甲狀腺癌概述
甲狀腺癌源于甲狀腺內(nèi)生長(zhǎng)的惡性腫瘤或腫塊，是最常見(jiàn)的內(nèi)分泌惡性腫瘤，占所有人類惡性腫瘤的約4％。甲狀腺癌1975年的發(fā)病率為4.9 / 100,000，而2015年僅美國(guó)就診斷出約62,450例新病例，是為數(shù)不多的發(fā)病率逐年增加的癌癥。該病可發(fā)生于任何年齡組，20-55 歲為高發(fā)年齡，其中超過(guò)7/10的甲狀腺癌患者是女性。
甲狀腺癌的病因尚有爭(zhēng)議，異常的碘攝入及受到輻射可能是發(fā)病誘因。甲狀腺癌患者的預(yù)后取決于以下幾項(xiàng)因素：甲狀腺癌的類型，腫瘤的大小，是否擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移（尤其是距離甲狀腺較遠(yuǎn)的地方），患者確診時(shí)的年齡。
甲狀腺癌分為三類：
分化型甲狀腺癌（DTC）
占甲狀腺癌總數(shù)的90%以上，包括乳頭狀甲狀腺癌（PTC，75-80％）和濾泡狀甲狀腺癌（FTC，5-10 ％），這類癌細(xì)胞源自上皮甲狀腺細(xì)胞，在外觀和行為的某些方面同正常細(xì)胞類似。此類甲狀腺癌預(yù)后較好，通常根據(jù)疾病的分期和風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別確定治療和處理方式。甲狀球蛋白（Tg）可判斷所有分化型甲狀腺癌組織是否被成功清除。
甲狀腺髓樣癌（MTC）
占所有甲狀腺癌的5-7%，起源于甲狀腺的C細(xì)胞，分為散發(fā)型和家族型兩類，前者占約80%，后者則可能伴發(fā)高鈣血癥和腎上腺腫瘤。MTC 如果能在擴(kuò)散前得到確診，治療和控制會(huì)比較容易。該類型甲狀腺癌患者需要基因檢測(cè)，重點(diǎn)是RET原癌基因。放射性碘治療不適用于治療甲狀腺髓樣癌。
甲狀腺未分化癌（ATC）
僅占甲狀腺癌總數(shù)的1-2%，高發(fā)年齡為60歲以上，常伴發(fā)其他類型甲狀腺癌。這種最罕見(jiàn)的甲狀腺癌侵襲性非常強(qiáng)，容易向頸部及其他部位擴(kuò)散。放射性碘治療效果差。
如能及早發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌的治療效果通常很好，特別是分化良好的甲狀腺癌（DTC），長(zhǎng)期生存率約為95％。但癌癥持續(xù)存在或復(fù)發(fā)比率高達(dá)30%，且復(fù)發(fā)可能發(fā)生在首次治療數(shù)十年后，因此應(yīng)終生隨訪檢測(cè)以防復(fù)發(fā)。
甲狀腺腫瘤的突變基因
下圖是Cosmic數(shù)據(jù)庫(kù)里甲狀腺癌的常見(jiàn)的突變基因：
BRAF基因點(diǎn)突變
BRAF編碼絲氨酸-蘇氨酸激酶，其由RAS蛋白激活并轉(zhuǎn)運(yùn)結(jié)合到質(zhì)膜后可以改變細(xì)胞的位置。甲狀腺癌BRAF基因通過(guò)點(diǎn)突變而被激活，其中99%為BRAF V600E突變。BRAF與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，甲狀腺外擴(kuò)散，疾病晚期（III期和IV期）、癌復(fù)發(fā)、RAI-R、密切相關(guān)。
RET/PTC基因重排
RET基因在甲狀腺髓樣癌中與種系或者體細(xì)胞突變最為密切，而甲狀腺乳頭狀癌也可能在第10號(hào)染色體上存在隱匿RET/PTC1及PTC3基因重排。RET/PTC基因變異與年齡或輻射暴露而患癌相關(guān)，在預(yù)后方面與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，但變異與腫瘤的低分化或未分化不相關(guān)。
RAS點(diǎn)突變
RAS基因包括HRAS、KRAS、NRAS及特定密碼子核苷酸置換，與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)關(guān)系密切，介導(dǎo)從酪氨酸激酶到G蛋白偶聯(lián)受體到MAPK和PI3K-AKT效應(yīng)器的信號(hào)通路，調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化、增殖和凋亡。RAS的突變可以使其與GTP（密碼子12、13）的關(guān)系更加密切，或抑制自動(dòng)催化的GTPase（密碼子61）的功能。這兩種機(jī)制都會(huì)持續(xù)、異常地激活下游的MAPK和PI3/AKT信號(hào)通路，繼而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。甲狀腺腫瘤通常存在NRAS第61位密碼子點(diǎn)突變或者HRAS第61位密碼子點(diǎn)突變。
RAS在甲狀腺良惡性腫瘤都存在，且與腫瘤惰性及侵襲性臨床病程相關(guān)，其可作為癌細(xì)胞亞型的一個(gè)標(biāo)記，顯示形態(tài)學(xué)分化良好但已有潛在轉(zhuǎn)移及去分化的癌灶。
甲狀腺腫瘤的治療
甲狀腺癌治療的第一步通常是手術(shù)，用于清除全部或者大部分甲狀腺癌，有利于防止癌癥復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。許多分化型甲狀腺癌患者還需要接受放射性碘（I-131或RAI）消融治療，以清除手術(shù)無(wú)法切除的分化行甲狀腺癌組織，以及可能已經(jīng)轉(zhuǎn)移到其他部位的甲狀腺癌細(xì)胞。
對(duì)于全部或部分甲狀腺切除的患者，需要進(jìn)行甲狀腺激素替代或補(bǔ)充治療。而未分化型甲狀腺癌還可接受外防射治療。
放射性耐受（RAI-R）是甲狀腺癌治療中的一個(gè)嚴(yán)重問(wèn)題，在分化型（DTC）和未分化型（ATC）的甲狀腺癌以及至少30％的甲狀腺髓樣癌（MTC）病例中發(fā)現(xiàn)相同的問(wèn)題。
在最近大多數(shù)臨床試驗(yàn)和Meta分析中均表明，新的分子靶向藥物對(duì)RAI-R及手術(shù)不能治愈的甲狀腺癌的療效顯示廣闊前景。酪氨酸激酶抑制劑（TKI）作為放射耐受時(shí)的新選擇，開(kāi)辟了代表甲狀腺癌靶向治療的新時(shí)代。
靶向治療
靶向治療是特異性地靶向某些突變基因，或者異常蛋白，對(duì)正常細(xì)胞損傷較小。目前FDA已批準(zhǔn)4種靶向治療藥物用于甲狀腺癌
多靶點(diǎn)激酶抑制劑（TKI）
莫特塞尼（Motesanib）
Motesanib（AMG706）是一種有效的口服多激酶抑制劑，靶向作用于VEGF-1/2/3、PDGF、KIT及RET受體，同時(shí)具有抗血管生成及抗腫瘤活性。
一項(xiàng)motesanib的II期臨床試驗(yàn)中，93名進(jìn)行性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性、RAI抵抗的DTC（61% PTC, 18% HTC, 16% FTC）患者接受治療。ORR（無(wú)CR）為14％，67％（n = 62）具有SD作為其最佳反應(yīng)，35％的患者維持SD 24周或更長(zhǎng)時(shí)間。在同一II期臨床試驗(yàn)中，91例MTC患者（84％散發(fā)MTC）接受motesanib治療，只有2％（n = 2）實(shí)現(xiàn)了PR，而81％具有SD。
阿昔替尼（Axitinib）
Axitinib是一種強(qiáng)效選擇性第二代VEGFR-1/2/3抑制劑。2008年一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中，60名患者（50％PTC，25％FTC，18％MTC和3％ATC）中的18名患者（30％）報(bào)告PR， 23名患者（38％）SD超過(guò)16周，中位PFS為18.1個(gè)月。
最近發(fā)表的對(duì)同一隊(duì)列患者的長(zhǎng)期分析，中位OS為35個(gè)月，中位PFS為15個(gè)月。另一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中，52例轉(zhuǎn)移性或局部晚期不可切除的MTC或RAI抵抗的DTC中，中位OS為27.2個(gè)月，PFS為16.1個(gè)月，ORR為35％（18 PR），35％具有16周或更長(zhǎng)的SD。盡管數(shù)據(jù)看起來(lái)令人鼓舞，但是沒(méi)有對(duì)該藥物進(jìn)行進(jìn)一步的研究。
凡德替尼（Vandetanib）
Vandetanib對(duì)VEGFR-2/3，表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）和RET的具有有效的抑制活性。
在III期臨床試驗(yàn)中（包含331例進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性MTC患者），vandetanib對(duì)比安慰劑組明顯延長(zhǎng)PFS（30.5個(gè)月 vs 19.3個(gè)月；HR，0.46；95% CI，0.31-0.69；P <0.001），45％的患者觀察到PR，預(yù)測(cè)中位持續(xù)時(shí)間為22個(gè)月。不論RET突變狀態(tài)、轉(zhuǎn)移部位、進(jìn)展速率以及腫瘤負(fù)荷如何，vandetanib都表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。因此FDA(2011)和EMA（2013）批準(zhǔn)vandetanib (Caprelsa, AstraZeneca)用于晚期MTC。
卡博替尼（Cabozantinib）
Cabozantinib是MET，VEGFR-2 / KDR，RET以及其它受體酪氨酸激酶（如KIT，AXL和FLT3）的有效抑制劑。
一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)中，330名患者（包括先前用其他TKI治療的患者）隨進(jìn)分配到cabozantinib組和安慰劑組（2：1），其中86％的散發(fā)性MTC，48％的RET突變陽(yáng)性（主要是M918T）和12％的RET突變陰性。cabozantinib和安慰劑治療的OR率分別為28％和0％。中位PFS分別為11.2和4.0個(gè)月（HR，0.28； 95％CI，0.19-0.40；P <0.001）。FDA（2012）和EMA（2014）批準(zhǔn)cabozantinib（Cometriq，Exelixis，San Francisco，CA，USA）用于治療進(jìn)行性、轉(zhuǎn)移性MTC。
索拉菲尼（Sorafenib）
Sorafenib是RET，VEGFR-1/2/3，F(xiàn)lt3，c-KIT和野生型和突變型（V600E）BRAF的抑制劑。
一項(xiàng)III期臨床研究中，417例轉(zhuǎn)移性或局部晚期進(jìn)行性RAI抵抗（排除曾接受過(guò)靶向治療或化療）的DTC患者入選，sorafenib與安慰劑的PFS分別為10.8和5.8個(gè)月（HR，0.587； 95％CI，0.45-0.76；P<0.0001）。沒(méi)有觀察到CR，并且12.2％sorafenib組和0.5％安慰劑組記錄了PR，PR中位持續(xù)時(shí)間為10.2個(gè)月。FDA（2013）和EMA（2014）批準(zhǔn)sorafenib（Nexavar，Bayer），用于治療RAI抵抗的DTC。
樂(lè)伐替尼（Lenvatinib）
Lenvatinib是作用于VEGFR-1/2/3，F(xiàn)GFR-1/2/3/4，PDGFRa，RET和KIT信號(hào)通路的口服多靶向TKI。
一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)lenvatinib對(duì)58例晚期RAI抵抗的進(jìn)展型DTC的作用，報(bào)告顯示ORR為50％（僅報(bào)告PR），中位PFS為12.6個(gè)月.曾經(jīng)接受和未接受VEGFR治療的中位PFS相似（12.2個(gè)月與12.6個(gè)月），但PR反應(yīng)率不同（59％和46％）。
III期臨床試（392名RAI抵抗的進(jìn)展型DTC）結(jié)果顯示，lenvatinib組與用安慰劑組PFS分別為18.3和3.6個(gè)月（HR，0.21；99％CI，0.14-0.31；P <0.001），在所有組織學(xué)類型（乳頭狀，低分化，濾泡和Hürthle細(xì)胞）中均觀察到PFS益處，且不論患者的BRAF或RAS突變狀態(tài)如何，這種益處得以維持。Lenvatinib的ORR（63.2％PR和1.5％CR）為64.8％，而對(duì)照為1.5％。FDA（2015）和EMA（2015）批準(zhǔn)lenvatinib用于治療局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的、RAI抵抗的DTC。
舒尼替尼（Sunitinib）
Sunitinib是小分子多靶向TKI，作用于VEGFR，PDGFR，RET，干細(xì)胞因子受體KIT和FMS樣酪氨酸激酶3配體受體，已開(kāi)展多項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)。
Carr et al.報(bào)告的一項(xiàng)35例（28 DTC – 7 MTC）患者的隊(duì)列研究中，CR，PR和SD分別為3％，28％和46％；Cohen et al.報(bào)告的37例DTC中，PR為13％，SD為68％，PD為10％；Ravaud et al.在3個(gè)月的時(shí)間點(diǎn)對(duì)15名患者進(jìn)行評(píng)價(jià)，報(bào)告了1個(gè)PR和12個(gè)SD。最近報(bào)告的包括23例I-131治療失敗的進(jìn)展型DTC的II期臨床試驗(yàn)，中位PFS為241天，中位OS為1694天，臨床獲益率（PR + SD）為83％。
帕唑帕尼（Pazopanib）
Pazopanib是靶向VEGFR-1/2/3以及PDGFR-a/b/c的TKI。
一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)評(píng)估了pazopanib對(duì)39例（37例可評(píng)估）快速進(jìn)展型RAI抵抗的轉(zhuǎn)移性DTC的作用，18例（49％）觀察到PR，66％計(jì)算出的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于1年。另一項(xiàng)關(guān)于pazopanib對(duì)晚期快速進(jìn)展型MTC的研究報(bào)告，35名患者中，PR率為14.3％，中位PFS和OS分別為9.4和19.9個(gè)月。Bible et al.報(bào)告的pazopanib單藥治療ATC的II期研究?jī)H有最小的臨床活性，但毒副作用嚴(yán)重。
其他特異性抑制劑
BRAF抑制劑
維羅菲尼（Vemurafenib）和達(dá)拉菲尼（Dabrafenib）
Vemurafenib已被批準(zhǔn)用于治療BRAF V600E陽(yáng)性的黑色素瘤，BRAF V600E突變大約占PTC患者的37–50%，在一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，3例BRAF V600E陽(yáng)性的PTC患者臨床獲益，1例部分緩解，持續(xù)時(shí)間為7.6個(gè)月，2例穩(wěn)定，持續(xù)時(shí)間為13.2個(gè)月和11.4個(gè)月。這是第一個(gè)在該腫瘤類型中顯示出活性的非VEGFR抑制劑。
另外一個(gè)BRAF抑制劑dabrafenib，已被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，在一項(xiàng)I期研究，也使4例BRAF V600E陽(yáng)性甲狀腺癌患者有獲益。這一研究在RAI抵抗的DTC的個(gè)體化治療方面邁出了重要的一步，但個(gè)體化治療最終能否改善結(jié)局仍然尚不明確。Vemurafenib雖然能夠改善DTC患者的臨床結(jié)局，但也有導(dǎo)致進(jìn)一步惡化的可能性，因此使用必須謹(jǐn)慎，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。
MEK 1/2抑制劑
司美替尼（Selumetinib）
Selumetinib近期被FDA授予孤兒藥資格認(rèn)證，用于治療晚期DTC。Selumetinib目前正在對(duì)放射性碘治療無(wú)應(yīng)答的分化型甲狀腺癌患者中進(jìn)行一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，此類患者通常不表達(dá)一種名為鈉/碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體（sodium/iodine symporter，NIS）的蛋白，該蛋白能夠幫助碘被甲狀腺細(xì)胞吸收，而selumetinib能夠增加NIS的表達(dá)，有助于患者對(duì)放射性碘治療的應(yīng)答。
mTOR抑制劑
依維莫司（Everolimus）和替西羅莫司（Temsirolimus）
盡管mTOR通路在甲狀腺癌的病生理學(xué)中占關(guān)鍵地位，但臨床試驗(yàn)結(jié)果卻不盡如人意。在一項(xiàng)everolimus作為局部晚期和/或轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌的單一療法的報(bào)告中，40例患者（40％PTC，20％FTC，22％MTC，15％ATC，38個(gè)可評(píng)估的）的ORR僅為5％（n = 2），SD 為76％，中位PFS為47周。另一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中，評(píng)估了everolimus對(duì)RAI抵抗的甲狀腺癌的作用，中位PFS為16個(gè)月，6個(gè)月SD為58％。
聯(lián)合治療
索拉非尼（Sorafenib）與替吡法尼（Tipifarnib，法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑）聯(lián)用在MTC中具有活性（PR為38％），但在DTC中的活性有限（PR為 4.5％）。Sorafenib與mTOR抑制劑Everolimus聯(lián)用活性超過(guò)單獨(dú)的Sorafenib的活性。索拉非尼與mTOR抑制劑temsirolimus的組合也看到效果。目前正在開(kāi)展多組聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)。
編者：vivienyuan
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參考文獻(xiàn)
Bikas A, et al., Expert Rev Clin Pharmacol. 2016 Jul 15:1-15.
Viola D, et al., Endocr Relat Cancer. 2016 Apr;23(4):R185-205.
Thyroid Cancer Types, Stages and Treatment Overview, National Cancer Institute.
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