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點擊上方“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)”訂閱我們！干貨 | 靠譜 | 實用癌癥已經(jīng)成為21世紀(jì)世界性的威脅人類健康與安全的頭號殺手。2012年就有超過1200萬人被確認(rèn)為新的癌癥患者，超過800萬人因癌癥而死亡。為了增加對癌癥發(fā)病機(jī)理的研究，癌癥和腫瘤基因圖譜計劃（The Cancer Genome Atlas, TCGA）通過高通量測序方案對遺傳學(xué)，表觀遺傳學(xué)以及轉(zhuǎn)錄變化進(jìn)行了大規(guī)模研究。然而，盡管很多證據(jù)證明了很多基因組非編碼區(qū)同樣可以產(chǎn)生功能性的RNA，人們對此的關(guān)注焦點卻還是主要局限于蛋白編碼的基因上。lncRNA是一類長度大于200個堿基的具有生物學(xué)功能的非編碼RNA，與編碼基因類似的是，lncRNA可以以染色體重組（Chromatin reprogramming），增強(qiáng)子順式元件（cis regulation at enhancers）以及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控（Post-trtanscriptional regulation）的方式，廣泛的參與生物、發(fā)育以及病理過程。高通量測序技術(shù)的出現(xiàn)為系統(tǒng)性的尋找轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件起到了革命性的推動作用。不僅如此，高通量測序還在錯綜復(fù)雜的天然基因組環(huán)境中鑒定lncRNA同樣提供了有效的幫助。RNA-seq中比對到的數(shù)據(jù)經(jīng)過拼接已經(jīng)成功的鑒定到了多個新的與癌癥有關(guān)的lncRNA。部分lncRNA被發(fā)現(xiàn)在很多腫瘤組織的發(fā)生、擴(kuò)展以及擴(kuò)散中存在反常的高表達(dá)。因此，這些lncRNA也被認(rèn)為和癌變或者腫瘤的抑制存在一定的關(guān)聯(lián)，其表達(dá)水平的高低意味著預(yù)后的好壞。正因為這些lncRNA在癌組織中的特殊特性，其也被認(rèn)為是潛在的可以預(yù)兆組織癌變的生物標(biāo)志物。SChLAP1作為生物標(biāo)志物的研究很多疾病的產(chǎn)生都會伴隨著細(xì)胞或組織中某些生化指標(biāo)的改變，如分子表達(dá)量的變化等。那些可以標(biāo)記系統(tǒng)、器官、組織、細(xì)胞及亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)或功能的改變或可能發(fā)生的改變的生化指標(biāo)被稱為生物標(biāo)志物。對生物標(biāo)志物的開發(fā)與應(yīng)用在疾病診斷、判斷疾病分期以及新藥的研發(fā)中起到了重要的作用。2014年12月，國際著名癌癥期刊雜志Lancet Oncology（影響因子24.69）發(fā)表了一篇名為Nomination and validation of the long noncoding RNA SChLAP1 as a risk factor for metastatic prostate cancer progression: a multi-institutional high-throughput analysis的論文。該論文中，作者分析了1008個前列腺癌（Prostatic cancer）組織樣本，確認(rèn)了其中一個名為SChLAP1的lncRNA（圖1）。該lncRNA特異的出現(xiàn)在前列腺癌細(xì)胞中，并且由于在擴(kuò)散的前列腺癌細(xì)胞中表達(dá)量遠(yuǎn)高于前期的前列腺癌細(xì)胞而受到關(guān)注。作者認(rèn)為該lncRNA在前列腺癌細(xì)胞中的特異表達(dá)可以作為一個有效的生物標(biāo)志物應(yīng)用于對前列腺癌的確認(rèn)以及術(shù)后觀察。圖1：實驗流程設(shè)計圖??HOTAIR作為生物標(biāo)志物的研究HOTAIR同樣也是一個在癌癥研究中被認(rèn)為和癌癥的發(fā)生有密切關(guān)系的lncRNA。該lncRNA首先被Gupta等人在擴(kuò)散的乳腺癌（Breast cancer）細(xì)胞中鑒定到。腫瘤中高表達(dá)的HOTAIR意味著癌癥的晚期以及死亡。在乳腺癌細(xì)胞中過表達(dá)HOTAIR會改變H3K27的甲基化狀態(tài)，誘導(dǎo)癌細(xì)胞更具有擴(kuò)散能力。然而，有趣的是，另一個乳腺癌抑制因子BRCA1可以通過競爭性的結(jié)合PRC2的EZH2亞基從而抑制HOTAIR對PRC2的依賴性，進(jìn)而抑制乳腺癌細(xì)胞的發(fā)展。HOTAIR作為一個致癌因子，同樣在肝癌細(xì)胞（Hepatocellular carcinoma）等癌組織中存在。HOTAIR在腫瘤細(xì)胞中的高表達(dá)往往意味著癌癥的復(fù)發(fā)風(fēng)險增大以及肝臟切除的可能性增加以及癌細(xì)胞向淋巴結(jié)（Lymph node）轉(zhuǎn)移。因此，可以認(rèn)為HOTAIR的高表達(dá)對于很多癌癥治療而言是一個負(fù)面的生物標(biāo)記物，這些癌癥包括了胰腺癌（Pancreatic cancer）、肺癌（Lung cancer）、食道癌（Esophageal carcinoma）、宮頸癌（Cervical cancer）以及結(jié)腸癌（Colon cancer）。針對大量消化道惡性癌癥存活病人的分析發(fā)現(xiàn)，HOTAIR是一個在癌癥診斷和預(yù)后檢測中非常可靠的生物標(biāo)志物。生物標(biāo)志物的篩選lncRNA作為一類新鑒定到的RNA分子，作為生物標(biāo)志物的應(yīng)用遠(yuǎn)不止于此。目前，已有大量的lncRNA被鑒定為癌癥的生物標(biāo)志物（表一）。Kiyer等更是在對7256個腫瘤樣本、正常組織樣本以及細(xì)胞系總共43Tb數(shù)據(jù)量的RNA-seq數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，有7%（大約3900個）的lncRNA與疾病相關(guān)的SNPs重疊。通過對全部lncRNA的非參數(shù)差異表達(dá)分析（non-parametric differential expression testing），作者認(rèn)定了7942個與癌癥有關(guān)的lncRNA，并且認(rèn)為有可能能夠成為特定癌組織的生物標(biāo)志物（圖2）。該成果被發(fā)表在了2014年6月的Nature Genetics（影響因子29.352）上。圖2：癌癥有關(guān)lncRNA的探索表一：部分lncRNA作為癌癥的生物標(biāo)志物lncRNA癌癥種類致癌性生物標(biāo)志物含義HOTAIR乳腺癌致癌癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移/存活率低肝癌致癌癌細(xì)胞再生/存活率低結(jié)腸/直腸癌致癌癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移/存活率低胃癌致癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移胰腺癌致癌存活率低肺癌致癌癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移/存活率低食道癌致癌癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移/存活率低宮頸癌致癌癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移/存活率低MALAT1肺癌致癌癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移/存活率低肝癌致癌轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)結(jié)腸/直腸癌致癌術(shù)后恢復(fù)差宮頸癌致癌膀胱癌致癌癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移子宮癌致癌骨肉瘤致癌化療效果差H19食道癌致癌乳腺癌致癌肺癌致癌膀胱癌致癌卵巢癌致癌宮頸癌致癌骨肉瘤致癌頸部鱗癌致癌肝癌致癌ncRAN神經(jīng)細(xì)胞瘤致癌存活率低膀胱癌致癌結(jié)腸/直腸癌腫瘤抑制因子存活率低HULC肝癌致癌GAS5乳腺癌腫瘤抑制因子腎癌腫瘤抑制因子胰腺癌腫瘤抑制因子膀胱癌腫瘤抑制因子肺癌腫瘤抑制因子胃癌腫瘤抑制因子預(yù)后差彌漫性惡性間皮瘤腫瘤抑制因子預(yù)后差肝癌腫瘤抑制因子預(yù)后差PCA3前列腺癌致癌尿液/血液無創(chuàng)診斷UCA1乳腺癌致癌尿液無創(chuàng)診斷PCGEM1前列腺癌致癌患癌風(fēng)險大PRNCR1前列腺癌致癌患癌風(fēng)險大MEG3白血病腫瘤抑制因子CpG甲基化存活率低垂體瘤腫瘤抑制因子腦膜瘤腫瘤抑制因子癌細(xì)胞擴(kuò)散能力下降神經(jīng)膠質(zhì)瘤腫瘤抑制因子NBAT-1神經(jīng)細(xì)胞瘤腫瘤抑制因子癌細(xì)胞擴(kuò)散能力下降LincRNA-ROR肝癌致癌癌細(xì)胞化療抵抗能力增強(qiáng)PCAT1前列腺癌致癌癌細(xì)胞擴(kuò)散小結(jié)盡管中心法則依然是細(xì)胞生物學(xué)與分子生物學(xué)的主流思想，lncRNA作為有生物學(xué)功能的非編碼RNA已經(jīng)對中心法則的準(zhǔn)確性與全面性產(chǎn)生了重大的影響。其生物學(xué)功能在生物學(xué)與疾病的研究中也廣泛被報道。綜合目前已有的報道，lncRNA不同在生物中種類數(shù)量巨大，其中部分已經(jīng)確認(rèn)與腫瘤發(fā)生和癌癥形成密切相關(guān)。隨著人們對lncRNA研究的深入，會有更多的lncRNA被用于生物標(biāo)志物的檢測與開發(fā)中，為人類攻破癌癥提供有效的幫助。點擊閱讀原文查看更多非編碼RNA資訊文章。— END—點擊'閱讀原文'查看精彩專題【帶您暢游神秘的非編碼RNA的海洋】