全球腫瘤發(fā)病及死亡人數雙高
根據世界衛(wèi)生組織的最新實況報道，腫瘤即癌癥是世界第二大死因（心血管疾病為第一大死因），2015年因罹患癌癥而死亡的案例高達880萬，就全球范圍而言，近六分之一的死亡是由癌癥造成的。
世界死亡率最高的癌癥類型依次為：肺癌（2015年死亡人數接近169萬）、肝癌（78.8萬）、結腸直腸癌（77.4萬）、胃癌（75.4萬）及乳腺癌（57.1萬）。其發(fā)病率和死亡率不僅與性別有關，發(fā)達地區(qū)和欠發(fā)達地區(qū)在此也表現出了明顯的差異。
在我國，腫瘤發(fā)病率逐年攀升，以每年10%的速度增長，每一分鐘就有6人被診斷為惡性腫瘤，5人死于癌癥。而且，值得關注的是我國癌癥發(fā)病人數約占世界發(fā)病的五分之一；癌癥死亡人數約占全球總數的四分之一。我國最常見的癌癥為肝癌（2014年發(fā)病人數為65.3萬）、胃癌（40.5萬）、肝癌（39.5萬）及結腸直腸癌（25.3萬）另外乳腺癌僅在女性群體中發(fā)病人數就超過18.7萬人。
抗腫瘤藥物海內外市場巨大
IMS數據顯示，2010-2014年全球抗腫瘤藥物市場復合增長率為6.5%。2014年其市場規(guī)模高達1000億美元（其中美國占40%的市場份額），預計到2020年將以6%的復合增速上升至1500億美元。中國作為腫瘤發(fā)病率和死亡率雙高的新興市場，由2010年的430億元增長至2014年的850億元，復合增長率為14.6%。
抗腫瘤藥物不斷取得發(fā)展和突破
20世紀40年代以前，腫瘤最主要的治療手段主要以手術切除和放射治療，但是無法完全消除體內的腫瘤細胞，治療后復發(fā)率高。
20世紀40年代開始出現可抑制或破壞腫瘤細胞DNA合成的化療藥物，雖然能夠在短時間內快速的抑制腫瘤的增生和轉移，能有效的控制晚期惡性腫瘤，但會給患者帶來嚴重的毒副作用，這類藥物對患者健康細胞造成不可逆轉的損傷。此外，腫瘤會在病人停止接受化療后的一段時間再次復發(fā)。
現代腫瘤治療學從上世紀90年代開始不斷的取得突破和創(chuàng)新。靶向治療藥物的研究從1990年便開始了，最早的此類藥物在1997年就通過了美國FDA的批準上市。免疫療法提出時間很早，以輔助性治療為主，20世紀90年代末此類療法藥物的研發(fā)成為熱點。
傳統(tǒng)化療藥物可分為烷化劑類、抗代謝類、抗癌抗生素類、植物類、激素類及鉑類藥物。它們大多數藥物都是通過直接或間接的作用于腫瘤細胞的DNA合成及復制從而抑制腫瘤細胞的增殖。這類藥物缺點明顯，在國際抗腫瘤用藥市場上所占比例不斷的減少，形成了以單抗（2014年占38.4%的全球抗腫瘤藥市場）和抑制劑類（26.9%）為主導的格局。
而我國則仍以傳統(tǒng)化藥為主，2015年國內樣本醫(yī)院中使用抗代謝類占比16%，烷化劑和鉑類占比10%，干擾蛋白合成及DNA轉錄生物堿類藥占21%，調節(jié)激素類占比16%，包括抗雄激素類、抗雌激素類、芳香化酶抑制劑、GnRH類似物等。雖然經CFAD批準上市的單抗藥不多，但其市場占比13%，增速快，2010-2015年的復合增長率為11.99%。另外，占10%的酪氨酸激酶抑制劑屬于小分子靶向藥物（替尼類），其同期復合增長率高達14.70%。
從目前整體趨勢來看，靶向藥物治療和免疫療法的殺瘤陣容正在不斷的擴大，未來它們將成為抗瘤戰(zhàn)線的中堅力量。
以上治療方法，殺瘤機理和效果各不相同?？傮w上而言，近年來，最受各大制藥公司和科研中心關注的當屬靶向療法中的單克隆抗體藥物和雙特異性抗體藥物，以及免疫療法中的CAR-T及免疫檢測點抑制劑。
單抗：靶向藥物中的世界銷量冠軍
靶向治療是邁向精準醫(yī)療的關鍵性改革，又被稱作 “分子靶向藥”、“標靶治療”等。靶向藥物在對人體細胞傷害降到最低的情況下，通過腫瘤相關的靶點靶向腫瘤局部而發(fā)揮作用，能精準地追蹤到靶點并對其發(fā)起進攻，阻斷腫瘤細胞或相關細胞的信號傳導，以抑制腫瘤的生長和增殖。研究最為廣泛的靶點包括TNF-a、HER2、CD-20、EGF、VEGF、PD-1/PD-L1等。
艾伯維的阿達木單抗（修美樂）是全球第一個獲批的抗腫瘤壞死因子TNF-α藥物，第一個上市的全人源的單抗藥品。其銷量連續(xù)五年蟬聯(lián)冠軍，年銷售額超過150億美元。自上市以來，修美樂已獲全球90多個國家批準，其最為典型的適應癥為類風濕性關節(jié)炎。目前，全球超過98萬患者正在接受修美樂治療。
利妥昔單抗（美羅華）是一種對人類CD20有高度專一性的人鼠嵌合單克隆抗體。由于CD20主要表現于B淋巴球細胞表面，因此主要用于治療因B淋巴球過多所造成的疾病，包括淋巴癌、白血病、移殖排斥和某些自體免疫疾病。
貝伐珠單抗（安維?。?，其對應的靶點是血管內皮生長因子（VEGF）是腫瘤病程中早期啟動且持續(xù)作用的促血管生成因子。臨床前研究已發(fā)現，持續(xù)抑制VEGF可引起并維持腫瘤退縮。主要用于治療轉移性結直腸癌。隨著臨床非小細胞肺癌、腎細胞癌、膠質母細胞瘤等適應癥不斷拓展，是生物技術藥物領域的又一重磅產品。
曲妥珠單抗（赫賽?。?，是抗HER2的單克隆抗體，乳腺癌、胃癌都具有高表達的HER2。它通過將自己附著在HER2上來阻止人體表皮生長因子（EGF），從而阻斷癌細胞的生長，赫賽汀還可以刺激身體自身的免疫細胞去摧毀癌細胞。
以上三種藥品都是由腫瘤界巨頭基因泰克公司（羅氏）開發(fā)的，2016年全球銷量都超過了67億美元，穩(wěn)居全球抗體類TOP20的前五。
英夫利西單抗（類克）2016年全球銷量約82億美金，其中強生貢獻銷售收入70億美金，主要在美國市場；默克公司主攻美國以外的其他市場。此種藥品對類風濕性關節(jié)炎有顯著的療效，也是對中重度銀屑病最有效的生物藥劑。
目前，國際上抗腫瘤用藥以靶向藥物單抗為主，單抗是生物制藥領域最大的子行業(yè)（2016年占據整個生物藥市場43%）。單抗，是由一種類型的B細胞分泌產生的，具有和特點抗原發(fā)生特異性結合的免疫球蛋白。單抗藥品也存在局限性，例如殺瘤效果不足，用藥量大，靶點單一且適應癥略狹窄。但其優(yōu)點明顯：靶向性好，特異性高，毒副作用小，改進空間大且適用于大規(guī)模生產。
全球單抗藥物市場規(guī)模不斷擴大，2015年達980億美元，預計到2020年其市場規(guī)模將上升至2200億美元。
我國經CFDA批準上市的抗癌單抗不多，上市的5個產品在22家樣本醫(yī)院的銷售總額約為21億元，其中羅氏（基因泰克）是最大的贏家，其樣本醫(yī)院市場占有率高達84%。尼妥珠單抗是唯一獲批的國產抗腫瘤單抗，2015年銷售額在4.5億左右。由于單抗藥物在我國起步較晚，行業(yè)整體正處于發(fā)展初期，潛力大。
另外，腫瘤抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC），以抗體為載體，攜帶抗癌藥、生物毒素或放射性核素，由單克隆抗體、高效應的細胞毒素和接頭組成。ADC同時兼具了小分子藥物強大的殺傷力和抗體藥物高度的靶向性，是腫瘤靶向治療的研究熱點和未來的發(fā)展方向之一。
替尼類小分子抑制劑：新型靶向藥物之一
大多數的抑制劑通過阻斷腫瘤細胞的信號傳導從而抑制其生長，但是不能徹底殺死腫瘤細胞。因此聯(lián)合用藥能提高療效并降低抗藥性。替尼類藥物2011-2015年全球市場規(guī)模從原來的96億美元增長至163億美元，復合增長率為10%。
根據國內樣本醫(yī)院數據，2014年國內替尼類用藥市場規(guī)模達14.9億元，同比增長了38.2%。其中，同類藥物中銷售額排名前五位的產品是：伊馬替尼、吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼、尼洛替尼，銷售額均過億元，占替尼類藥物總體市場近80%。
迄今為止，除了以上5種單抗另還有16種小分子靶向藥物得到了CFDA的批準，其中替尼類有12種。
上述以抑制劑為主的藥品大多是多靶點藥物，它們能同時作用于多個靶點，從而產生協(xié)同效應，達到更好的治療效果。其殺瘤效果顯著，毒副作用較低且能減小疾病的耐藥性。目前已上市的、較為突出的多靶點藥物主要適用于抗腫瘤、心血管、神經系統(tǒng)等方面，其中，索拉菲尼、達沙替尼、拉帕替尼、舒尼替尼都是抗腫瘤常用的多靶點藥物。
2005-2014年，國內替尼類藥物復合增長率高達44.7%，9年整體市場增長27.8倍，遠遠高于國內整體市場增長速度。同時，同類仿制藥如雨后春筍般涌現。目前，國內的企業(yè)如江蘇豪杰、正大天晴和石藥歐意的伊馬替尼仿制藥，正大天晴的達沙替尼，齊魯藥業(yè)首仿吉非替尼都已獲批上市；厄洛替尼也于2016年過了在華專利保護期。
免疫治療：抗腫瘤創(chuàng)新療法
人體的免疫系統(tǒng)由免疫器官（骨髓、脾臟、淋巴結、扁桃體等）、免疫細胞（淋巴細胞、單核吞噬細胞、血小板等）以及免疫分子（補體、免疫球蛋白、干擾素、白細胞介質等）組成。免疫療法就是指通過刺激人體自身免疫系統(tǒng)達到抗腫瘤的治療方式，利用免疫系統(tǒng)的識別和調控機體攻擊異常細胞的功能，主要包括免疫細胞治療，免疫檢查點抑制劑，腫瘤疫苗，以及免疫系統(tǒng)調節(jié)劑。
其中，多肽類藥物以胸腺肽、胸腺五肽和胸腺肽α1為主，通過誘導T細胞分化、發(fā)育，促進其增殖并同時提高T細胞對抗原的反應，能作為各類腫瘤的非特異性輔助治療。該類藥物明顯增強患者免疫力，副作用小。
免疫檢查點抑制劑腫瘤治療熱點
T細胞的有效活化不僅需要抗原特異性T細胞受體（TCR）與抗原遞呈細胞（APC）上的抗原肽pMHC分子復合物的相互作用，同時還需要有通過T細胞上的協(xié)同刺激受體與相應的配體相互作用而形成的協(xié)同刺激信號，包括B7和CD28等免疫蛋白分子家族。T細胞在攻擊病原體或異種生物時，免疫檢查點能幫助腫瘤細胞逃避免疫細胞的監(jiān)控（即免疫逃逸），因此該抑制劑能夠有效的起到糾察作用。近年來研究最廣泛的免疫檢查點就是CTLA-4及PD-1，PD-L1。
CTLA-4是一種白細胞分化抗原，與其配體B7分子結合后產生抑制性信號，抑制T細胞激活，從而參與免疫反應的負調節(jié)。免疫檢查點PD-1和PDL-1是人體免疫系統(tǒng)中T細胞上的藥物靶點，其中PDL-1是PD-1的配體，兩者可通過結合減低T細胞增生，使其停止運作。針對這一靶點設計的藥物可以激活T細胞對腫瘤細胞的免疫作用，從而利用患者自身的免疫細胞去攻擊和殺死癌癥細胞。
目前，已上市的以抗CTLA-4、 PD-1及PD-L1為主的藥物適應癥越來越廣泛，可用于治療黑色素瘤及晚期非小細胞肺癌，治療腎細胞癌、轉移性頭頸鱗癌和經典霍奇淋巴瘤，且各類單抗聯(lián)合用藥方案被臨床試驗于各種難治和復發(fā)的惡性腫瘤。百時施貴寶和默沙東是該領域當之無愧的領軍藥企，其他制藥巨頭如輝瑞、阿斯利康、葛蘭素史克、羅氏、安進等也紛紛加入了此類抑制劑的開發(fā)行列。
Ipilimumab，又叫Yervoy（伊匹單抗），2011年4月獲FDA批準，成為首個獲批上市的免疫檢查點抑制劑，是抗腫瘤史上重要的里程碑。藥物能夠延長惡性黑色素瘤患者的生存期，由美國百時施貴寶公司開發(fā)用于治療黑色素瘤的拮抗CTLA-4受體抑制劑，通過阻斷該免疫檢測點信號傳導通路，促進T細胞的活化。
Pembrolizumab，又叫Keytruda（派姆單抗），由默沙東開發(fā)并于2014年9月獲FDA批準上市，通過阻斷PD-1/PD-L1的結合激活T細胞，是人源化拮抗PD-1的免疫檢查點抑制劑，用于治療不可切除或晚期轉移性黑色素瘤、非小細胞肺癌和頭頸癌。
Nivolumab，又叫Opdivo（納武單抗），2014年12月獲FDA批準上市，是由百時施貴寶和小野制藥聯(lián)合開發(fā)用于治療不可切除或轉移性黑色素瘤，轉移性鱗狀非小細胞肺癌，頭頸部鱗狀細胞癌、經典型霍奇金淋巴瘤及晚期或轉移性尿路上皮癌的全人源PD-1抑制劑。
Atezolizumab，又叫Tecentrip（阿特朱單抗），基因泰克開發(fā)的抗PD-L1藥物，于2016年5月獲PDA批準上市，用于治療尿路上皮癌（膀胱癌）。
Avelumab，又叫Bavencio，由德國默克和輝瑞聯(lián)合研發(fā)的人源化拮抗PD-L1免疫檢測點抑制劑，于2017年3月獲FDA批準，新藥用于治療轉移性梅克爾細胞癌（罕見高侵襲性皮膚?。?/p>
Durvalumab，又叫Imfinzi，于2017年5月獲得FDA加速批準，用于治療晚期或轉移性尿路上皮癌。由阿斯利康開發(fā)的PD-L1全人源化單抗。
目前，此類藥品尚未在國內上市。
另外，值得關注的是雙特異性抗體（BsAB）。它是含有兩種特異性抗原結合位點的人工抗體，同時識別兩個標靶，將細胞免疫重定向腫瘤細胞，引導T細胞殺傷腫瘤并降低脫靶毒性，具有更強的特異性，從而加強對腫瘤細胞的殺傷功能。同時，雙特異性抗體可將細胞毒性藥物遞送到惡性腫瘤細胞，還能通過誘導改變癌癥擴散信號等。
目前有超過35種雙特異性抗體處于臨床開發(fā)階段。其中，安進的BiTE（雙特異T細胞銜接器）抗體藥物Blincyto(Blinatumomab)研究進展最為領先，這種藥物同時作用于腫瘤細胞表面的CD19抗原和T細胞表面的CD13抗原，能較為有效的緩解急性淋巴細胞白血病。BiTE抗體技術代表了一種創(chuàng)新的免疫治療方法，能夠在很低濃度下起作用。
其治療潛能引發(fā)了很多生物技術公司如安進、基因泰克、羅氏、艾伯維、賽諾菲、強生等巨頭紛紛開展相關的研究，現已成為抗體工程領域的熱點。預計到2023年，雙特異性抗體市場將達44億美元。
過繼細胞治療：免疫療法新革命
過繼細胞免疫治療（ACT）是通過對腫瘤患者的免疫細胞進行體外改造，根據相關靶點進行設計，激活擴增，然后將其重新回輸到患者體內，加之其釋放細胞因子的功能，達到抑制及殺傷腫瘤的效果，包括傳統(tǒng)非特異性細胞療法LAK、CIK、DC、NK及特異性細胞療法CAR 、TCR、TIL。相較傳統(tǒng)化療藥物和靶向藥物，CAR-T具有更強的靶向性。
其中，近年來最受業(yè)內人士追捧的莫過于嵌合抗原受體T細胞（CAR-T），該類藥品主要對造血系統(tǒng)惡性腫瘤包括急性白血病和非霍奇金淋巴瘤。自上世紀九十年代的第一代CAR到如今的第三代技術，目前仍處于臨床試驗階段。這種療法具有特異性強、作用期長和副作用小等優(yōu)點。在眾多的科研中心及生物制藥公司中，資歷老厚的諾華（Novartis）和正處于迅速擴張階段的Kite Pharma處于領先地位。
這種療法掀起了一場抗腫瘤的新革命，是未來必然發(fā)展趨勢之一。
抗腫瘤治療前景廣闊
預計未來二十年全球新增腫瘤發(fā)病例數將增加至70%，且病例主要集中在發(fā)展中國家為主的亞非美洲。
根據中國國家癌癥中心發(fā)布的最新數據，2013年全國每年約1萬人確診癌癥，相當于每分鐘會新增6~7個病例。2020年中國藥品市場規(guī)模預期將達1500-1800億美元。其中，腫瘤藥物市場近五年內年均增長率超過15%，由此可見其前景不容小覷。隨著我國人口老齡化及其他工業(yè)化城市化因素的影響，抗腫瘤市場勢必成為兵家必爭之地。
除了國際上的大型跨國制藥公司，我國本土的新生代制藥公司，如江蘇恒瑞、信達生物、安科生物、北陸藥業(yè)、百濟神州、君實生物等在該領域的研發(fā)工作也在緊鑼密鼓和有條不紊的開展中，占領先機者將譜寫未來生物制藥市場的豐碑。
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