21世紀是生物技術蓬勃發(fā)展的世紀，依賴生物技術研發(fā)的新藥層出不窮。用于治療類風濕關節(jié)炎（Rheumatoid arthritis, RA）的新型小分子靶向藥物——尚杰?終于通過 CFDA 批準，在中國上市了。2017 中國風濕病信息論壇暨第七屆中國系統性紅斑狼瘡研究協作組（CSTAR）論壇會議上，北京協和醫(yī)院風濕免疫科主任、CSTAR 創(chuàng)始人曾小峰教授為到會專家?guī)砹岁P于新型口服靶向小分子藥物托法替布的精彩主題演講。
小分子化合物 JAK 抑制劑在 EULAR 指南中的地位
在 EULAR 的診療指南中清晰地體現了小分子化合物治療 RA 的迅猛發(fā)展。尚杰在美國的上市時間為 2012 年，當 EULAR 指南在 2013 年更新時，尚杰上市僅一年，由于臨床使用經驗尚不足，JAK 激酶抑制劑被推薦為三線使用，也就是在生物制劑治療失敗之后使用[1]。隨著時間的推移，到 2016 年尚杰已經在美國上市四年。尚杰從 II 期臨床試驗開始對患者用藥安全性和有效性進行跟蹤，2016 年已發(fā)表 8.5 年的長期安全性數據[2]。隨著循證醫(yī)學證據不斷積累，在 2016 年的更新版 EULAR 指南中，尚杰的地位提高到二線治療，也就是在第一種傳統抗風濕性藥物（csDMARDs）治療未能達標并伴有不良預后因素的情況下，可加用 JAK 激酶抑制劑[3]。
RA 的推薦治療方法以甲氨蝶呤（MTX）為基礎的傳統 DMARDs 的單藥治療。當新診斷為 RA 的患者，初始治療推薦 MTX。如果患者有 MTX 禁忌癥則推薦使用LEF或者SSZ進行單藥治療。根據 T2T 原則，3 個月的時候要為患者進行一次評估，以確定患者癥狀是否有所改善；6 個月的時候進行疾病活動度評估，判斷患者是否達到緩解或者低疾病活動度的狀態(tài)。如果 3 個月未能改善，6 個月未達標則視為初始治療失敗[3]。
對于第一階段治療失敗患者，要看其是否有預后不良因素。如果出現預后不良因素則推薦加用生物制劑或者 JAK 抑制劑。如果患者沒有預后不良因素，第一階段治療失敗后，可換用或者加用另一種傳統 DMARDs。同樣對患者在治療 3 個月和 6 個月時進行評估，如果未能達標，使用 2 種傳統 DMARDs 療效不佳的情況已構成預后不良因素，則推薦加用生物直接或者 JAK 抑制劑。因此我們可以得出一個結論，對于一種或者兩種傳統 DMARDs 療效不佳的患者可以加用尚杰進行治療[3]。
托法替布與生物制劑的區(qū)別/托法替布作為小分子抑制劑的藥物機理
眾多的細胞因子通過不同的通路來激活免疫細胞并產生分泌更多的細胞因子，形成一個慢性的、循環(huán)的、不斷放大的炎性反應過程[4]。常用的生物制劑的抑制作用靶點為某一特定的細胞因子，比如 TNF、IL-6、IL-1 等。這些識別特異細胞因子的生物制劑通過在細胞外阻斷相應的細胞因子與受體的結合而發(fā)揮抑制作用[5, 6]。托法替布是小分子化合物可進入細胞內發(fā)揮抑制作用，其作用機制是阻斷了 JAK 通路。JAK 通路是大部分細胞因子所依賴的信號傳導通路，包括 IL-6 在內的大部分炎癥因子，從而托法替布可直接抑制多種炎癥因子的效應。另外，對于 TNF、IL-1等非依賴JAK通路的細胞因子，托法替布可通過抑制其靶細胞來源細胞因子的促炎作用，從而間接抑制 TNF、IL-1 的效應。因此托法替布進入細胞抑制 JAK 之后可阻斷大多數細胞因子的效應[4]。
細胞外靶點和細胞內靶點的通路不同，因此藥物抑制的方式也不同。生物制劑僅針對 RA 發(fā)病過程中的一個細胞因子發(fā)揮療效，而小分子抑制劑則通過抑制細胞內細胞因子下游的共同通路來發(fā)揮療效。托法替布可以抑制大多數 RA 發(fā)病相關細胞因子的效應發(fā)揮。
托法替布的臨床應用
托法替布的 ORAL 系列臨床研究緊扣 RA 診療中的關鍵臨床問題，直面臨床需求。臨床研究具有非常好的臨床借鑒意義。一系列的研究中，分別對未使用 MTX 的患者組[7]、MTX 抵抗[8]、傳統 DMARDs 抵抗組[9]、生物制劑抵抗組[10]作為托法替布單藥治療或聯合用藥療效的對照。非常有針對性地研究了托法替布針對不同患病類型的患者的療效。
服用托法替布后多長時間可以觀察到顯著療效？
托法替布起效快。臨床研究顯示，服用托法替布第二周 ACR50 已經高于 MTX 對照組，3 個月之后療效持續(xù)增加，6 個月時療效已明顯優(yōu)于 MTX [11]。
另外，Oral Strategy 研究第一次通過頭對頭比較發(fā)現托法替布的療效與阿達木單抗的療效相似，3 個月和 6 個月時治療終點評估顯示托法替布同樣能顯著緩解 RA 患者的癥狀[10]。
藥物研發(fā)的目標是改善患者生活質量，延長患者壽命
在 RA 的診療過程中，臨床醫(yī)生更為關注患者的身體狀況。臨床中采用健康評估問卷-殘疾指數(HAQ-DI)評估患者軀體功能。使用托法替布治療 3 個月后，患者 HAQ-ID 評分明顯高于傳統 DMARDs 治療組[11]，與阿達木單抗治療組無明顯差異[10]。
ORAL Standard 研究是一項在中-重度 MTX-IR 的 RA 患者中進行的為期 12 個月的 III期、隨機對照臨床試驗，患者（n=717）在背景 MTX 治療的基礎上，隨機接受托法替布 5 mg 或 10 mg bid、阿達木單抗 40 mg 隔周一次或安慰劑治療，旨在評估托法替布或阿達木單抗對患者報告結果（patient-reported outcomes, PROs）的改善作用。托法替布治療可顯著改善患者疼痛癥狀、睡眠質量和疲勞癥狀，提高患者的治療信心，大幅改善患者生活質量[12]。通過為期兩年的III期臨床研究還表明，托法替布治療 6 個月可顯著延緩關節(jié)放射學進展，防止關節(jié)變形，并明顯改善關節(jié)功能[13]。
托法替布的長期療效如何？
與生物制劑長期使用產生中和抗體而發(fā)生治療耐受不同，長期使用托法替布治療，療效穩(wěn)定。
一項采用托法替布治療中-重度 RA 患者的安全性和療效的開放標簽、長期擴展研究，匯總了來自兩項開放標簽研究(NCT00413699, NCT00661661) 數據，涵蓋了托法替布的 I、II 或 III 期臨床研究，所報道的療效數據長達 48 個月。托法替布的初始治療劑量為 5 mg 或 10 mg BID。共納入了 4102 例治療患者（5963 患者-年）；平均（最大）治療療程為531（1844）天。結果證實，托法替布的穩(wěn)定療效可長達 4 年[14]。
托法替布長期用藥的安全性證據
那么，長期使用托法替布治療是否會出現嚴重的不良反應呢？輝瑞通過長期臨床研究，通過大量受試群體獲得的數據已證實其用藥安全性，不良反應率低[14]。另外，對于備受臨床關注的生物制劑治療 RA 時感染與惡性腫瘤發(fā)生率的升高，研究表明托法替布用于 RA 治療過程中，患者并發(fā)嚴重感染和惡性腫瘤事件的發(fā)生率并不高于生物制劑[14]。
托法替布如何使用？
尚杰枸櫞酸托法替布片的治療方案是 5 mg bid，口服即可。劑型穩(wěn)定，無需特殊溫度儲存，攜帶方便[15]。另外，與生物制劑相比，尚杰?也具有一定的價格優(yōu)勢。
展望
未來希望尚杰在中國的上市能為中國廣大 RA 患者帶來福音。另一方面，臨床工作者也需要開展廣泛的用藥治療研究，全面評估托法替布在中國人群中的藥效。
參考文獻
[1]Smolen J S, Landewé R, Breedveld F C, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2010, 73(3):492-509.
[2]Cohen S B, Tanaka Y, Mariette X, et al. Long-term safety of tofacitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.5 years: integrated analysis of data from the global clinical trials[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2017:annrheumdis-2016-210457.
[3]Smolen J S, Landewé R, Breedveld F C, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2017, 76(6):960-977.
[4]Hodge J A, Kawabata T T, Krishnaswami S, et al. The mechanism of action of tofacitinib - an oral Janus kinase inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis.[J]. Clinical & Experimental Rheumatology, 2016, 34(2):318.
[5]Weinblatt M E, Keystone E C, Furst D E, et al. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: the ARMADA trial.[J]. Arthritis & Rheumatism, 2003, 48(1):35-45.
[6]Huizinga T W J, Fleischmann R M, Jasson M, et al. Sarilumab, a fully human monoclonal antibody against IL-6Rα in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: efficacy and safety results from the randomised SARIL-RA-MOBILITY Part A trial[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2014, 73(9):1626-34.
[7]Vibeke S, Bong L E, Roy F, et al. Tofacitinib versus methotrexate in rheumatoid arthritis: patient-reported outcomes from the randomised phase III ORAL Start trial:[J]. Rmd Open, 2016, 2(2).
[8]Strand V, Vollenhoven R F V, Lee E B, et al. Tofacitinib or adalimumab versus placebo: patient-reported outcomes from a phase 3 study of active rheumatoid arthritis[J]. Rheumatology, 2016, 55(6):1031-1041.
[9]Fleischmann R, Kremer J, Cush J, et al. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis[J]. N Engl J Med. 2012, 367(6):495-507.
[10]Burmester GR, Blanco R, Charles-Schoeman C, et al. on behalf of the ORAL Step investigators. Tofacitinib (CP-690,550) in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: a randomised phase 3 trial[J]. Lancet. 2013, 381: 451-460.
[11]Kremer J, Li Z-G, Hall S, et al. Tofacitinib in combination with nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs in patients with active rheumatoid arthritis: a randomized trial[J]. Ann Intern Med. 2013;159(4):253-261.
[12]Strand V, Vollenhoven R F V, Lee E B, et al. Tofacitinib or adalimumab versus placebo: patient-reported outcomes from a phase 3 study of active rheumatoid arthritis[J]. Rheumatology, 2016, 55(6):1031-1041.
[13]Heijde D V D, Tanaka Y, Fleischmann R, et al. Tofacitinib (CP‐690,550) in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate: Twelve‐month data from a twenty‐four–month phase III randomized radiographic study[J]. Arthritis & Rheumatology, 2013, 65(3):559-570.
[14]Wollenhaupt J, Silverfield J, Lee E B, et al. Safety and efficacy of tofacitinib, an oral janus kinase inhibitor, for the treatment of rheumatoid arthritis in open-label, longterm extension studies.[J]. Journal of Rheumatology, 2014, 41(5):837-52.
[15] 枸櫞酸托法替布片說明書. 核準日期：2017 年 03 月 10 日
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