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摘要

2型糖尿病（T2DM）是一種常見的慢性代謝疾病，其病理生理機制尚不明確。隨著糖尿病患者病程延長，心血管并發(fā)癥是其死亡的主要原因。腸道菌群是人體內(nèi)最大的微生態(tài)系統(tǒng)，對人體的物質(zhì)和能量代謝有著重要影響。綜述T2DM合并心血管并發(fā)癥患者的腸道菌群特征，旨在了解基于腸道菌群的疾病防治思路和方法。

目前，腸道被認為是一種新的、復(fù)雜的器官，腸道菌群種類超過1 000種，數(shù)量約有1×10¹⁴個，正常腸道菌群主要由厭氧菌構(gòu)成，可分為6門，分別為硬桿菌（乳酸桿菌、腸球菌、梭狀芽孢桿菌）、擬桿菌、變形桿菌（腸桿菌）、放線菌（雙歧桿菌）、梭桿菌和疣狀菌，在免疫和防御、消化和代謝、炎癥和細胞增殖中起到重要作用。對于T2DM患者，其腸道菌群的種類及數(shù)量與正常人相比有一定的差異。隨著目前測序等技術(shù)的不斷發(fā)展，對腸道菌群的研究亦逐步加深。Qin等^［1］利用宏基因組相關(guān)研究的方法，發(fā)現(xiàn)了60 000個與T2DM相關(guān)的標(biāo)記物，從分子水平闡明了糖尿病個體與非糖尿病個體腸道微生物組成的差異，最終確定了23個腸道微生物標(biāo)記物可以用于T2DM的分類，這為后續(xù)的研究提供了實驗基礎(chǔ)。Larsen等^［2］通過實時熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)技術(shù)首次證明糖尿病患者和正常人群的腸道菌群存在顯著差異，T2DM患者糞便腸道菌群中厚壁菌的數(shù)量顯著減少，而革蘭氏陰性菌群的數(shù)量則增多。相關(guān)研究結(jié)果顯示，T2DM人群以中度腸道菌群失調(diào)為特征，常表現(xiàn)為某些常見產(chǎn)丁酸鹽細菌（如羅斯菌、霍氏真桿菌、普拉梭菌等）的減少，以及各種條件致病菌（如加氏乳桿菌、變形鏈球菌和大腸埃希氏菌等）的增加^［3］。糖尿病患者中雙歧桿菌數(shù)量與正常人相比顯著減少，其可能是通過短鏈脂肪酸的產(chǎn)生減少降低胰島素敏感性，參與T2DM的發(fā)生發(fā)展^［4］。

腸道菌群與宿主之間的關(guān)系復(fù)雜，利用宏基因組學(xué)和代謝組學(xué)等不同分析技術(shù)可以觀察到不同疾病階段的腸道菌群組成差異明顯，未經(jīng)治療的糖尿病患者中Akkermansia菌屬和Blautia菌屬顯著降低，利用NetShift分析可以確定Blautia菌屬是從健康到糖尿病狀態(tài)轉(zhuǎn)變的驅(qū)動器屬。了解具有不同疾病狀態(tài)的糖尿病患者中微生物群的轉(zhuǎn)變可能為T2DM的新治療方法鋪平道路^［5］。一項隨機、雙盲、安慰劑對照實驗結(jié)果顯示，干預(yù)Akkermansia菌屬可改善胰島素敏感性，降低炎癥相關(guān)血清標(biāo)志物水平，而整體腸道微生物組結(jié)構(gòu)未受影響^［6］。此外，有學(xué)者提出，以普雷沃菌為主的患者在接受藥物治療后，血漿膽汁酸水平及代謝參數(shù)較前發(fā)生變化，強調(diào)腸道菌群和血漿膽汁酸水平的分析可對患者進行分層以進行抗糖尿病治療^［7］。

由于糖尿病患者長期處于高血糖狀態(tài)，會引起氧化應(yīng)激的增加及脂質(zhì)、蛋白質(zhì)功能與結(jié)構(gòu)的改變，繼而誘發(fā)糖尿病心血管并發(fā)癥（如冠狀動脈粥樣硬化、心肌梗死、心力衰竭等），近期研究表明，相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展與腸道菌群密不可分。腸道菌群是具有內(nèi)分泌功能的虛擬“器官”，由其產(chǎn)生的生物活性代謝產(chǎn)物會影響宿主的生理作用，調(diào)節(jié)多種生物學(xué)功能，這些功能可以調(diào)節(jié)心血管并發(fā)癥危險因素并參與其致病機制。Tang等^［8］指出，腸道菌群主要通過改變短鏈脂肪酸、氧化三甲胺、膽汁酸等代謝物水平參與到心血管疾病的發(fā)病過程中。2017年我國首次大規(guī)模的病例對照分析研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈疾病（coronary artery disease，CAD）患者糞便樣本中腸桿菌科、鏈球菌屬豐度顯著增加，有益菌群（如柔嫩梭菌）豐度下降；鏈球菌屬的豐度與血壓呈正相關(guān)，腸桿菌科的豐度與心肌指標(biāo)呈正相關(guān)；并基于47種腸道細菌構(gòu)建了中國CAD風(fēng)險預(yù)測模型^［9］。研究表明，兩種腸道擬桿菌（普通擬桿菌和多氏擬桿菌）豐度的顯著降低可減輕動脈粥樣硬化形成，從而有助于預(yù)防CAD的發(fā)生^［10］。

基因組和代謝組學(xué)分析揭示了慢性心力衰竭患者腸道菌群失調(diào)。慢性心力衰竭患者腸道菌群的主要特征是柔嫩梭菌屬的減少和活潑胃球菌屬的增加^［11］。代償性和失代償性心力衰竭患者腸道菌群組成亦有不同，利用細菌16sRNA基因擴增測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)代償性心力衰竭患者中大腸埃希菌/志賀氏菌屬的豐度與氧化三甲胺和吲哚酚硫酸鹽的含量之間呈正相關(guān)，在失代償性心力衰竭患者中更為豐富^［12］。對于腸道菌群與心肌梗死的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可參與心肌梗死后心室重構(gòu)，減少心肌梗死發(fā)生，并與心肌梗死嚴(yán)重程度有關(guān)，這可能為未來預(yù)防心血管并發(fā)癥的發(fā)生和相關(guān)干預(yù)措施提供前景^［13］。但一項動物實驗表明，心肌梗死后發(fā)生的心力衰竭不會影響腸道菌群組成，這表明腸道菌群組成的變化是心血管并發(fā)癥的原因，并非結(jié)果，因此需待進一步相關(guān)試驗加以明確^［14］。

降壓、調(diào)脂、使用阿司匹林、改善生活方式、降糖能減少糖尿病患者心血管事件的發(fā)生。近年來腸道菌群作為新興研究熱點，有望成為防治T2DM心血管并發(fā)癥新的治療靶標(biāo)，相關(guān)研究進展集中在以下方面。

（一）調(diào)節(jié)腸道短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，Scfas）含量

研究表明，許多膳食纖維（如菊粉、果膠、抗性淀粉、阿拉伯糖低聚糖和阿拉伯半乳糖等）通過不同的微生物發(fā)酵途徑影響Scfas的生成，從而改善炎癥和其他疾病。腸道中的數(shù)百種細菌可以將碳水化合物發(fā)酵成Scfas，產(chǎn)生Scfas的同一菌株對膳食纖維增加的反應(yīng)不同。膳食纖維作為抗糖尿病的新興營養(yǎng)因子，專注于腸道微生物群的參與。Zhao等^［15］探討了膳食纖維對糖尿病患者腸道菌群產(chǎn)生Scfas的影響及其緩解T2DM癥狀的能力，結(jié)果表明，糖類發(fā)酵產(chǎn)生的Scfas可為腸道提供良好的生態(tài)環(huán)境，通過建立功能性微生物群來幫助緩解疾病表型；研究者還發(fā)現(xiàn)，高膳食纖維飲食可以調(diào)節(jié)糖尿病患者的腸道菌群，增加特定的腸道益生菌。較高的膳食纖維攝入量可降低罹患多種慢性疾?。òㄐ难芗膊?、某些癌癥）的風(fēng)險，并與降低體重有關(guān)。

最近的隊列研究結(jié)果進一步明確了富含不溶性纖維的飲食通過能量代謝途徑產(chǎn)生Scfas，從而對T2DM心血管并發(fā)癥具有保護性作用^［16］。在心血管疾病的背景下，來自小鼠模型試驗證據(jù)表明，低纖維飲食會導(dǎo)致腸道黏液層降解和病原體易感性，導(dǎo)致腸屏障功能破壞，這種促炎狀態(tài)會導(dǎo)致促動脈粥樣硬化的發(fā)生^［17］。另有試驗結(jié)果顯示，高纖維飲食和補充醋酸鹽可以改變腸道菌群組成，降低收縮壓和舒張壓，改善左心室肥大和心臟纖維化，從而在心血管并發(fā)癥的發(fā)展中起到保護作用^［18］。基于人類的研究結(jié)果也支持高纖維攝入在降低心血管風(fēng)險中的作用，其潛在的機制部分在于腸道微生物代謝和Scfas的產(chǎn)生^［19］。值得注意的是，膳食纖維有利于腸道菌群產(chǎn)生短鏈脂肪酸，并能在一定程度上改善T2DM。然而，不同的膳食纖維對腸道菌群具有不同的調(diào)節(jié)作用，而腸道菌群組成的個體差異可能導(dǎo)致對膳食纖維干預(yù)的反應(yīng)不同，通過增加膳食纖維攝入量盲目補充Scfas可能無法達到預(yù)期效果。在對自身腸道菌群（如菌群組成和豐度）有了更清晰的了解后，可以確定相應(yīng)的個性化飲食調(diào)整方案。未來需要針對長期飲食干預(yù)的臨床試驗研究來進一步證明膳食纖維是否可以有效用于抗T2DM心血管并發(fā)癥的治療，改善宿主健康^［20］。

（二）調(diào)節(jié)益生菌和（或）益生元

益生菌能對宿主健康發(fā)揮有益作用，是人體健康不可缺少元素的活的微生物。益生菌合成多種維生素，參與食物消化，促進腸道蠕動，抑制病原菌生長，分解有毒物質(zhì)。研究表明，益生菌是可供糖尿病患者選擇性利用的物質(zhì)，糖尿病患者補充益生菌可以有效改善宿主的腸道微環(huán)境，并在一定程度上改善血脂，緩解糖耐量異常、胰島素抵抗等癥狀。糖尿病患者腸道菌群紊亂導(dǎo)致益生菌和益生元數(shù)量減少，因此調(diào)整上述兩個因素可以有效改善糖尿病患者的癥狀。益生菌是一種活性微生物，越來越多的證據(jù)表明，補充益生菌可以預(yù)防和治療心血管并發(fā)癥，但具體臨床應(yīng)用效果仍存在爭議。一項來自日本為期16周的隨機對照試驗研究中，益生菌組中Clostridium Coccoides組和Clostridium Leptum亞組的糞便計數(shù)顯著高于對照組，表明益生菌減少T2DM中的細菌移位并改變了腸道微生物群^［21］。Hsieh等^［22］報道，口服羅伊乳桿菌ADR-3降低了高果糖喂養(yǎng)大鼠的胰島素抵抗，發(fā)現(xiàn)的另1種羅伊乳桿菌菌株ADR-1具有降低血清糖化血紅蛋白和膽固醇水平的抗糖尿病活性，并使高果糖喂養(yǎng)大鼠中抗氧化蛋白增加，羅伊乳桿菌菌株ADR-1和ADR-3對T2DM患者有益，并且羅伊乳桿菌不同菌株的消耗可能影響腸道菌群的變化，這可能導(dǎo)致益生菌攝入后出現(xiàn)不同的結(jié)果。因此，建議通過補充含有益生菌和（或）益生元的食品來改善T2DM的發(fā)生。

對于在心血管疾病中通過調(diào)節(jié)益生菌是否可改善疾病狀態(tài)的試驗數(shù)據(jù)有限。補充植物乳桿菌299v可改善男性穩(wěn)定性CAD的血管內(nèi)皮功能并減少其炎性生物標(biāo)志物，而不受傳統(tǒng)危險因素和氧化三甲胺的影響^［23］。一項研究報告提出，食用含有Boulardii酵母制劑可能會增加心力衰竭患者的左室射血分數(shù)，隨后的二期臨床試驗初步證實該制劑可減少心力衰竭患者的炎癥指標(biāo)并改善左室射血分數(shù)^［24］。補充益生菌還被用于對抗腸道菌群可能的促動脈粥樣硬化作用，其潛在的機制包括誘導(dǎo)膽汁酸解結(jié)合，增加它們的排泄進而迫使宿主消耗更多的膽固醇，從而降低動脈粥樣硬化形成^［25］。盡管上述研究顯示了益生菌在心血管并發(fā)癥中的潛在有益作用，但是在危重住院患者中考慮使用益生菌時必須謹慎，特別是腸道上皮屏障受損的患者需防止細菌移位及真菌二重感染的風(fēng)險。

（三）糞便菌群移植

糞便菌群移植是重塑腸道菌群的一種方法，是治療腸道菌群失調(diào)疾病的重要手段，可以重建新腸道菌群的微生態(tài)平衡，實現(xiàn)腸內(nèi)和腸外疾病的治療。糞便細菌移植技術(shù)可用于治療腹瀉、便秘等胃腸道疾病，以及糖尿病、肥胖癥、心血管疾病、自身免疫性疾病、神經(jīng)發(fā)育異常和神經(jīng)退行性疾病等。迄今為止，全世界已有數(shù)千名患者接受了糞便移植治療。有相關(guān)報道稱，接受糞便微生物移植的糖尿病患者具有穩(wěn)定的血糖^［26］。

近年來，糞便菌群移植被作為一種新興的治療手段用于治療心臟代謝紊亂。腸道菌群已被發(fā)現(xiàn)與心血管并發(fā)癥有關(guān)，其途徑是將飲食中的膽堿和肉堿轉(zhuǎn)化為致動脈粥樣硬化的代謝物氧化三甲胺。一項雙盲隨機對照研究試驗顯示，將純素食主義個體的糞便菌群移植到患有心血管疾病患者的腸道中，可發(fā)現(xiàn)患者的腸道菌群組成發(fā)生變化，但未能引起氧化三甲胺或其他血管炎癥相關(guān)的參數(shù)發(fā)生變化^［27］。但糞便菌群移植可能會導(dǎo)致內(nèi)毒素或感染因子的轉(zhuǎn)移，造成新的胃腸道疾病并發(fā)癥，因此目前糞便菌群移植技術(shù)的使用受到一定限制，同時也需要更多研究來評估糞便菌群移植是否會對心臟代謝的其他方面產(chǎn)生影響。

（四）其他措施

1.抗生素：用抗生素調(diào)節(jié)腸道菌群可以抑制慢性炎癥。研究結(jié)果顯示，用諾氟沙星和氨芐西林治療飲食性肥胖小鼠，血糖得到控制^［28］。當(dāng)抗生素調(diào)節(jié)胰島α細胞膜上γ-氨基丁酸A型受體的活性以抑制胰高血糖素分泌時，其治療T2DM的作用機理即為抗生素的作用機理?；谏鲜鲇^點，口服抗生素可調(diào)節(jié)糖尿病患者腸道菌群，降低機體炎癥水平，改善T2DM及心血管并發(fā)癥。值得注意的是，其也可能對腸道內(nèi)有益細菌造成損害，從而導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，對糖尿病患者有不良影響。通過一定治療方法改變腸道菌群組成應(yīng)該注意有益菌群的保留，因為菌群或其代謝物可能在糖尿病心血管并發(fā)癥保護方面發(fā)揮重要作用。因此，在治療T2DM時不要濫用或盲目使用抗生素，需結(jié)合糖尿病患者的病因和病情制定詳細細致的治療方案。

2.噬菌體：噬菌體是一種專門感染細菌的病毒，也是人體腸道微生物群的重要組成部分，腸道噬菌體種類、數(shù)量豐富。有研究者采用多種生物信息學(xué)方法對正常成人（n=74）和T2DM患者（n=71）的糞便標(biāo)本進行了元基因組測序數(shù)據(jù)和腸道噬菌體分型，結(jié)果表明糖尿病患者腸道內(nèi)噬菌體數(shù)量顯著增加，但其作用尚不清楚^［29］。對于糖尿病心血管并發(fā)癥來說，噬菌體在發(fā)病機制中的作用仍有待探討。噬菌體疫苗通過構(gòu)建特定的腸道細菌可能成為治療T2DM及心血管并發(fā)癥的重要手段。

3.其他：除以上方法外，還可以進行運動療法、減脂手術(shù)以及新型降糖藥物的治療，從而有望為糖尿病的治療提供機遇^［30］。同時可通過有針對性地調(diào)節(jié)腸道微生物群落來降低心臟代謝風(fēng)險指標(biāo)，作為心血管并發(fā)癥預(yù)防的新興靶點，上述治療方法仍有待進一步臨床驗證。

參考文獻略