氨基糖苷類抗生素注射液402例臨床不良反應(yīng)報(bào)告分析
付露陽(yáng) 馬愛(ài)霞 劉強(qiáng) 于培明
中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院，江蘇南京 211000
【摘要】目的 通過(guò)收集整理藥品不良反應(yīng)（ADR）的文獻(xiàn)報(bào)道，建立藥物注射液的不良反應(yīng)Access數(shù)據(jù)庫(kù)；統(tǒng)計(jì)氨基糖苷類注射液的不良反應(yīng)詳細(xì)數(shù)據(jù)，并分析發(fā)生不良反應(yīng)的原因及其規(guī)律，為臨床用藥安全提供依據(jù)。方法 采用文獻(xiàn)分析法，檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)等所有藥物不良反應(yīng)文獻(xiàn)案例，其中氨基糖苷類抗生素注射液有402例不良反應(yīng)案例。結(jié)果 原患疾病多因上呼吸道感染或胃腸道疾病注射該類抗生素，其中上呼吸道感染注射占34.82%，胃腸道疾病占26.87%；累及器官多集中在全身性損傷和呼吸系統(tǒng)。結(jié)論 通過(guò)提高藥品質(zhì)量，加強(qiáng)藥品管理和醫(yī)護(hù)人員用藥規(guī)范，加大對(duì)患者不良反應(yīng)知識(shí)的普及，做到盡早發(fā)現(xiàn)、快速治療，給藥時(shí)做好藥品選擇，劑量適宜，從而提高氨基糖苷類注射液的用藥安全，也為氨基糖苷類抗生素注射液的發(fā)展和研究提供必要的參考。
【關(guān)鍵詞】氨基糖苷類抗生素注射液；不良反應(yīng)；合理用藥
氨基糖苷類抗生素在治療革蘭陰性菌感染方面有顯著療效。近年來(lái)，各界一直在探究氨基糖苷類抗生素的藥物動(dòng)力學(xué)和藥品不良反應(yīng)（ADR）之間的聯(lián)系，以在獲取臨床治療效果的同時(shí)可以有效降低ADR發(fā)生[1]。因此，本研究總結(jié)數(shù)據(jù)庫(kù)中氨基糖苷類抗生素注射液共402例不良反應(yīng)報(bào)告案例，并對(duì)其進(jìn)行分析。
本研究主要依托數(shù)據(jù)庫(kù)病例分析，通過(guò)在生產(chǎn)過(guò)程中提高藥品質(zhì)量，加強(qiáng)監(jiān)管部門對(duì)藥品的監(jiān)管力度，醫(yī)護(hù)人員注意臨床用藥的安全性，發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)時(shí)應(yīng)及時(shí)停藥或予以搶救，以降低ADR發(fā)生的概率。同時(shí)，為氨基糖苷類注射液ADR提出相對(duì)措施，促進(jìn)該類藥物的安全合理使用，也為今后的相關(guān)研究提供一定參考。
本研究借助中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）和萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)分別以“特異質(zhì)反應(yīng)”“后遺反應(yīng)”“不良反應(yīng)”以及“注射液”為主題詞進(jìn)行檢索，檢索下載中藥和西藥注射劑不良反應(yīng)案例共16950例，篩選具體案例，剔除其中文獻(xiàn)綜述或概論類文章，運(yùn)用Access建立藥物不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)。以Access數(shù)據(jù)庫(kù)為基礎(chǔ)，采用文獻(xiàn)分析及統(tǒng)計(jì)學(xué)的研究方法對(duì)其中的402例氨基糖苷類抗生素注射液不良反應(yīng)患者的年齡、性別、原發(fā)病史、過(guò)敏史、累及器官，以及藥物用法用量、聯(lián)合使用、ADR臨床表現(xiàn)、期刊作者、發(fā)表時(shí)間，ADR類型、發(fā)生時(shí)間、預(yù)后等進(jìn)行全面分析。
2.1 ADR個(gè)案發(fā)表情況
從1964—2015年氨基糖苷類注射液ADR個(gè)案發(fā)表情況來(lái)看，其中最多的3個(gè)年份分別是1995年27例，2001年24例，2004年20例，見(jiàn)圖1。
2.2 患者性別、年齡分布
402例ADR案例中，性別和年齡均不詳3例，性別不詳6例，年齡不詳3例，男212例，女181例。按10歲為一年齡段進(jìn)行分析列表（表1），其中9例性別或年齡不詳未列入表中統(tǒng)計(jì)。
由表1可知，氨基糖苷類抗生素注射液ADR的發(fā)生對(duì)50歲以下人群影響較大，占比77.61%，男性略高于女性。
2.3 原發(fā)病分布
在402例ADR案例中，原患疾病確診的有401例，最多的是上呼吸道感染（包括確診的上呼吸道感染、腮腺炎、非流行性感冒、發(fā)燒等）有140例，其次以胃腸疾病、肺部疾病和泌尿系統(tǒng)疾病居多，見(jiàn)表2。
2.4 患者過(guò)敏史情況
402例ADR病例中，過(guò)敏史不詳297例，占73.88%；過(guò)敏藥物主要有鏈霉素、青霉素等，這說(shuō)明患者對(duì)用藥的安全性不夠重視，也無(wú)疑給西藥注射劑ADR的發(fā)生埋下了隱患。無(wú)過(guò)敏史76例，29例有過(guò)敏史的患者ADR均比較嚴(yán)重，因此在用藥前詢問(wèn)患者有無(wú)過(guò)敏史非常重要。
2.5 具體藥物所引起的ADR情況
402例氨基糖苷類抗生素注射所引起的ADR液案例中，使用最多的藥物是慶大霉素注射液，占54.23%，見(jiàn)表3。
西藥很多是化學(xué)制劑，長(zhǎng)期服用會(huì)形成抗藥性，對(duì)身體有一定的危害性。而抗生素雖可以治療各種病原菌，療效可靠，使用安全，但是由于個(gè)體差異以及長(zhǎng)期大劑量使用等問(wèn)題，也會(huì)引起各種ADR，甚至產(chǎn)生較強(qiáng)的耐藥性。
2.6 給藥途徑
除39例不詳，其余363例ADR的給藥途徑均以靜脈注射為主，占總病例數(shù)的52.62%，其次為肌內(nèi)注射。見(jiàn)表4。
由表4可知，靜脈注射是引起ADR的主要途徑，雖然靜脈注射可以避免肝臟首過(guò)效應(yīng)，且吸收迅速、療效可靠，但容易引起ADR，其發(fā)生的原因主要與機(jī)體內(nèi)的滲透壓、內(nèi)毒素、pH值、微粒等有關(guān)，此外還與溶媒選擇、藥物配制方法及輸液速度有關(guān)。
2.7 聯(lián)合用藥情況
402例ADR案例中，聯(lián)合用藥的有109例，其中痊愈的有54例（19.54%），好轉(zhuǎn)的有23例（21.10%），未好轉(zhuǎn)的有14例（12.84%），死亡的有18例（16.51%），見(jiàn)圖2。
其余293例單獨(dú)用藥的痊愈率占62.12%（182例），死亡率僅5.80%（17例）。由此可見(jiàn)，聯(lián)合用藥后發(fā)生的ADR往往更為嚴(yán)重，藥物與藥物之間配伍后其成分更加復(fù)雜，因此必須在科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那闆r下使用，不可隨便合并用藥。
2.8 ADR類型
該類藥物的ADR以A型反應(yīng)為主，主要由藥物本身或由其代謝產(chǎn)物所引起，停止用藥或減量后癥狀很快減輕或消失，ADR發(fā)生率高，但死亡率低，見(jiàn)圖3。
2.9 ADR累及器官及臨床表現(xiàn)
402例ADR案例中，累及的器官中以呼吸系統(tǒng)、全身性傷害較為普遍，具體ADR累及器官及臨床表現(xiàn)見(jiàn)表5，一些ADR案例累及多個(gè)器官。
2.10 患者ADR發(fā)生的時(shí)間及預(yù)后
本組數(shù)據(jù)中患者發(fā)生ADR時(shí)間不詳?shù)挠?6例，確定發(fā)生ADR時(shí)間的316例。ADR發(fā)生時(shí)間一般在半小時(shí)以內(nèi)，可采取有效的措施進(jìn)行治療；而大于1d的占25.95%，是值得關(guān)注的。見(jiàn)表6。
患者發(fā)生ADR經(jīng)過(guò)積極治療后，預(yù)后情況不詳4例，其余398例痊愈236例（59.30%），好轉(zhuǎn)79例（19.85%），未見(jiàn)好轉(zhuǎn)及有后遺癥48例（12.06%），死亡35例（8.79%）。
3.1 預(yù)防ADR的重要性
藥品是人們預(yù)防疾病、調(diào)節(jié)生理功能、提升健康水平的重要武器，它與人們的生活水平、生命質(zhì)量及社會(huì)發(fā)展均緊密相連。由于科學(xué)技術(shù)水平、人們認(rèn)知等相關(guān)因素的局限性，人們?cè)谑褂玫耐瑫r(shí)也不可避免地承受著相應(yīng)的ADR。如氨基糖苷類藥物有較高的毒性，但是仍用于對(duì)難治病原菌引起感染的治療中[2]。因此，需預(yù)防藥物ADR發(fā)生，爭(zhēng)取及早發(fā)現(xiàn)藥物ADR及藥物之間的相互作用，識(shí)別ADR風(fēng)險(xiǎn)因素及可能的發(fā)生機(jī)制，最終實(shí)現(xiàn)臨床合理用藥、保障用藥安全[3]。
3.2 預(yù)防措施
3.2.1 注意配伍禁忌
合理用藥氨基糖苷類抗生素注射液在使用過(guò)程中受多種因素影響，尤其是需要聯(lián)合用藥時(shí)，應(yīng)合理應(yīng)用藥物動(dòng)力學(xué)原理，制訂有效的給藥方案?？梢愿鶕?jù)原發(fā)病史、疾病癥狀和臨床表現(xiàn)來(lái)選擇合適的抗生素；也可根據(jù)感染部位和藥物動(dòng)力學(xué)原則進(jìn)行選擇，使其在人體內(nèi)發(fā)揮殺菌或者抑菌作用，同時(shí)必須在靶組織內(nèi)達(dá)到有效藥物濃度；再者，要注意個(gè)體差異，依據(jù)患者具體情況選擇藥物。尤其對(duì)于孕期和哺乳期的婦女要更加注意用藥安全，以避免使用藥物導(dǎo)致的胎兒畸形和影響新生兒發(fā)育。
3.2.2 給藥速度
注射劑必須重視給藥速度，輸液過(guò)快，可使循環(huán)血量驟然增加，從而加重心臟負(fù)擔(dān)，引起肺水腫，尤其是老人、兒童、心力衰竭和肺水腫患者更容易發(fā)生，也可能成為致命的嚴(yán)重反應(yīng)。同時(shí)，輸液速度過(guò)快還能引起人體內(nèi)的血藥濃度快速升高，超出安全范圍，產(chǎn)生毒性作用等不良反應(yīng)，尤其是一些治療指數(shù)較窄、毒性較大的藥物。
3.2.3 提高注射劑的穩(wěn)定性
因?yàn)榻?jīng)注射進(jìn)入血液的藥物，如果發(fā)生分解或變質(zhì)，不僅會(huì)引起藥效降低，而且由于某些藥物的降解還會(huì)產(chǎn)生毒性物質(zhì)，引起ADR。因此，注射劑的穩(wěn)定性是保證藥物安全、有效地應(yīng)用于臨床的關(guān)鍵前提[4]。在藥品進(jìn)入市場(chǎng)后實(shí)施嚴(yán)格有效的管理制度，注意儲(chǔ)存溫度這一重要的外界條件，尤其對(duì)光敏感的藥物，不管是儲(chǔ)藏、配制和注射過(guò)程中都應(yīng)避光操作。同時(shí)，還要注意溶劑的性質(zhì)、用量等問(wèn)題。
3.3 加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)用藥規(guī)范
在輸液前，要詳細(xì)詢問(wèn)患者有無(wú)過(guò)敏史，嚴(yán)格關(guān)注其輸液過(guò)程中的反應(yīng)。對(duì)于老年及兒童這種易發(fā)人群，在輸液時(shí)要多加注意滴注速度及患者自身情況，及時(shí)發(fā)現(xiàn)ADR癥狀，將危害降到最低。本研究顯示，慶大霉素是臨床使用最為廣泛的氨基糖苷類抗生素，其致死率也是最高的，因此在使用前應(yīng)常規(guī)進(jìn)行皮膚過(guò)敏試驗(yàn)。醫(yī)護(hù)人員要嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書(shū)的具體要求操作，用藥劑量要適當(dāng)，同時(shí)控制好藥品的滴注速度；合并用藥時(shí)注意配伍禁忌，盡量避免中西藥在同一種藥液中混合使用；用藥時(shí)要緊密觀察患者癥狀，發(fā)生ADR做到及時(shí)治療。配制注射液時(shí)要按標(biāo)準(zhǔn)步驟，不能為省事而簡(jiǎn)化步驟從而導(dǎo)致ADR發(fā)生。
3.4 政府加強(qiáng)對(duì)西藥質(zhì)量的管制力度
加強(qiáng)ADR監(jiān)測(cè)和報(bào)告工作：①加強(qiáng)溝通協(xié)調(diào)。建立協(xié)調(diào)機(jī)制，增加與衛(wèi)生行政等相關(guān)部門的溝通，聯(lián)合開(kāi)展ADR監(jiān)測(cè)專項(xiàng)檢查，充分調(diào)動(dòng)醫(yī)藥企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)人員工作的積極性，建立完善的ADR監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)。②強(qiáng)化宣傳培訓(xùn)。通過(guò)開(kāi)設(shè)網(wǎng)上專欄、手機(jī)短信平臺(tái)、舉辦培訓(xùn)班等多種形式，加強(qiáng)對(duì)《藥品管理法》《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》相關(guān)規(guī)定的宣傳。③提高應(yīng)急能力[5]。政府要充分發(fā)揮在ADR監(jiān)測(cè)工作中的預(yù)警作用。
3.5 積極鼓勵(lì)新藥研發(fā)
目前，國(guó)家在藥物治療以及劑量方面的監(jiān)管力度不斷增強(qiáng)，促進(jìn)了氨基糖苷類抗生素在指導(dǎo)臨床治療疾病安全性方面的提升。近年來(lái)，許多具有理論基礎(chǔ)的新型氨基糖苷類抗生素的研發(fā)策略都得以實(shí)現(xiàn)。同時(shí)，隨著微生物學(xué)、藥理學(xué)以及化學(xué)的深入研究，氨基糖苷類抗生素與rRNA相互作用和結(jié)合模式，通過(guò)研究取得了高效、耐酶、抗耐藥性、低毒等的新衍生物將對(duì)氨基糖苷類抗生素的研發(fā)起到更加有效的作用，“第三代”氨基糖苷類抗生素的研究即將進(jìn)入一個(gè)全新的發(fā)展時(shí)代，值得臨床期待。
本研究借助所建立的數(shù)據(jù)庫(kù)資料進(jìn)行分析，所有數(shù)據(jù)均是通過(guò)CNKI、VIP等官方網(wǎng)站下載，為避免重復(fù)下載，同時(shí)進(jìn)行了嚴(yán)格篩選，在數(shù)據(jù)庫(kù)基礎(chǔ)上進(jìn)行部分?jǐn)?shù)據(jù)的分析，具有一定的客觀性和科學(xué)性。但是，由于數(shù)據(jù)庫(kù)建立的過(guò)程中，多人參與，操作時(shí)可能有不規(guī)范的書(shū)寫(xiě)或者所參考標(biāo)準(zhǔn)不一，使得數(shù)據(jù)庫(kù)本身存在不足，數(shù)據(jù)的篩選也可能有遺漏。
氨基糖苷類抗生素注射液經(jīng)歷了60多年的發(fā)展階段，現(xiàn)今不僅面臨著耐藥菌和新發(fā)疾病的考驗(yàn)，而且自身引發(fā)的不良反應(yīng)更為重要。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，應(yīng)該不斷尋求新的路徑，加強(qiáng)對(duì)氨基糖苷類抗生素注射液的ADR監(jiān)測(cè)，闡述病原微生物的致病機(jī)理、代謝途徑、藥物作用原理，為開(kāi)發(fā)氨基糖苷類藥物提供新的方向與機(jī)遇。
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