Nature顛覆性發(fā)現(xiàn)：大腦思考，促進(jìn)腫瘤生長！膠質(zhì)瘤通過劫持神經(jīng)元影響認(rèn)知和生存
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma），是一種起源于腦部膠質(zhì)細(xì)胞的、顱內(nèi)常見的惡性腫瘤，這類腫瘤極具侵襲性，并且?guī)缀鯖]有治愈的可能性。值得注意的是，這類腫瘤只存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但科學(xué)家們對于惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞與人類大腦中860億個神經(jīng)元之間是否存在相互作用仍不清楚。探究這種相互作用對于提升患者預(yù)后尤其重要，因為大多數(shù)膠質(zhì)瘤患者在生命的最后幾個月里，常常伴隨著頭痛、癲癇、視力障礙和大小便失禁等癥狀，其認(rèn)知能力也會逐漸下降，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。近日，美國加州大學(xué)舊金山分校的研究人員在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Glioblastoma
remodelling of human neural circuits decreases survival 的研究論文。該研究表明，膠質(zhì)瘤可以通過改變大腦神經(jīng)回路從而肆意生長，并且可以剝奪宿主的認(rèn)知功能，最終導(dǎo)致宿主死亡。這些新的發(fā)現(xiàn)可能會帶來膠質(zhì)瘤治療的新方法，并提供一些延緩膠質(zhì)瘤患者認(rèn)知能力下降的方法。該研究提出了一個顛覆性的新概念——膠質(zhì)瘤細(xì)胞能夠“通訊劫持”大腦神經(jīng)回路，占用大腦算力、犧牲認(rèn)知功能，從而促進(jìn)腫瘤生長。更令人震驚的是，有意識的思考，以及通過語言機(jī)制進(jìn)行的心智活動，似乎都會促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展。膠質(zhì)瘤與神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)人類的大腦是一個相當(dāng)復(fù)雜的系統(tǒng)，各個神經(jīng)元細(xì)胞群之間通過高度協(xié)調(diào)的相互作用構(gòu)建出規(guī)模宏大的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。這些神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)性和延展性通常被稱為神經(jīng)可塑性，它是發(fā)育和學(xué)習(xí)的基礎(chǔ)，此外還具有修復(fù)腦損傷的功能。神經(jīng)可塑性的最基本單位是兩個神經(jīng)元之間的連接點，這種連接結(jié)構(gòu)被稱為突觸，它允許信息在大腦內(nèi)部傳播，并傳播到身體的其他部位。事實上，人類所有的思想、行動、情感和記憶都存在于一個由神經(jīng)突觸介導(dǎo)的電化學(xué)信號網(wǎng)絡(luò)中。此前，科學(xué)家們普遍認(rèn)為膠質(zhì)瘤以幾種方式之一損害神經(jīng)和認(rèn)知功能：1）通過浸潤和影響腦組織；2）通過擠壓鄰近組織；3）通過誘導(dǎo)腫瘤周圍的腫脹；4）或者可能通過“血管偷竊”爭奪血液供應(yīng)。大量令人信服的研究表明，神經(jīng)活動可以促進(jìn)膠質(zhì)瘤生長。以前有報道稱，神經(jīng)元和膠質(zhì)瘤細(xì)胞之間可以形成具有電生理功能的突觸，而突觸活動觸發(fā)的去極化電流是大腦中神經(jīng)元激活和信息流的基礎(chǔ)，可促進(jìn)膠質(zhì)瘤的強(qiáng)烈增殖。此外，還有研究證實視覺通路中的神經(jīng)元活動似乎可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。在這項發(fā)表于 Nature 的新研究中，研究團(tuán)隊揭示了一種以前未知的機(jī)制：膠質(zhì)瘤通過突觸重塑劫持神經(jīng)可塑性來滿足自己的需求，主動改變大腦結(jié)構(gòu)，并利用這種誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性的能力使膠質(zhì)瘤能夠接受額外的神經(jīng)元信號而迅速增殖。更“駭人聽聞”的是，有意識的思考，以及通過語言機(jī)制進(jìn)行的心智活動，似乎都會促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展。膠質(zhì)瘤可以重塑大腦遠(yuǎn)程功能神經(jīng)回路為了證明這一點，研究團(tuán)隊進(jìn)行了一項多尺度分析——將突觸形成與大腦中的大規(guī)模神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系起來。研究人員使用腦磁圖（MEG）技術(shù)來檢測由大量神經(jīng)元的電活動產(chǎn)生的小磁場，在這些磁場中表現(xiàn)出相關(guān)波動的大腦區(qū)域被認(rèn)為是功能相連的。
通過研究來自腫瘤浸潤腦組織不同區(qū)域的MEG信號與大腦其他區(qū)域的相關(guān)性，他們評估了膠質(zhì)瘤不同亞區(qū)之間的連通性，部分腫瘤區(qū)域被分類為具有高或低功能連接區(qū)域（HFC或LFC）。腫瘤浸潤腦組織表現(xiàn)為突觸重塑區(qū)域，其特征是膠質(zhì)瘤細(xì)胞表達(dá)突觸生成因子在HFC區(qū)域，參與神經(jīng)回路重塑的基因，例如編碼蛋白TSP-1的基因，比平時表達(dá)得更高。TSP-1是一種參與突觸形成的蛋白質(zhì)，通常由被稱為星形膠質(zhì)細(xì)胞的健康細(xì)胞分泌。膠質(zhì)瘤在分子水平上引起突觸變化的區(qū)域顯示出與整個大腦連接的改變。膠質(zhì)瘤細(xì)胞促進(jìn)突觸形成為了更詳細(xì)地研究HFC區(qū)域突觸的形成，研究團(tuán)隊進(jìn)行了一系列實驗，包括使用含有膠質(zhì)瘤細(xì)胞的3D類器官。與LFC區(qū)相比，來自膠質(zhì)瘤HFC區(qū)的細(xì)胞能更好地與共培養(yǎng)的神經(jīng)元結(jié)合，并表現(xiàn)出更多的電活動。這些發(fā)現(xiàn)有助于理解膠質(zhì)瘤患者的相關(guān)癥狀，例如癲癇發(fā)作——這可能是由于膠質(zhì)瘤細(xì)胞與神經(jīng)元細(xì)胞的突觸形成上調(diào)引發(fā)的。膠質(zhì)瘤表現(xiàn)出與HFC腦區(qū)的雙向相互作用與作者的假設(shè)一致，TSP-1在膠質(zhì)瘤介導(dǎo)的突觸形成中起關(guān)鍵作用：當(dāng)將TSP-1添加到與神經(jīng)元共培養(yǎng)的膠質(zhì)瘤的LFC區(qū)域時，其行為模式與腫瘤HFC區(qū)域的細(xì)胞共培養(yǎng)的類器官模型相似。相反，當(dāng)共培養(yǎng)物中加入TSP-1抑制劑加巴噴丁（gabapentin）時，膠質(zhì)瘤的增殖減少。此外，在體內(nèi)將富含TSP-1的膠質(zhì)瘤浸潤腦組織移植到小鼠大腦海馬區(qū)后，也會導(dǎo)致新突觸的形成。膠質(zhì)瘤患者的瘤內(nèi)連通性與生存率和TSP-1相關(guān)不僅如此，當(dāng)暴露于浸泡過神經(jīng)樣本的培養(yǎng)基后，HFC膠質(zhì)瘤細(xì)胞表現(xiàn)出更大的侵襲性，并發(fā)展出稱為腫瘤微管的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)，將腫瘤細(xì)胞連接在一起。這些微管可能會放大來自神經(jīng)活動的輸入電流的影響。這一發(fā)現(xiàn)對于膠質(zhì)瘤的治療具有深遠(yuǎn)的意義，因為具有微管連接的膠質(zhì)瘤細(xì)胞可以抵抗放射治療引起的細(xì)胞死亡。值得一提的是，在小鼠和人類中，功能連接富集的膠質(zhì)瘤通常與更差的生存率和認(rèn)知能力下降有關(guān)。對此，研究團(tuán)隊通過語言任務(wù)探究了其背后的機(jī)制：在語言任務(wù)中，正在進(jìn)行腦部手術(shù)當(dāng)仍醒著的人被要求進(jìn)行詞匯檢索語言任務(wù)，例如說出圖片中的物品，并記錄其大腦皮層活動。結(jié)合特定部位的腫瘤組織活檢和細(xì)胞生物學(xué)實驗，研究人員發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤重塑了功能性神經(jīng)回路，使得與任務(wù)相關(guān)的神經(jīng)反應(yīng)所激活的、腫瘤浸潤的大腦皮層，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了正常情況下在健康大腦中激活的皮質(zhì)區(qū)域。腦內(nèi)腫瘤影響宿主認(rèn)知能力的模式圖這些研究結(jié)果表明，浸潤大腦的膠質(zhì)瘤劫持了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的可塑性，大量占用了宿主大腦的算力，從而以犧牲認(rèn)知功能為代價促進(jìn)自身的瘋狂增殖。因此，膠質(zhì)瘤患者的認(rèn)知能力下降可能是生存率低的一個獨立預(yù)測指標(biāo)。膠質(zhì)瘤細(xì)胞與神經(jīng)回路之間的“通訊劫持”無疑是一個令人震驚的新概念，就像是諜戰(zhàn)片中，情報機(jī)構(gòu)破譯對方的通訊密碼，從而獲取其全部戰(zhàn)略情報。通過這種通訊劫持，膠質(zhì)瘤展示了一種獨特的神經(jīng)可塑性形式，這種可塑性可能只存在于腦內(nèi)腫瘤。總而言之，這項發(fā)表于 Nature 的研究表明，浸潤大腦的膠質(zhì)瘤可以與大腦中的神經(jīng)元形成突觸連接，劫持并重塑了神經(jīng)回路，這一過程既促進(jìn)了腫瘤的進(jìn)展，又損害了患者的認(rèn)知能力，由此揭示了惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞如何通過與神經(jīng)元的相互作用影響患者的認(rèn)知能力和生存時間。https://www.nature.com/articles/s41586-023-06036-1https://www.nature.com/articles/d41586-023-01387-1
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