1.1.3 氨對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用 腦細(xì)胞對(duì)氨極其敏感。正常的骨骼肌、肝和腦組織能攝取血中過多的氨（分別占50％、24％和7.5%），肝硬化時(shí)常因肌肉消耗而攝氨減少。由于門腔分流又使肝攝氨減少，故大腦承受較大的氨負(fù)荷。一般認(rèn)為氨對(duì)大腦的毒性作用為干擾腦的能量代謝，引起高能磷酸化合物濃度降低。血氨過高可能抑制丙酮酸脫氫酶活性，從而影響乙酰輔酶a的生成，干擾腦中三羧酸循環(huán)。另一方面，氨在大腦的去毒作用中，氨與α-酮戊二酸結(jié)合成谷氨酸，谷氨酸與氨結(jié)合成谷氨酰胺，這些反應(yīng)需消耗大量的輔酶、三磷腺苷、α-酮戊二酸和谷氨酸，并生成大量的谷氨酰胺。α-酮戊二酸是三羧酸循環(huán)中的重要中間產(chǎn)物，缺少則大腦細(xì)胞的能量供應(yīng)不足，致不能維持正常功能。谷氨酸是大腦的重要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，缺少則大腦抑制增加。lovie等發(fā)現(xiàn)死于肝性腦病的肝硬化病人尸體解剖腦組織中谷氨酰胺水平增加2～5倍。csf中谷氨酰胺的濃度比其他指標(biāo)更好地反應(yīng)pse病人神經(jīng)功能失常的嚴(yán)重度。另外，谷氨酰胺是一種很強(qiáng)的細(xì)胞內(nèi)滲透劑，其增加導(dǎo)致腦細(xì)胞腫脹。如果細(xì)胞腫脹，腦水腫未被控制，顱內(nèi)高壓即發(fā)生。新近研究認(rèn)為氨的毒性還體現(xiàn)在它直接作用于神經(jīng)膜，可引起突觸后抑制。另外，通過發(fā)射x線斷層照相術(shù)（pet）研究發(fā)現(xiàn)pse患者腦氨代謝率升高，氨從血中極易轉(zhuǎn)移到腦中，因此即使血氨正常也會(huì)發(fā)生腦功能障礙。腦氨的去除主要依靠谷氨酰胺的合成，見圖1。 圖1 腦氨的去除與谷氨酰胺的關(guān)系（略）
1.2 假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說 神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)是通過遞質(zhì)來完成的。神經(jīng)遞質(zhì)分興奮和抑制兩類，正常時(shí)兩者保持生理平衡。興奮性神經(jīng)遞質(zhì)有兒茶酚胺中的多巴胺和去甲腎上腺素、乙酰膽堿、谷氨酸和門冬氨酸等，抑制性神經(jīng)遞質(zhì)只在腦中形成。食物中的芳香族氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸等經(jīng)腸菌脫羧酶的作用分別轉(zhuǎn)變?yōu)槔野泛捅揭野?。若肝臟對(duì)酪胺和苯乙胺的清除發(fā)生障礙，此兩種胺可進(jìn)入腦組織，在腦內(nèi)經(jīng)β羥化酶的作用分別形成β羥酪胺和苯乙醇胺。后兩者的化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常的神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素相似，但不能傳遞神經(jīng)沖動(dòng)或作用很弱，因此稱為假性神經(jīng)遞質(zhì)。當(dāng)假性神經(jīng)遞質(zhì)被腦細(xì)胞攝取并取代了突觸中的正常遞質(zhì)，則神經(jīng)傳導(dǎo)發(fā)生障礙，出現(xiàn)意識(shí)障礙與昏迷。
1.3 gaba/bz受體 γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，gaba）是哺乳動(dòng)物大腦的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，由腸道細(xì)菌產(chǎn)生，在門體分流和肝衰竭時(shí)，可繞過肝臟進(jìn)入體循環(huán)。近年來，在暴發(fā)性肝功能衰竭和肝性腦病的動(dòng)物模型以及部分腦病患者中發(fā)現(xiàn)gaba血濃度增高，內(nèi)源性苯二氮卓艸類也在血中和腦脊液中被發(fā)現(xiàn)。此外，血-腦屏障的通透性也增高，大腦突觸后神經(jīng)元膜面的gaba受體顯著增多。這種受體不僅能與gaba結(jié)合，在受體表面的不同部位也能與巴比妥類和苯二氮卓艸類物質(zhì)結(jié)合，故稱為gaba/bz 復(fù)合受體或超級(jí)受體復(fù)合物。在肝功能嚴(yán)重受損時(shí)，這一復(fù)合體與其三種配位體的結(jié)合位點(diǎn)的親和性亦增高。無論gaba 、barb或bz中的任何一種與復(fù)合受體結(jié)合后，都能促進(jìn)氯離子由神經(jīng)元胞膜的離子通道進(jìn)入突觸后神經(jīng)元的細(xì)胞質(zhì)，并引起神經(jīng)傳導(dǎo)抑制，此時(shí)用儀器記錄的視覺誘發(fā)電位（vep）與半乳糖胺造成的腦病動(dòng)物模型的vep相同。肝性腦病患者的血漿gaba濃度與腦病程度平行。少數(shù)患者經(jīng)gaba受體拮抗劑或苯二氮卓艸類受體拮抗劑治療后，癥狀有所減輕，vep恢復(fù)正常，更證明肝性腦病是由于抑制性遞質(zhì)gaba增多所致。也有學(xué)者提出gaba/bz與氨協(xié)同引起肝性腦病。氨假說與gaba能神經(jīng)遞質(zhì)假說之間的關(guān)系，見圖2。1.4 氨基酸代謝不平衡 血漿氨基酸測定發(fā)現(xiàn)肝硬化失代償患者血漿芳香族氨基酸（如苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸）增多而支鏈氨基酸（如亮氨酸、異亮氨酸）減少，兩組氨基酸代謝呈不平衡現(xiàn)象。正常人的芳香族氨基酸在肝臟中代謝分解，肝功能衰竭時(shí)分解減少，故血濃度增高。正常時(shí)支鏈氨基酸主要在骨骼肌而不在肝臟代謝分解，但胰島素有促使這類氨基酸進(jìn)入肌肉的作用。肝功能衰竭時(shí)由于胰島素在肝內(nèi)的滅活作用降低，血濃度升高，因而促使支鏈氨基酸大量進(jìn)入肌肉組織，故血濃度降低。最后使支鏈氨基酸與芳香族的氨基酸的摩爾比值由正常的（3～3.5）∶1降至1∶11或更低。上述兩種氨基酸是在相互競爭和排斥中通過血-腦屏障進(jìn)入腦中的芳香族氨基酸增多，后者進(jìn)一步形成假性神經(jīng)遞質(zhì)。肝硬化患者由于肝代謝障礙和血漿白蛋白含量降低，致血清游離色氨酸增多，腦中增多的色氨酸可衍生5-羥色胺，后者是中樞神經(jīng)某些神經(jīng)元的抑制性遞質(zhì)，有拮抗去甲腎上腺的作用，故也可能與昏迷有關(guān)。精氨酸、谷氨酸與門冬氨酸本身或其衍生物對(duì)氨中毒所致的實(shí)驗(yàn)性肝性腦病有逆轉(zhuǎn)作用，對(duì)肝硬化昏迷患者有催醒作用。
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