肝癌仍是最大挑戰(zhàn)之一
中國(guó)新發(fā)肝細(xì)胞癌（簡(jiǎn)稱(chēng)肝癌）占全球55%。在我國(guó)的所有癌癥中，肝癌發(fā)病率居第四位，死亡率居第三位，五年生存率只有14%。手術(shù)切除的病人只有20~30%，但術(shù)后5年轉(zhuǎn)移/復(fù)發(fā)率達(dá)60%-70%。不同分期的治療效果及預(yù)后差異巨大。
因此早診早治、抗轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)是提高肝癌患者總體生存率的關(guān)鍵因素。
肝癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的新機(jī)制
1.基因組不穩(wěn)定：轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)驅(qū)動(dòng)者
l UBE3C突變是肝癌轉(zhuǎn)移驅(qū)動(dòng)基因之一，通過(guò)誘導(dǎo)EMT發(fā)生，促進(jìn)肝癌進(jìn)展。
l 基因突變與肝癌肝內(nèi)播散
存在多個(gè)肝內(nèi)播散灶時(shí)，其中突變率更高、危害性突變更多、拷貝數(shù)變異更顯著的腫瘤更容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。
l BAP1調(diào)控肝癌侵襲轉(zhuǎn)移
BAP1在肝癌中頻發(fā)突變（5.71%），是發(fā)生發(fā)展的驅(qū)動(dòng)基因?？梢酝ㄟ^(guò)結(jié)合和去泛素化穩(wěn)定PTEN通路，從而抑制肝癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。
2.肝癌時(shí)空異質(zhì)性：轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)發(fā)生機(jī)制
l 肝癌具有瘤內(nèi)異質(zhì)性
當(dāng)對(duì)肝癌治療效果不明顯時(shí)，往往說(shuō)明存在明顯的瘤內(nèi)異質(zhì)性，據(jù)檢測(cè)概率約為40%。
通過(guò)靶向深度測(cè)序或腫瘤液體活檢，能夠進(jìn)一步全面了解腫瘤的情況，從而克服其異質(zhì)性。
l 原發(fā)瘤與復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移灶之間具有異質(zhì)性
要認(rèn)識(shí)到轉(zhuǎn)移是一個(gè)早期事件，在腫瘤發(fā)生的同時(shí)已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，并且是多個(gè)克隆協(xié)同發(fā)生。
對(duì)于轉(zhuǎn)移灶藥敏的改變，可采用“適應(yīng)性治療”策略：在腫瘤轉(zhuǎn)移的過(guò)程中，基因突變也在不斷發(fā)生變化，可以通過(guò)動(dòng)態(tài)觀察其變化來(lái)相應(yīng)地改變治療藥物，而不是從始至終都只應(yīng)用同一個(gè)靶向藥物。
l 肝癌內(nèi)異質(zhì)性與形態(tài)學(xué)多樣性
（樊嘉院士團(tuán)隊(duì)）通過(guò)在單細(xì)胞水平闡明異質(zhì)性與形態(tài)多樣性的相關(guān)性，揭示了肝癌單克隆起源和多克隆起源并存的發(fā)生機(jī)制。
l 原發(fā)和復(fù)發(fā)肝癌免疫微環(huán)境異質(zhì)性
原發(fā)性肝癌和復(fù)發(fā)性肝癌的免疫微環(huán)境組成截然不同，同樣存在異質(zhì)性問(wèn)題。復(fù)發(fā)性肝癌的免疫監(jiān)視功能進(jìn)一步下降，與原發(fā)瘤相比，復(fù)發(fā)肝癌的免疫治療可能需要不同的策略。
l 更多DC細(xì)胞浸潤(rùn)抑制肝癌復(fù)發(fā)
更多的DC細(xì)胞浸潤(rùn)抑制肝癌組織可促進(jìn)抗原遞呈，招募NK殺傷腫瘤細(xì)胞，抑制肝癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。
3.肝癌微環(huán)境：轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)土壤
l 腫瘤微環(huán)境是腫瘤生存的土壤，腫瘤發(fā)生、發(fā)展的根基
l 微環(huán)境免疫檢查點(diǎn)：補(bǔ)償機(jī)制
免疫細(xì)胞同時(shí)表達(dá)多種免疫檢查點(diǎn)分子，提示可以進(jìn)行聯(lián)合治療。
l 趨化因子調(diào)控微環(huán)境單核細(xì)胞
微環(huán)境和癌細(xì)胞內(nèi)在因素可以共同導(dǎo)致趨化因子15（CCL15）的大量分泌，CCL15招募CD14+單核細(xì)胞，進(jìn)行免疫抑制及促進(jìn)血管生成，從而促進(jìn)腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng)。
l 免疫微環(huán)境抗癌與促癌的轉(zhuǎn)化
粘膜相關(guān)T細(xì)胞（MAIT）類(lèi)似于巨噬細(xì)胞或中性粒細(xì)胞，可以進(jìn)行功能重塑。腫瘤免疫微環(huán)境因素可馴化MAIT由抗癌表型向促癌表型轉(zhuǎn)化。
因此在微環(huán)境中免疫細(xì)胞的功能并非一成不變，可能會(huì)受到微環(huán)境因素的影響而變化。
l 微環(huán)境免疫細(xì)胞分化狀態(tài)
微環(huán)境B細(xì)胞從初始狀態(tài)變?yōu)闈{細(xì)胞需要經(jīng)過(guò)6個(gè)分化狀態(tài)，在分化狀態(tài)中也存在異質(zhì)性，是B細(xì)胞抗癌/促癌雙重作用的重要基礎(chǔ)。
4.肝癌干細(xì)胞：轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)執(zhí)行者
l 腫瘤轉(zhuǎn)移與循環(huán)腫瘤細(xì)胞
血道轉(zhuǎn)移在腫瘤轉(zhuǎn)移中最常見(jiàn)。循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）釋放是癌癥發(fā)生發(fā)展的早期事件，干細(xì)胞樣亞群是腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的“種子”。
通過(guò)對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制進(jìn)行研究，能夠了解循環(huán)腫瘤細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)新的腫瘤治療靶點(diǎn)。
l CTC循環(huán)路徑上EMT空間異質(zhì)性
肝細(xì)胞癌CTC釋放入血后，經(jīng)過(guò)肝靜脈然后到肺到外周動(dòng)脈到外周靜脈，在循環(huán)中動(dòng)態(tài)發(fā)生EMT（上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化），從上皮表型向間質(zhì)表型轉(zhuǎn)化，有利于促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。
l 循環(huán)系統(tǒng)肝癌CTC分布的臨床意義
外周循環(huán)CTC、CTM（循環(huán)腫瘤微栓）數(shù)量可預(yù)測(cè)術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)；肝靜脈CTC、CTM數(shù)量可預(yù)測(cè)術(shù)后肺轉(zhuǎn)移。
l CTC免疫逃逸是成功轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素
CTC的免疫狀態(tài)、在循環(huán)系統(tǒng)中發(fā)生的變化、CTC如何免疫逃逸是轉(zhuǎn)移過(guò)程中的一系列因素。
通過(guò)單細(xì)胞RNA-seq可以揭示CTC活化信號(hào)通路的變化。CTC的上調(diào)基因和原發(fā)瘤的上調(diào)基因不同，通過(guò)對(duì)CTC活化信號(hào)通路的分析，可以了解到這些細(xì)胞是否容易增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。
l 循環(huán)過(guò)程中CTC轉(zhuǎn)錄組動(dòng)態(tài)演進(jìn)機(jī)制
通過(guò)研究在循環(huán)過(guò)程中CTC轉(zhuǎn)錄組變化的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)EMT、激活血小板、分泌趨化因子均有利于CTC逃避循環(huán)系統(tǒng)免疫細(xì)胞攻擊，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸，從而導(dǎo)致具有干性的CTC在組織和器官中發(fā)生轉(zhuǎn)移。
與原發(fā)灶腫瘤細(xì)胞相比，CTC具有更強(qiáng)的免疫逃逸能力，上調(diào)一系列免疫逃逸基因，其中CCL5可能是一個(gè)重要因素。
l CTC在循環(huán)中的免疫逃逸機(jī)制
CTC可以通過(guò)激活P38-MAX通路來(lái)分泌CCL5招募Treg（腫瘤相關(guān)調(diào)節(jié)T細(xì)胞），從而抑制CD8+T細(xì)胞殺傷CTC。Treg可以分泌TGF-β來(lái)激活P38-MAX,促進(jìn)CCL5的分泌，調(diào)控Treg的募集，從而導(dǎo)致免疫監(jiān)視功能的下降，繼而導(dǎo)致腫瘤容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。
肝癌臨床診療研究新進(jìn)展
1.早診早治，生存關(guān)鍵
l 早期診斷是肝癌患者長(zhǎng)期生存關(guān)鍵
l AFP是肝癌診斷的經(jīng)典標(biāo)志物
利用AFP和超聲發(fā)現(xiàn)早期肝癌，自引入我國(guó)以來(lái)（1979年）發(fā)揮了很大作用，但臨床上仍有30%~40%的患者AFP呈陰性。
l 研發(fā)miRNA肝癌診斷模型
miRNAs用于肝癌早期診斷，診斷效能優(yōu)于傳統(tǒng)肝癌標(biāo)記物AFP，敏感性及特異性均在85%以上。結(jié)合影像學(xué)檢查，可以在早期發(fā)現(xiàn)肝癌的發(fā)生或存在。
l 新型表觀遺傳腫瘤標(biāo)志物5HMC
5-羥甲基胞嘧啶（5HMC）是一個(gè)表觀遺傳的腫瘤標(biāo)志物，可構(gòu)建cfDNA中的5HMC檢測(cè)體系。5HMC能動(dòng)態(tài)地反應(yīng)基因高表達(dá)狀態(tài)，血液cfDNA上5hmc分布特征能夠反映體內(nèi)癌癥的特征。在大樣本臨床驗(yàn)證中，肝癌診斷敏感性和特異性都超過(guò)了95%以上。
2.長(zhǎng)期生存，外科基礎(chǔ)
l 外科治療——長(zhǎng)期生存的最主要途徑
近十年來(lái)，肝癌手術(shù)切除后，患者5年生存率能夠達(dá)到64%；對(duì)于小肝癌，往往可以達(dá)到79%。
l 精準(zhǔn)術(shù)前評(píng)估及規(guī)劃
通過(guò)精準(zhǔn)術(shù)前評(píng)估規(guī)劃，進(jìn)一步降低手術(shù)死亡率。
-術(shù)前肝功能的評(píng)估
-余肝體積的測(cè)定（計(jì)算機(jī)輔助）
-虛擬肝臟指導(dǎo)手術(shù)方案制定，提高手術(shù)安全性
-3D生物打印指導(dǎo)手術(shù)方案的制定
l ALPPS手術(shù)在中國(guó)的積極探索
ALPPS手術(shù)用于腫瘤很大，余肝不到25%或35%的患者。ALPPS長(zhǎng)期生存獲益優(yōu)于TACE，與一期肝切除相似，是無(wú)法切除HCC患者治療選擇之一。
l 腔鏡微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用
l 機(jī)器人輔助肝癌切除術(shù)
l ICG熒光影像融合技術(shù)在肝外科中應(yīng)用
l 建立術(shù)中DSA、放療和CT的雜交手術(shù)室
l 術(shù)中預(yù)防性TAE治療多發(fā)性肝癌
患者肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)，術(shù)前MRI有3枚復(fù)發(fā)灶，術(shù)中發(fā)現(xiàn)4枚，予切除；術(shù)中行預(yù)防性TAE，防止術(shù)后復(fù)發(fā)。
3.循證醫(yī)學(xué)，規(guī)范治療
l 中國(guó)肝癌診療規(guī)范指導(dǎo)治療
《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》：首次提出中國(guó)特色肝癌分期，并強(qiáng)調(diào)多學(xué)科綜合治療。
-中國(guó)肝癌分期特點(diǎn)：
l 晚期肝癌藥物治療
-晚期肝癌靶向一線(xiàn)藥物：侖伐替尼
REFLECT研究：主要終點(diǎn)OS證實(shí)侖伐替尼非劣于索拉非尼。
-晚期肝癌二線(xiàn)治療：瑞格非尼
RESORCE研究顯示：DCR 65%，中位OS達(dá)10.6個(gè)月。
-晚期肝癌二線(xiàn)治療：卡博替尼
CELESTIAL研究：中位OS達(dá)10.2個(gè)月。
-晚期肝癌二線(xiàn)治療：雷莫蘆單抗
REACH-2研究：AFP≥400ng/mL。
-PD-1單抗也可作為晚期肝癌二線(xiàn)藥物
l 靶向藥物聯(lián)合檢查點(diǎn)抑制劑：1+1＞2？
-將冷腫瘤（免疫抑制狀態(tài)）變熱腫瘤（被T細(xì)胞攻擊，處于炎癥狀態(tài)的腫瘤）；
-腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）在腫瘤增殖和抑制免疫效應(yīng)細(xì)胞上有重要作用；
-VEGFA-VEGFR阻斷可以抑制Treg的增殖；
-晚期HCC一線(xiàn)治療初步顯示免疫聯(lián)合治療ORR較單藥有明顯提高。
4.綜合治療，長(zhǎng)遠(yuǎn)方向
l 提倡多學(xué)科協(xié)作（MDT）
l 積極的術(shù)后綜合治療與預(yù)后改善有關(guān)
l 預(yù)防性TACE對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移影響
對(duì)多發(fā)腫瘤、單發(fā)大于5cm、MVI陽(yáng)性的病例有效，能降低50%復(fù)發(fā)率。
l 抗病毒治療對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移影響
替比夫定用于HBV-DNA陽(yáng)性、小于2000IU/mL的患者抗乙肝治療，有利于降低肝癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率。
l 免疫治療對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響
免疫檢查點(diǎn)阻斷劑（CTLA-4阻斷劑、PD-1/PD-L1阻斷劑等）值得期待。
5.轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，精準(zhǔn)防控
肝癌根治性治療（射頻消融/手速切除/肝移植）后5年復(fù)發(fā)率達(dá)60%~70%，且2/3是在2年之內(nèi)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的。
l 檢測(cè)肝癌外周血CTC可預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)
l 肝癌免疫評(píng)分術(shù)后預(yù)測(cè)模型
l 基因測(cè)序：精準(zhǔn)選擇靶向藥物
l PDX模型指導(dǎo)肝癌個(gè)體化治療
l 腫瘤類(lèi)器官培養(yǎng)指導(dǎo)個(gè)體化用藥
腫瘤PDO保留原發(fā)腫瘤的組織學(xué)及異質(zhì)性特征，能夠快速、保真、高通量篩選敏感藥物。
展望
未來(lái)我們應(yīng)堅(jiān)持腫瘤早診早治，強(qiáng)調(diào)規(guī)范化治療，加強(qiáng)綜合治療，提倡轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，注重循證醫(yī)學(xué)。
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