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眾所周知，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）作為重要的血脂指標(biāo)，視為動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）血脂干預(yù)的首要靶標(biāo)已為人們所熟知。但隨機(jī)對(duì)照研究和真實(shí)世界研究表明，將LDL-C水平控制在當(dāng)今指南的理想范圍內(nèi)仍存在較高的心血管事件剩余風(fēng)險(xiǎn)。且系列研究發(fā)現(xiàn)，尚存新的血脂指標(biāo)與剩余風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，其中脂蛋白（a） [Lp（a）] 便是近年來(lái)證據(jù)較多且備受關(guān)注的血脂干預(yù)潛在新靶點(diǎn)之一。然而有關(guān)Lp（a）檢測(cè)、檢測(cè)人群、風(fēng)險(xiǎn)增加切點(diǎn)及治療推薦尚存在諸多困惑。對(duì)此，近期北京心臟學(xué)會(huì)發(fā)布了《脂蛋白（a）與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系及臨床管理的專家科學(xué)建議》，對(duì)Lp（a）的諸多方面進(jìn)行全面而科學(xué)闡述，快來(lái)看看~
什么是Lp（a）？
Lp（a）由低密度脂蛋白（LDL）樣顆粒和載脂蛋白a（Apoa）組成，兩者以二硫鍵共價(jià)結(jié)合。其中Apoa是一種高度糖化的親水蛋白，占Lp（a）總量的 25%~40%，Apoa肽鏈長(zhǎng)度不一與Lp（a）顯著的多態(tài)性密切相關(guān)。Apoa幾乎完全在肝細(xì)胞內(nèi)合成，但其與LDL組裝成Lp（a）的場(chǎng)所尚未明確，可能在肝細(xì)胞內(nèi)、狄氏間隙或血液循環(huán)中完成。值得注意的是，LDL與Apoa一旦形成Lp（a），就將不能再轉(zhuǎn)化為其他脂蛋白，成為了一類獨(dú)立的由肝臟合成的脂蛋白。那么Lp（a）又是如何代謝呢？現(xiàn)階段血漿中Lp（a）的清除途徑和機(jī)制了解甚少，目前認(rèn)為大部分Lp（a）在肝臟中經(jīng)LDL受體清除，小部分也可經(jīng)腎臟和其他途徑清除。但也有研究顯示清道夫受體B型、纖溶酶原受體、LDL受體相關(guān)蛋白1及其他受體也參與了肝臟介導(dǎo)的Lp（a）清除。Lp（a）升高與哪些因素有關(guān)？
血漿Lp（a）水平要受基因控制，其中LPA基因多態(tài)性可解釋約70%~90%。但目前已知部分非遺傳因素也會(huì)影響Lp（a）水平。在慢性腎臟病的患者中，血清Lp（a）水平隨著腎小球?yàn)V過(guò)率的下降而升高，推測(cè)與大型異構(gòu)體分解代謝減少有關(guān)。此外，血清Lp（a）水平在大多數(shù)肝病患者中降低，在顯性甲狀腺功能減退患者中升高。最后血清Lp（a）水平與年齡或性別并不一致，但絕經(jīng)后婦女的激素替代治療可顯著降低血清Lp（a）水平。Lp（a）是如何致病的？
一般認(rèn)為，Lp（a）可能具有比LDL-C更強(qiáng)的致動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）特性，而且相較LDL-C還可通過(guò)促血栓形成和促炎作用，加劇ASCVD的發(fā)生與發(fā)展。具體的致病機(jī)制包括：■ 1、Lp（a）可以滲透到動(dòng)脈內(nèi)膜，結(jié)合細(xì)胞外基質(zhì)的成分，促進(jìn)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和平滑肌細(xì)胞增殖。
■ 2、Lp（a）具有獨(dú)特的Apoa結(jié)構(gòu)，其與纖溶酶原的結(jié)構(gòu)相似，推測(cè)Lp（a）可能的生理作用之 一是參與傷口早期的修復(fù)，比如說(shuō)組織損傷時(shí)細(xì)胞外基質(zhì)暴露于血液中，Lp（a）被“捕獲”至傷口處，促進(jìn)炎癥細(xì)胞（如單核細(xì)胞）向血管內(nèi)皮下內(nèi)流，通過(guò)抑制纖溶而發(fā)揮促血栓的作用。
■ 3、在所有脂蛋白中Lp（a）是氧化磷脂的最大結(jié)合力載體，而氧化磷脂具有重要的促炎、促動(dòng)脈粥樣硬化作用，可通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的促炎信號(hào)激活，引發(fā)動(dòng)脈壁的炎癥反應(yīng)。流行病學(xué)調(diào)查研究顯示：Lp（a）升高是多種心血管疾病包括ASCVD、缺血性腦卒中和鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄等疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。哪些人群應(yīng)該檢測(cè)Lp（a）？
推薦Lp（a）檢測(cè)的人群可以分為兩大類，分別是一般人群和目標(biāo)人群：■ 1、一般人群：個(gè)體血漿Lp（a）水平主要由遺傳基因決定，在一生中保持相對(duì)穩(wěn)定，因此在每個(gè)成年人的一生中至少應(yīng)考慮檢測(cè)一次。
■ 2、目標(biāo)人群：ASCVD極高危人群、有早發(fā)ASCVD家族史（男性<55歲，女性<65歲）、直系親屬血清Lp（a）水平升高>90mg/dl（200nmol/L）、家族性高膽固醇血癥或其他遺傳性血脂異常、以及鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄患者。Lp（a）多高才算是高？
迄今有關(guān)Lp（a）增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增高的切點(diǎn)值尚無(wú)定論。值得注意的是，不同種族Lp（a）濃度存在差異，因此不同種族的Lp（a）風(fēng)險(xiǎn)增高切點(diǎn)亦不同，同樣的不同國(guó)家指南和共識(shí)中的推薦關(guān)于心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增高的Lp（a）切點(diǎn)值也非一致。根據(jù)現(xiàn)有研究和薈萃分析，專家組認(rèn)為L(zhǎng)p（a）導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增高的Lp（a）水平約在30~50mg/dl（75~125nmol/L） 之間。匯總在中國(guó)人群中探究Lp（a）風(fēng)險(xiǎn)切點(diǎn)的研究，本科學(xué)建議傾向于支持將30 mg/dl作為中國(guó)人群Lp（a）的風(fēng)險(xiǎn)增高切點(diǎn)，即Lp（a）超過(guò)30mg/dl心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)可能性增加。
Lp（a）檢測(cè)該注意哪些？
Lp（a）的檢測(cè)方法標(biāo)準(zhǔn)化對(duì)于提高心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估準(zhǔn)確率，改善患者預(yù)后具有重要意義。本科學(xué)建議推薦Lp（a）的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)應(yīng)使用一種對(duì)Apoa異構(gòu)體不敏感且與纖溶酶原無(wú)交叉的單克隆抗體，并且選擇可溯源到WHO/IFCC SRM-2B參考物質(zhì)的檢測(cè)體系作為校準(zhǔn)品。最后報(bào)告結(jié)果以質(zhì)量單位或者摩爾單位表示均可（摩爾單位最佳），但質(zhì)量單位不推薦固定轉(zhuǎn)換因子直接轉(zhuǎn)換為摩爾單位。
強(qiáng)化生活方式干預(yù)可降低Lp（a）？
迄今尚缺乏有效降低Lp（a）水平的治療方法，對(duì)于Lp（a）升高患者的管理原則包括降低總體ASCVD風(fēng)險(xiǎn)和控制伴隨的其他有臨床意義的血脂異常兩部分。盡管健康飲食、運(yùn)動(dòng)等生活方式治療無(wú)法直接降低Lp（a）水平，但是通過(guò)積極控制其他可改變的心血管危險(xiǎn)因素，對(duì)于降低Lp（a）升高患者的總體心血管風(fēng)險(xiǎn)仍然具有十分重要的意義。本科學(xué)建議對(duì)于Lp（a）升高的ASCVD低危人群，推薦加強(qiáng)生活方式干預(yù)。對(duì)于ASCVD中危及以上的人群，除了加強(qiáng)生活方式干預(yù)，需要強(qiáng)化降LDL-C治療。經(jīng)典的降LDL-C藥物能降低Lp（a）？
目前尚無(wú)專用于降低Lp（a）的藥物獲批，而經(jīng)典的降LDL-C藥物，如他汀、煙酸及PCSK9抑制劑，對(duì)與Lp（a）的影響目前尚不清楚或并無(wú)明確獲益。■ 1、他汀類藥物：有研究顯示他汀治療可輕度升高血Lp（a）水平，升高后的Lp（a）差值是否會(huì)進(jìn)一步增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)尚需要進(jìn)一步研究。但是目前已知的是，他汀治療積極降低LDL-C也可以降低Lp（a）升高帶來(lái)的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。故《ACC/AHA血脂指南2018》推薦在ASCVD中危人群（10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn) 7.5%~19.9%）的一級(jí)預(yù)防中，Lp（a）≥50mg/dl或≥100nmol/L是一個(gè)合理的風(fēng)險(xiǎn)增強(qiáng)因子，考慮啟動(dòng)中強(qiáng)度或高強(qiáng)度他汀類藥物治療是必要的。
■ 2、煙酸：煙酸可使Lp（a）水平降低約23%。但是，AIM-HIGH研究和HPS2-THRIVE研究顯示，在他汀的基礎(chǔ)上加用煙酸并未降低ASCVD高?；颊?，包括Lp（a）升高患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，反而會(huì)增加嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。本科學(xué)建議認(rèn)為煙酸降低Lp（a）的臨床意義有待進(jìn)一步探討。■ 3、PCSK9抑制劑：PCSK9單克隆抗體及靶向PCSK9信使RNA的小干擾RNA（siRNA）類藥物可使Lp（a）水平降低約20%~30%。但考慮藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)和現(xiàn)有證據(jù)，不論何種人群，本科學(xué)建議不推薦以降Lp（a）為首要目的應(yīng)用PCSK9抑制劑。既然沒(méi)有專門藥物，那針對(duì)Lp（a）升高還能做什么？
其實(shí)，除了藥物以外，脂蛋白置換術(shù)（LA）也是血脂異常干預(yù)的重要手段。有研究顯示，LA后即刻對(duì)于Lp（a）的降幅可達(dá)50%~70%，一周內(nèi)的平均降幅約為30%~35%。國(guó)外指南建議對(duì)于已經(jīng)采取最大程度降脂治療仍有進(jìn)行性冠脈粥樣硬化惡化，且Lp（a）>60mg/dl，LDL-C仍在125mg/dl（3.3mmol/L）以上的患者可考慮脂蛋白置換術(shù)治療。但是鑒于脂蛋白置換術(shù)的局限性（操作復(fù)雜、有一定并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，費(fèi)效比低和國(guó)內(nèi)能開(kāi)展中心非常有限等），本科學(xué)建議暫不推薦脂蛋白置換術(shù)常規(guī)用于治療Lp（a）增高的患者。借鑒國(guó)外經(jīng)驗(yàn)與建議，對(duì)于經(jīng)充分降LDL-C治療以及控制其他危險(xiǎn)因素后，Lp（a）≥60mg/dl，且動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)行性加重的患者可采用“醫(yī)生與患者溝通決策模式”酌情選用脂蛋白置換術(shù)治療。
此外，目前RNA靶向療法對(duì)目標(biāo)mRNA具有高度選擇性和親和力，也是目前最有希望獲批用于降低Lp（a）的干預(yù)措施。而血漿膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）抑制劑-米泊美生可降血Lp（a）水平達(dá)20%~30%，但尚缺乏證據(jù)支持其治療的心血管獲益。Lp（a）的未來(lái)研究方向在哪里？
■ 1、基礎(chǔ)研究：Lp（a）的確切合成和代謝途徑、病理生理學(xué)特征等。■ 2、流行病學(xué)研究：開(kāi)展高水平、大樣本、覆蓋不同區(qū)域人群的流行病學(xué)研究，以進(jìn)一步明確中國(guó)人群的Lp（a）水平分布情況，以及更適合中國(guó)人群的Lp（a）風(fēng)險(xiǎn)增加切點(diǎn)。
■ 3、檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化研究：提高Lp（a）檢測(cè)的準(zhǔn)確性，并逐步推動(dòng)Lp（a）檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化，也是未來(lái)的研究重點(diǎn)。■ 4、干預(yù)措施研究：盡快在隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中檢驗(yàn)可以特異性降低Lp（a）的干預(yù)措施，并且應(yīng)對(duì)于一級(jí)和二級(jí)預(yù)防，以及特定的疾病，都應(yīng)考慮進(jìn)行相應(yīng)的臨床干預(yù)試驗(yàn)。[1] 北京心臟學(xué)會(huì): 脂蛋白（a）與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系及臨床管理的專家科學(xué)建議。中國(guó)循環(huán)雜志.2021.36（12）:1158-1167.本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界心血管頻道
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