn)入細(xì)胞可將抗生素快速泵出，其泵出速度比流入速度更快。如細(xì)菌對(duì)四環(huán)素的耐藥機(jī)制就是這種耗能的轉(zhuǎn)運(yùn)泵增加外流實(shí)現(xiàn)的。
4.2.4 降低細(xì)胞壁的通透性，使抗生素不能進(jìn)入細(xì)菌 如銅綠甲單孢菌和其他革蘭陰性桿菌細(xì)胞壁水孔或外膜非特異性通道功能的改變而造成對(duì)某些廣譜青霉素類(lèi)抗生素、頭孢菌素類(lèi)抗生素的耐藥。
4.2.5 產(chǎn)生新的靶蛋白 細(xì)菌能產(chǎn)生抵抗抗生素抑制作用的替代性靶蛋白，同時(shí)繼續(xù)產(chǎn)生易感性靶蛋白，使抗生素的作用繞道而過(guò)從而細(xì)菌得以幸存。如耐甲氧西林的金葡菌可額外產(chǎn)生替代性的青霉素結(jié)合蛋白（pbp2a）替代的易感性pbps的一些功能，使mrsa對(duì)幾乎所有的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素都耐藥。
5 抗生素耐藥性的防控
嚴(yán)格依照抗生素的應(yīng)用原則用藥是應(yīng)對(duì)抗生素耐藥性的根本。據(jù)感染病原菌特點(diǎn)及細(xì)菌藥敏結(jié)果選用藥物藥敏試驗(yàn)雖是體外試驗(yàn),但它是作為預(yù)測(cè)抗生素對(duì)細(xì)菌是否有效的指標(biāo),能為臨床醫(yī)生合理選用抗生素提供客觀依據(jù)。因此,重視病原學(xué)檢查, 依據(jù)藥敏結(jié)果合理選用抗生素是減少耐藥菌株產(chǎn)生和減少藥物浪費(fèi)及盲目使用抗生素最為科學(xué)的方法［18］。根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇恰當(dāng)?shù)乃幬?被推薦為合理用藥的重要指征之一［19］。不同種類(lèi)病原菌所致感染,抗菌藥物選用不同, 同種病原菌的不同菌株對(duì)藥物的敏感或耐藥情況亦相差懸殊, 因此, 一旦細(xì)菌感染的臨床診斷確立, 需盡早留取血、尿、痰、膿液等標(biāo)本送細(xì)菌學(xué)檢查,以明確病原菌,并根據(jù)細(xì)菌藥敏結(jié)果選擇用藥。體外藥敏結(jié)果與臨床療效符合率一般為70%～80%［20～22］。有報(bào)道用抗生素治療葡萄球菌感染時(shí)經(jīng)體外藥敏證實(shí)敏感者治愈率84 % ,耐藥者治愈率僅41 %。因此體外藥敏結(jié)果對(duì)于臨床治療中選擇用藥和調(diào)整用藥劑量均具重要意義。
5.1 合理安全用藥
5.1.1 選擇使用敏感的抗生素 根據(jù)引起疾病的致病微生物的種類(lèi)特點(diǎn)選擇合適的抗生素，在未弄清楚病原菌時(shí)，一定不要盲目亂用抗生素。臨床上應(yīng)重點(diǎn)做好藥敏試驗(yàn)，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果選用細(xì)菌高敏的抗生素。如果發(fā)現(xiàn)細(xì)菌對(duì)某類(lèi)抗生素產(chǎn)生了耐藥性之后，應(yīng)及時(shí)更換作用機(jī)制不同的抗生素或選用其他抗菌藥物。
5.1.2 控制抗生素的使用范圍 嚴(yán)格控制抗生素用于預(yù)防感染，盡量避免在皮膚和黏膜等局部應(yīng)用抗生素,因?yàn)榫植坑盟幙墒箼C(jī)體過(guò)敏, 一旦全身應(yīng)用時(shí)即可出現(xiàn)嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)。局部用藥也易導(dǎo)致耐藥菌的產(chǎn)生。用其他藥物能治好的疾病，不要使用抗生素，使用一種抗生素能治好的疾病，不要同時(shí)使用多種抗生素，用窄譜抗生素能治好的疾病，不要使用廣譜抗生素。
5.1.3 掌握科學(xué)的使用方法 使用抗生素時(shí)，開(kāi)始宜用較大劑量，使血中的藥物盡快達(dá)到有效濃度，防止因劑量不足而產(chǎn)生耐受。用藥劑量應(yīng)以廠家推薦的劑量為準(zhǔn)，不能隨意加大或減少。對(duì)于一般性的傳染病和感染癥，應(yīng)連續(xù)用藥3～5天，直至癥狀消失后再用1～2天，切忌停藥過(guò)早、中斷用藥。針對(duì)急性傳染病和嚴(yán)重感染癥，使用抗生素的劑量應(yīng)適當(dāng)加大，用藥時(shí)間要加長(zhǎng)。另外抗生素的預(yù)防性應(yīng)用抗生素一般不作預(yù)防用藥, 因?yàn)樾×糠磸?fù)用藥一可致敏,二可引起細(xì)菌耐藥,為今后治療帶來(lái)困難?？股氐念A(yù)防性應(yīng)用僅限于少數(shù)情況, 并且最好用殺菌藥,且副作用少或輕微。據(jù)統(tǒng)計(jì),目前抗生素用于預(yù)防比例較大,約30%～40%［20，23，24］ ,甚至更高,也有報(bào)告達(dá)70 %以上者。對(duì)此,應(yīng)嚴(yán)加控制。
5.1.4 確定合理的用藥方案 如β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素具有時(shí)間依賴性殺菌作用，每日1次性靜滴或肌注比較合理；喹諾酮類(lèi)及氨基糖苷類(lèi)藥物具有濃度依賴性殺菌作用，在臨床上可采用每日1次的給藥方式。另外，交替使用抗生素或其他抗菌藥物，也是防止細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的重要措施。
5.1.5 時(shí)辰藥理學(xué)和臨床合理用藥 因?yàn)橥环N藥物、同一劑量在一天中的不同時(shí)間服用其療效和毒性可能相差幾倍甚至幾十倍。所以臨床用藥若能依據(jù)人體的生物節(jié)律和藥物的作用時(shí)辰節(jié)律來(lái)選擇最佳的用藥時(shí)間確定給藥方案，即可提高療效減少藥物用量和不良反應(yīng)的產(chǎn)生，也可以相應(yīng)的減少藥物對(duì)細(xì)菌的刺激而減少耐藥性的產(chǎn)生［25］。
5.2 加強(qiáng)對(duì)抗生素使用和檢測(cè)的管理［26］
5.2.1 建立規(guī)范的抗生素管理制度和體系 針對(duì)抗生素建立規(guī)范的管理制度和體系，嚴(yán)格執(zhí)行和區(qū)分處方藥和非處方藥。我國(guó)已經(jīng)規(guī)定抗菌藥物必須憑處方配方發(fā)藥，不可在一般商店中隨便出售和自我給藥。為促進(jìn)規(guī)范用藥，減少不良反應(yīng)，我國(guó)衛(wèi)生部已于2004年10月頒布實(shí)施《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》。《原則》規(guī)定全國(guó)各醫(yī)療單位必須制訂本單位的抗菌藥物分級(jí)使用管理辦法。各醫(yī)療單位應(yīng)制定一旦發(fā)生耐藥菌感染流行時(shí)的應(yīng)急方案，如進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查、隔離患者、加強(qiáng)消毒隔離措施以及切斷傳播途徑等。
5.2.2 加強(qiáng)培訓(xùn)和教育 提高醫(yī)務(wù)人員合理應(yīng)用抗生素的知識(shí)，以及更新有關(guān)新藥的信息。重視加強(qiáng)對(duì)患者及其家屬的宣傳教育，特別是提高對(duì)不合理應(yīng)用抗生素的不良反應(yīng)及其危害性的認(rèn)識(shí)。
5.2.3 加強(qiáng)在動(dòng)植物中抗生素使用的管理 禁止或限制在動(dòng)植物中使用抗生素或禁止對(duì)動(dòng)植物使用人類(lèi)應(yīng)用的抗生素。
5.2.4 建立細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò) 檢測(cè)抗生素的耐藥性、提供耐藥性的流行和趨勢(shì)的資料，并為經(jīng)驗(yàn)性治療方案提供依據(jù)。耐藥菌另一個(gè)危害是可以在不同地區(qū)、國(guó)家間的人群之間傳播。因此,只有建立地區(qū)、國(guó)家乃至國(guó)際間細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò),才能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并控制耐藥菌的傳播。
5.2.5 改良實(shí)驗(yàn)室診斷 改良實(shí)驗(yàn)室診斷，建立和開(kāi)展快速的病原學(xué)診斷方法。
5.3 尋找抗菌治療新方法
5.3.1 探索新的抗菌治療方法 a、抗生素輪流替用：使細(xì)菌在一定時(shí)間內(nèi)與一部分抗生素脫離接觸，使耐藥菌恢復(fù)為敏感菌。b、聯(lián)合用藥：細(xì)菌對(duì)單一抗生素自然耐藥變異率為10-8，如果兩種藥物聯(lián)合使用，細(xì)菌耐藥變異將為10-8×10-8=10-16,在此情況下細(xì)菌幾乎不出現(xiàn)耐藥菌。
5.3.2 抗菌疫苗的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用 疫苗是感染性疾病控制的最好手段，目前腦膜炎雙球菌、肺炎雙球菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單孢菌等的疫苗正在努力研制中。
6 結(jié)論
針對(duì)我國(guó)抗生素不合理應(yīng)用的現(xiàn)狀，分析抗生素濫用的原因及細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制，揭示了因抗生素廣泛和不合理的應(yīng)用導(dǎo)致了細(xì)菌耐藥性的流行。為此我們應(yīng)針對(duì)此而采取積極有效的措施, 如選擇使用敏感的抗生素，控制抗生素的使用范圍并掌握科學(xué)的使用方法，確定合理的用藥方案，結(jié)合時(shí)辰藥理學(xué)和臨床合理用藥等合理安全用藥。
總之，進(jìn)一步加大濫用抗生素危害的宣傳、發(fā)揮藥事管理委員會(huì)的管理作用、將抗生素使用的研究作為臨床藥學(xué)的任務(wù)、嚴(yán)格按照抗生素的使用原則等綜合治理抗生素的濫用，進(jìn)行嚴(yán)格的、科學(xué)的指導(dǎo)管理，使抗生素的使用合理化最終能有效的控制細(xì)菌的耐藥性。為此需要社會(huì)各界的關(guān)注和努力，以便保障人民的生命安全，提高人類(lèi)的生存、生活質(zhì)量。
【參考文獻(xiàn)】
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