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編者按

“民福健康大講壇”是由民福社會福利基金會發(fā)起，并聯(lián)合熱心腸生物技術(shù)研究院、中國社會報社共同打造的公益科普節(jié)目，力求改變中國人的健康和營養(yǎng)觀念，改善百姓生活質(zhì)量，提升全民健康意識，推進健康養(yǎng)老，進而達到推動增強國人體質(zhì)與健康的目的。

2020 年，“民福健康大講壇”節(jié)目邀請了 7 位專家針對老年健康進行權(quán)威科普，共錄制了 8 個精彩演講和專訪視頻，在網(wǎng)絡(luò)實現(xiàn)超過 1000 多萬次播放。2021 年，大講壇將就兒童和老年健康等方面的問題繼續(xù)為大家?guī)韺I(yè)精彩的科普內(nèi)容。

本次特別整理發(fā)布解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心兒科主任楊光教授的演講視頻及圖文實錄，以饗讀者。

我們有熱心腸菌群微信群，每天分享最新研究，感興趣的讀者請按以下方法申請入群：

大家好，我是解放軍總醫(yī)院兒科醫(yī)學部的楊光。今天和大家交流一下注意缺陷多動障礙，也就是我們說的多動癥的腸道菌群特征以及飲食干預(yù)。

首先我們來看一下多動癥既往的研究概況。

多動癥，全稱是注意缺陷多動障礙，簡稱就是 ADHD，是一種常見的兒童時期起病的神經(jīng)精神疾病。以注意缺陷、活動過多和沖動為主要特征，一些孩子可以合并一些情緒障礙、認知障礙以及行為問題。

多動癥兒童的發(fā)病率達到了 5~7%，但 ADHD 的發(fā)病機制目前仍沒有完全闡明。一般認為多動癥是由生物、心理、社會等多因素交互作用引起的心理行為問題。

既往對 ADHD 的病因進行了很多深入的研究，認為注意缺陷多動障礙與遺傳因素——比如神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)的基因表達有關(guān)。也有一些孩子可能和一些神經(jīng)解剖因素——比如額葉、額區(qū)的發(fā)育異常有關(guān)。

研究最多的就是一些神經(jīng)生化的因素，比如神經(jīng)遞質(zhì)釋放的不穩(wěn)定，包括一些免疫的因素，比如抗原-抗體復(fù)合物，這種因子在多動癥兒童中也有一些異常的表達。

其他包括一些環(huán)境的因素，比如說社會心理因素、家庭環(huán)境的因素，患兒圍產(chǎn)期有沒有一些缺氧、窒息這些高危因素以及一些營養(yǎng)的因素。

既往研究最多的就是多動癥和神經(jīng)遞質(zhì)的一些關(guān)系。既往研究指出，神經(jīng)遞質(zhì)水平，尤其是多巴胺和去甲腎上腺素的異常表達，參與了多動癥的發(fā)病過程。

而且我們臨床常用的神經(jīng)興奮藥，也就是鹽酸哌甲酯，它的作用機制也主要是通過抑制突觸間隙的去甲腎上腺素以及多巴胺的這種再攝取，從而提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)某些神經(jīng)遞質(zhì)的水平而發(fā)揮治療多動癥的效益。

腸道菌群、膳食營養(yǎng)與 ADHD 的相關(guān)性，既往也有一些研究。

既往的研究表明，腸道菌群可能與神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)。在人體中存在著微生物-腸-腦軸，也就是我們平常說的腦-腸軸，這一雙向調(diào)節(jié)的機制，腸道微生物的代謝產(chǎn)物可能會影響神經(jīng)遞質(zhì)的分泌。

而腸道菌群可以通過神經(jīng)遞質(zhì)、炎性因子以及下丘腦-垂體-腎上腺軸，也就是 HPA 軸來調(diào)解這一通路。腸道菌群涉及到營養(yǎng)、免疫、神經(jīng)遞質(zhì)、宿主的基因表達等多方面因素，可能會參與 ADHD 的發(fā)生和發(fā)展。

多項研究也指出了腸道菌群的異常構(gòu)成與多動癥的發(fā)病是密切相關(guān)的。嬰兒期腸道菌群的異常組成可能會增加學齡期兒童疾患 ADHD 的風險。

既往有研究采用了病例對照研究，應(yīng)用 16S rRNA 測序的方法，發(fā)現(xiàn)無論是從菌群的多樣性，還是具體的菌種水平上，多動癥兒童與健康兒童之間均存在著顯著差異。

飲食結(jié)構(gòu)、營養(yǎng)與腸道菌群的構(gòu)成也是密切相關(guān)的。飲食模式的調(diào)整勢必會影響腸道菌群的構(gòu)成，低熱量的飲食會導(dǎo)致腸道細菌豐度的減少以及這種腸道微生物群的重組。

在我們抗癲癇治療中，常用的生酮飲食過程中，腸道菌群的微生物組成也會出現(xiàn)明顯的變化。因此，飲食結(jié)構(gòu)與營養(yǎng)的差異可能也反映在 ADHD 兒童的腸道菌群特征中。

歐洲的一項研究認為，多動癥的發(fā)病可能與營養(yǎng)問題有關(guān)，例如維生素 D 和礦物質(zhì)的缺乏、Ω-3 脂肪酸的缺乏、鋅水平的增高以及攝入比較低的地中海飲食，均可能增加 ADHD 的發(fā)病風險。

在動物實驗中我們也發(fā)現(xiàn)，食物添加劑的使用會明顯改變腸道菌群的構(gòu)成。英國的一項臨床研究也表明食品中的這種食品添加劑，如人工色素以及防腐劑都會增加 ADHD 的風險。

近期韓國的一項研究顯示，高糖飲食可能會增加 ADHD 的發(fā)病率，而多食用蔬菜則可以降低多動癥的發(fā)生風險。

根據(jù)既往的一些研究成果，我們也進行了一個病例對照的研究。

選取了 2019 年 1 月到 2019 年 6 月，在解放軍總醫(yī)院兒科門診以及北京慧加醫(yī)學就診的 17 例多動癥患兒為實驗組，同時選取了 17 例完全正常的 6~12 歲健康兒童作為對照組。

以美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊——也就是 DSM-IV 標準進行診斷和排除。所有受試者均充分知情同意，由監(jiān)護人簽署知情同意書。

病例組和對照組都在我們的門診進行大便樣本的采集，然后置于 -80℃ 的冰箱，留存待檢。

研究納入的標準主要是，病例組就是 6~12 歲，符合注意缺陷多動障礙的診斷標準。同時，我們通過韋氏兒童智力測試量表排除了一些智力低下的患兒，排除標準主要是有一些其他精神類疾病，包括兒童的精神分裂、孤獨癥譜系障礙、精神運動發(fā)育遲滯、抽動障礙等神經(jīng)精神疾病。

包括有一些孩子伴有一些消化系統(tǒng)的疾病，比如說慢性腹瀉、明顯的軀體以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病，比如說癲癇，這些都要除外。還有就是近一個月這些患兒都沒有感染的病史，包括益生菌服用的病史。這些都可能會影響腸道菌群的檢測效果。

對照組我們主要是選取智力發(fā)育正常的，同時不符合注意缺陷多動障礙的 DSM-IV 診斷標準的兒童作為正常對照。同時這些孩子近一個月也沒有呼吸道、消化道感染的病史以及益生菌服用的病史。

我們主要采用的是鳥槍法宏基因組測序技術(shù)，對病例組和對照組的糞便標本進行全基因組測序。采用 HUMAnN2 軟件進行物種豐度的分析，比較組間的這種α多樣性以及物種的分類，包括菌屬、菌種的相對豐度等差異。

然后使用京都基因與基因組百科全書，也就是 KEGG，對差異菌群進行代謝通路的預(yù)測并分析。

這是我們實驗的一個流程圖。一共是 34 例兒童，也就是 17 例是多動癥的兒童，17 例是正常對照的兒童。在門診都留取了糞便標本，然后我們統(tǒng)一送檢，進行組間對照的分析。

比較病例組和對照組這種菌群 α 多樣性以及菌屬、菌種的相對豐度，進行菌群差異的分析以及代謝通路的分析。

通過研究，我們發(fā)現(xiàn)多動癥和對照組在性別和年齡分布上都沒有明顯的差異。多動癥兒童與健康兒童糞便菌群的 α 多樣性，通過幾個指數(shù)來進行分析，都沒有明顯的差異。也就是它們的菌群多樣性沒有明顯的區(qū)別。

在菌屬的水平上，多動癥患兒與健康兒童的微生物物種的相對豐度，我們進行了分析，也沒有顯著差異。

之后我們通過菌屬水平的差異秩和檢驗，發(fā)現(xiàn)多動癥兒童這一組的糞腸桿菌屬以及韋榮球菌屬顯著地減少，而氣味桿菌屬顯著地增加。

在屬水平進行 LEfSe 的檢驗，除上述菌屬差異外，還可以看到腸球菌屬在多動癥兒童中是顯著增加的。

在菌種的水平上，我們也進行了多樣性的分析，發(fā)現(xiàn)多動癥兒童和對照的兒童也沒有顯著的差異。

我們進一步進行秩和檢驗，發(fā)現(xiàn)多動癥組兒童的普氏棲糞桿菌、毛螺科菌、活潑瘤胃球菌在多動癥組兒童顯著減少，而糞擬桿菌、木假單胞菌、小韋榮球菌顯著地增加。

在種水平，我們也進行了 LEfSe 的檢驗。發(fā)現(xiàn)多動癥組兒童的杜氏桿菌、腸桿菌都顯著地增加，而瘤胃菌科顯著地減少。

我們進一步進行了 KEGG 代謝通路的分析，得到了 KO（KEGG Orthology）注釋結(jié)果后，將其對比到更高級別的分類，以得到更多的代謝通路的信息。

這里分為 4 個水平，我們看紅的箭頭就是我們得到的 level1、level2、level3 和 level4，級別越高相對來說越概括。

level4 在每個樣品的相對豐度水平，共檢測到 6180 個 level，其中有 373 個在秩和檢驗中是有顯著差異的。

我們進行了具體的一些代謝通路的分析，發(fā)現(xiàn)與以下神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)的通路中，可以看到明顯的異常。尤其是多巴胺突觸通路中絲氨酸/蘇氨酸-蛋白磷酸酶這種催化亞單位的基因表達是上調(diào)的。

前面我們也提到了，像多巴胺、去甲腎上腺素這些神經(jīng)遞質(zhì)的分泌水平與注意缺陷多動障礙還是有明顯的關(guān)聯(lián)的。所以腸道菌群也可能影響了多巴胺通路的這種表達。

而葉酸通路中 6-丙酮基四氫蝶呤/6-羧四氫翼合酶的基因表達也是上調(diào)的，提示一些營養(yǎng)因素，包括葉酸的表達，可能參與到 ADHD 的發(fā)病。

維生素 B 通路中，我們也發(fā)現(xiàn) 4-羥基蘇氨酸-4-磷酸脫氫酶基因表達出現(xiàn)了下調(diào)，所以一些 B 族維生素的補充可能和 ADHD 是有關(guān)系的。

通過這種病例對照研究我們發(fā)現(xiàn)，ADHD 和正常對照無論是菌屬，還是菌種的水平，都出現(xiàn)了明顯的差異。而且通過一些代謝通路的預(yù)測發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)遞質(zhì)、葉酸、維生素代謝通路都有一些明顯的變化。

我們再來看一下飲食和益生菌干預(yù) ADHD 的一些研究。

生酮飲食在癲癇、發(fā)育障礙等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中都起到了良好的作用。近期也有人通過生酮飲食來干預(yù)腫瘤的發(fā)生和抑制。

生酮飲食可以作用于多種受體和通路來對神經(jīng)系統(tǒng)疾病進行干預(yù)，主要是通過 mTOR 通路，而 mTOR 通路參與了細胞的凋亡。額外進行一些脂肪酸的補充也可以通過這種 AMPK，包括 mTOR 通路，對神經(jīng)系統(tǒng)疾病起到干預(yù)作用。

而低鹽低脂的飲食是可以調(diào)控血壓，也被證明對神經(jīng)系統(tǒng)有所益處。

飲食干預(yù)有可能作為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一個治療的手段，包括新陳代謝、表觀遺傳學以及一些免疫通路通常是交叉相互起作用的，它們構(gòu)成了一個加劇大腦病理化過程的網(wǎng)絡(luò)。

而飲食營養(yǎng)的調(diào)節(jié)則可以從去甲基化、去乙?；约凹せ钊梭w的免疫反應(yīng)，從而通過一些細胞通路，調(diào)節(jié)新陳代謝，對神經(jīng)系統(tǒng)疾病進行一些有效的干預(yù)，從而達到促進大腦健康的作用。

目前主要的這種飲食干預(yù)的方式，包括一些限制性飲食，比如生酮飲食就是一個高脂低糖的飲食，包括一些低熱量的飲食、一些限制人工色素的飲食以及外源性補充一些維生素，包括 Ω-3 脂肪酸，這些調(diào)節(jié)的飲食。

既往也有一些益生菌干預(yù)注意缺陷多動障礙的研究。腸道菌群可以從神經(jīng)通路、神經(jīng)內(nèi)分泌通路以及免疫通路等多方面對神經(jīng)系統(tǒng)進行調(diào)控。

因此以往也有些研究，無論是臨床的研究，還是一些動物實驗的研究，使用益生菌對 ADHD 進行干預(yù)。

國外的一項研究，產(chǎn)前給予母親乳桿菌干預(yù)，產(chǎn)后同時繼續(xù)給予嬰兒以及母親乳桿菌的干預(yù)半年，在孩子 13 歲的時候檢測 ADHD 的發(fā)生率。發(fā)現(xiàn)進行益生菌干預(yù)的兒童 ADHD 發(fā)生風險明顯地減低。提示了益生菌對 ADHD 干預(yù)的有效性。

在另一項隨機雙盲 RCT 的研究中，給予鼠李糖乳桿菌進行干預(yù)的兒童在 ADHD 癥狀自我報告量表中，可見到癥狀明顯地改善。

最后我們也來看一下益生菌以及飲食干預(yù)注意缺陷多動障礙未來的方向。

ADHD 患兒現(xiàn)在首選的治療方式還是藥物加行為治療。那有沒有可能在藥物干預(yù)的基礎(chǔ)上，通過一些飲食調(diào)節(jié)，包括一些益生菌的干預(yù)，這是一個有潛力的研究方向。

我們機構(gòu)之前只進行了一些關(guān)于發(fā)病機制的研究，未來我們可能也進行一些有關(guān)臨床方面的研究。就看具體是某一個菌種或者某幾個菌種，可以對這種患兒的 ADHD 的癥狀進行改善，但每一個患兒作為一個單獨的個體，其干預(yù)的方式可能還需要一些個體化的研究。

包括我們之前介紹的一些研究，有一些菌屬、菌種可能出現(xiàn)了降低或者增高，但是目前可能臨床還沒有具體化的這種菌種可以供臨床使用來進行干預(yù)。這需要醫(yī)院，包括一些科研機構(gòu)共同合作，來進行進一步的研究。

而 ADHD 兒童中，這種飲食結(jié)構(gòu)和腸道菌群具體的關(guān)聯(lián)性也需要更多的臨床和基礎(chǔ)的研究，進一步明確菌屬、菌種以及多樣性在 ADHD 發(fā)病以及進展中的作用。這才是制定個體化治療方案的先行條件。

未來，我們對于注意缺陷多動障礙的治療，可以根據(jù)孩子檢測出來的具體菌種的多樣性以及菌屬、菌種的不同豐度，而采用不同的飲食治療方案以及益生菌干預(yù)方案。

相信，臨床和基礎(chǔ)研究的進一步發(fā)展會使更多的注意缺陷多動障礙，通過一些飲食調(diào)節(jié)或者腸道菌群的干預(yù)，得到更好的愈后和治療效果。

今天通過大約 20 分鐘，我和大家主要交流的就是，注意缺陷多動障礙的飲食調(diào)節(jié)以及腸道菌群干預(yù)的基礎(chǔ)和一些臨床研究的方面，希望對大家有所益處。

謝謝大家！

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