疫苗換代并不簡單 | 圖源：unsplash.com
目前全球范圍內(nèi)，多種不同技術(shù)路線的新冠疫苗如mRNA疫苗、腺病毒疫苗、重組蛋白疫苗及滅活疫苗等，其設(shè)計都是基于新冠原始病毒株，隨著新冠病毒的不斷突變，特別是奧密克戎變種在刺突蛋白上的大量突變，有效性都出現(xiàn)了大幅下降。
那么，開發(fā)針對新變種的新冠疫苗是否一定帶來有效性的大幅提升？疫情延續(xù)兩年多來，為何至今沒有新一代新冠疫苗面世？藥企、科學(xué)家和監(jiān)管機構(gòu)是如何考量的？知識分子專欄作者周葉斌撰文解讀。僅代表個人觀點，不代表任何企業(yè)與組織。
撰文 | 周葉斌
責(zé)編 | 劉楚
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年2020末，第一個引起廣泛關(guān)注的新冠突變株阿爾法出現(xiàn)時，很多人就開始擔(dān)心針對原始病毒株制作的新冠疫苗會不會受到突變的挑戰(zhàn)，需不需要針對不同的突變株制作疫苗。
有沒有必要與為什么要研發(fā)突變株疫苗這兩個問題本質(zhì)是一樣的，可以從疫苗的作用機理——免疫反應(yīng)的角度來找到相關(guān)答案。
疫苗通過激發(fā)人體對病原體的免疫反應(yīng)來起防護作用，即讓人體的免疫系統(tǒng)在與真的病原體打照面前就先學(xué)會識別病原體。這種識別具有特異性，比如接種了新冠疫苗，得到的免疫保護是針對新冠病毒，不會擴展到流感病毒。
這種特異性的基礎(chǔ)是人體免疫系統(tǒng)在分子層面上的差異識別。以新冠疫苗為例，不同技術(shù)路線疫苗起防護作用的基礎(chǔ)都是針對刺突蛋白的免疫反應(yīng)。這個免疫識別的過程中，刺突蛋白是所有疫苗共有的關(guān)鍵抗原，而人體免疫系統(tǒng)是在識別該蛋白質(zhì)上特定的氨基酸序列。
當(dāng)新冠病毒不斷突變時，很多突變發(fā)生在刺突蛋白就會導(dǎo)致突變株與原始病毒株的抗原在分子層面上出現(xiàn)差異——刺突蛋白上的氨基酸序列不同導(dǎo)致免疫識別的位點出現(xiàn)差異，而基于原始病毒株的疫苗或自然感染帶來的免疫識別，對于突變株就會不那么匹配，防護作用有可能會出現(xiàn)下降，也就是出現(xiàn)免疫逃逸。
非常不幸的是，現(xiàn)在全球的主流突變株奧密克戎恰恰在刺突蛋白上出現(xiàn)了大量突變 [1]：
奧密克戎在刺突蛋白上的大量突變所帶來的免疫逃逸，對應(yīng)了現(xiàn)有疫苗有效性、特別是防感染與防輕癥有效性的大幅下滑 [2]：
研發(fā)突變株版本疫苗的邏輯就是：既然疫苗的抗原識別位點上出現(xiàn)大量突變導(dǎo)致免疫逃逸進而影響疫苗有效性，那么反向推導(dǎo)，我們也可以嘗試通過改變疫苗設(shè)計，讓疫苗所用抗原更接近實際流行的突變株，這樣或許就能獲得更好的疫苗有效性。
現(xiàn)今的主流突變株同時也是免疫逃逸最嚴重的病毒株奧密克戎，又是這一系列突變株版本里的攻關(guān)重點。
另一個考慮是，除了應(yīng)對眼下的流行株，次世代新冠疫苗還是應(yīng)對新冠病毒的長遠打算的一部分。
疫苗是我們減少新冠重癥、死亡的基礎(chǔ)手段。香港奧密克戎疫情的研究數(shù)據(jù)表明，接種疫苗可大幅降低感染者病死風(fēng)險，而對于未接種疫苗的人特別是高危人群，即便是相對 “溫和” 的奧密克戎也是極為危險 [3]。因此，維持疫苗的有效性是防疫的重要支柱。
但與此同時，新冠疫苗中免疫原性最好的部分，也是人體免疫系統(tǒng)打擊新冠病毒效率最高的部位——刺突蛋白的S1亞基，碰巧也是迄今新冠病毒株突變頻率最高的位置，甚至超過了流感病毒的突變速率 [4]：
如此驚人的突變率使得我們不得不防備今后病毒通過高速突變而不斷逃逸免疫防護、降低疫苗有效性的威脅。
因此，盡快開展新版疫苗還有為今后更新疫苗探路的意義，通過實踐來積累經(jīng)驗，如果出現(xiàn)一個讓已有疫苗完全失效的突變株，人類也能及時更換疫苗。
看完為什么要研發(fā)奧密克戎版疫苗，可能對于許多讀者來說，更為關(guān)心的問題是現(xiàn)在突變株疫苗研發(fā)得怎么樣了，什么時候可以用上？
這方面進展最快的是輝瑞/BioNTech與莫德納（Moderna）這兩家mRNA疫苗研究團隊，分別在2022年初先后開展奧密克戎版疫苗的臨床試驗，不過尚未有階段性結(jié)果公布。
2022年1月25日，輝瑞/BioNtech奧密克戎版疫苗率先公布啟動臨床試驗 [5]。從試驗設(shè)計上看，上述兩個新版疫苗都考慮了多種情況，包括增強針與初始免疫等。
以輝瑞/BioNtech奧密克戎版mRNA疫苗為例，臨床試驗包括了三個分組 [5]：
1 第一組615人，已接種過兩針原始疫苗，試驗中將接種一針或兩針新版疫苗；
2 第二組600人，已接種過三針原始疫苗（包含增強針），將再接種一針原始疫苗或新版疫苗；
從以上設(shè)計不難看出，新版疫苗的研發(fā)要回答多個問題：新版疫苗作為增強針，應(yīng)該是打一針還是兩針（即第一個試驗組要回答的問題）；如果是類似流感的年度加強接種，新版是否更有效（即第二試驗組要回答的問題）；新版疫苗能否直接取代原始版（即第三試驗組要回答的問題）。
這種復(fù)雜的設(shè)計也對應(yīng)了現(xiàn)實中疫苗換代的復(fù)雜性：如果真要對疫苗更新?lián)Q代，對于未接種和已接種的不同人群，是否都適合直接接種新版疫苗，而且確實比原始疫苗更好。
目前輝瑞/BioNTech還未能公布結(jié)果，且在2月份BioNTech首席執(zhí)行官曾表示由于數(shù)據(jù)收集比預(yù)期要慢，變種疫苗研發(fā)進程需要推遲數(shù)周 [6]。
從目前已發(fā)表的奧密克戎版疫苗的動物實驗結(jié)果看，突變株疫苗能否通過臨床試驗證明其有效性仍然存疑。
其中，Moderna奧密克戎版mRNA疫苗的恒河猴實驗 [7]（2022年2月初上傳預(yù)印版，4月28日正式發(fā)表在《細胞》雜志）顯示，在接種過兩針原始版疫苗的恒河猴中，接種奧密克戎版增強針誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)沒有比接種原始版疫苗增強針更好——不僅奧密克戎，德爾塔、貝塔等多種各種病毒株中和抗體誘導(dǎo)都不如原版疫苗高：
該實驗結(jié)果一經(jīng)公布，不少人開始擔(dān)心新冠是否無法研發(fā)出有效的突變株疫苗，比如是否存在抗原原罪——即接觸過一個抗原后，以后激發(fā)的免疫反應(yīng)都會以針對這種抗原為主，很難擴展出更廣譜的反應(yīng)。
抗原原罪當(dāng)然需要警惕，但對于上述恒河猴實驗，一個更重要的發(fā)現(xiàn)不應(yīng)該忽略：是無論用奧密克戎版還是原始版增強針，都誘導(dǎo)出了很高的免疫反應(yīng)，而且在攻毒實驗里起到了保護作用。
如果再細究這個實驗打完兩種增強針后的免疫反應(yīng)，還可以發(fā)現(xiàn)，無論接種新老版本增強針，都出現(xiàn)了大量能同時識別原始病毒株與奧密克戎突變株的廣譜記憶B細胞。記憶B細胞再度遇到抗原，會迅速擴增分化為產(chǎn)生特異性抗體的B細胞，這是人體免疫記憶的重要組成部分。
兩個不同的增強針都產(chǎn)生廣譜記憶B細胞，顯示了人體免疫系統(tǒng)的 “靈活性”。也就是說，在與新冠相關(guān)抗原多次接觸的過程中，人體免疫系統(tǒng)不斷優(yōu)化了免疫反應(yīng)，不僅有提升免疫反應(yīng)的強度，還在完善免疫識別的廣度。
當(dāng)然我們?nèi)韵Ｍ掳嬉呙缒茉谂R床試驗里證明可以提供更好的防護。雖然只有中和抗體數(shù)據(jù)，但從這一角度看Moderna的恒河猴實驗顯然不理想。不過也不需要一棒打死，要知道該實驗畢竟只用了8只恒河猴，規(guī)模很小，而且恒河猴接種疫苗產(chǎn)生的抗體滴度也一直遠超人體，所以不能代表新版疫苗在實際人群中的表現(xiàn)。
盡管奧密克戎疫苗是首個進入臨床試驗的突變株疫苗，但其實在此之前一些疫苗企業(yè)已經(jīng)在驗證更早一些突變株疫苗的可行性。其中引起最多關(guān)注的是貝塔株，這個最早在南非發(fā)現(xiàn)的病毒株是奧密克戎出現(xiàn)前免疫逃逸最嚴重的突變株之一，自然成了換代疫苗的測試首選。
近期（2022年4月15日），莫德納公布了該公司基于貝塔株與原始病毒株的二價疫苗增強針結(jié)果，結(jié)果顯示采用這種二價設(shè)計的增強針，對包括奧密克戎在內(nèi)的多個病毒株都有更好的免疫反應(yīng) [8]：
這一正向結(jié)果指向突變株疫苗以及多價疫苗或許是可行的。不過更有可能推入實踐的原始株加奧密克戎的二價疫苗臨床試驗仍處于進行中 [9]。只有相關(guān)臨床試驗數(shù)據(jù)公布，才能有更準確的判斷。
由于奧密克戎突變株嚴重的免疫逃逸，現(xiàn)有疫苗防感染的有效性大幅下降，越來越多的突破性感染也讓很多人期望奧密克戎疫苗等次世代疫苗能早日面世。
但疫苗換代絕不僅僅是簡單的研發(fā)和生產(chǎn)的問題。2022年4月6日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）舉行了一個公開的專家會議，從多個角度分析次世代疫苗需要考慮的問題以及目前的難點 [10]。
第一個是疫苗的組成，理論上疫苗設(shè)計越接近投入使用時的主流突變株，有效性可能越好。但問題是如果今后新冠疫苗也跟流感疫苗一樣，即每年秋冬季為接種時間段，那么從大規(guī)模生產(chǎn)的角度，在每年的5、6月份就需要確認疫苗針對的病毒株。這意味著科學(xué)家要做的是預(yù)測幾個月后可能的主流突變株，而不是簡單看現(xiàn)在流行的是哪個突變株。
這種預(yù)測在流感疫苗上相對成熟（也有預(yù)測失敗的情況），但對新冠來說有很強的不確定性。流感有明顯的季節(jié)性，科學(xué)家會根據(jù)南北半球的季節(jié)差來推測下一個流感季更有可能是哪幾個流感病毒株占主導(dǎo)。而新冠到目前為止并不是季節(jié)主導(dǎo)，而是突變株主導(dǎo)。一個傳播力更強的突變株出現(xiàn)后迅速擴散至全球，取代其它突變株——包括上一個主流突變株。而且，下一個主流突變株并非一定從上一個主流突變株進化的情況，比如奧密克戎就屬于獨立起源，并非由德爾塔進化而來。這些無疑增加了預(yù)測主流突變株的難度，也讓疫苗換代時的設(shè)計更為困難。
比如21年20夏天，德爾塔變種席卷全球時也有討論是否要更改疫苗設(shè)計生產(chǎn)新疫苗。如果當(dāng)時匆忙換一個德爾塔版疫苗，等到幾個月后規(guī)模生產(chǎn)完成開始在去年秋冬季接種時，奧密克戎已經(jīng)取代德爾塔的流行株地位了。
解決突變株更迭以及時間差問題，其中一個辦法是采用多價疫苗的設(shè)計。對于mRNA疫苗來說，目前試驗的二價疫苗相當(dāng)于一針疫苗里一半是針對一個突變株的mRNA疫苗，另一半是針對另一個突變株的mRNA疫苗。由于mRNA疫苗只要對mRNA序列稍作調(diào)整就能做出針對不同突變株的疫苗，所以二價的組合也非常靈活。比如，美國國立衛(wèi)生研究院就聯(lián)合Moderna在做一個多種二價疫苗的比較試驗——COVAIL臨床試驗 [10]：
在該試驗中，會有貝塔+奧密克戎，德爾塔+奧米克戎版還有原始病毒株+奧密克戎三個不同形式的二價疫苗。
這類多價疫苗的研究還能幫助我們從新冠抗原識別位點的角度更合理優(yōu)化疫苗，應(yīng)對今后可能出現(xiàn)的突變株。比如通過分析現(xiàn)在已知的新冠突變株，科學(xué)家可以根據(jù)免疫系統(tǒng)對各突變株的抗原識別位點差異建模 [10]：
可以看到奧密克戎（B.1.1.529）在占據(jù)的抗原識別位置上與其它突變株離得比較遠，這也是為什么奧密克戎出現(xiàn)嚴重免疫逃逸的分子基礎(chǔ)。但從不同突變株的抗原 “位置” 看，我們還能看到在貝塔（B.1.351）或德爾塔（B.1.617.2）之外都有空余的抗原位置（紅色空圈位置）。這些空位意味著潛在的新突變株可利用的免疫逃逸機會。理想的下一代疫苗需要能幫助我們把這些空位給補上。
即便由于新冠進化的不可確定性，下一個主流突變株跑到了我們未認識到的位置，科學(xué)家也希望能通過將其迅速定位到類似的抗原位置圖，可以找到與新突變株更相近的過往突變株，協(xié)助選擇更合理的疫苗設(shè)計。
此外，誰來掌握疫苗換代的決策也是一個難點。首先，疫苗廠商對獨自更改疫苗組成肯定會猶豫：如果我換了，別的廠沒換，或是大家用了不同的設(shè)計，競爭上是否會反而因換代處于劣勢。從FDA上述會議來看，新冠疫苗選用的病毒株今后會由FDA參考世界衛(wèi)生組織（WHO）的意見來決定 [10]。即在更新疫苗前，F(xiàn)DA以及WHO會確認用什么突變株，然后告知廠家。這樣對不同廠家來說，更換疫苗的基本藍圖是一樣的，也消除了一個很大的不確定性。
上述會議還提及，為了進一步防止混亂，一旦確認新的疫苗病毒株選擇，新疫苗將取代原有疫苗——即新疫苗上市后不會有人再接種原始疫苗。雖然不流通完全不同病毒株的疫苗可以防止混亂，但這也意味著換代疫苗的臨床試驗要考慮初次接種與加強針等多種情況。
目前來看，下一代新冠疫苗的設(shè)計有可能在6月得到確認。除了輝瑞/BioNTech與莫德納兩家最早進入奧密克戎疫苗研發(fā)的藥企可能會公布階段性臨床試驗結(jié)果，F(xiàn)DA也計劃在6月28日再度召開專家會議，研究決定下一代疫苗是否更改病毒株，以及選擇什么病毒株。如果進展順利，計劃將在今年秋冬季上市新版疫苗 [11]。
國內(nèi)讀者更為關(guān)注的滅活疫苗奧密克戎版，也在近期有了一些進展。4月26日，科興和國藥同時獲得國家藥監(jiān)局奧密克戎突變株臨床批件。對于臨床前研究結(jié)果 [12]，國藥表示 “結(jié)果顯示奧株新冠滅活疫苗可以針對奧株及多種變異株產(chǎn)生高滴度中和抗體，” 科興則表示 “科興奧密克戎變異株滅活疫苗在動物體內(nèi)安全有效”，但我們?nèi)匀黄诖泄_發(fā)表的研究結(jié)果。
需要指出的是，對換代后的疫苗公眾也應(yīng)該有合理的預(yù)期。與流行病毒株更切合的抗原設(shè)計只是疫苗有效性的影響因素之一，不同技術(shù)平臺，甚至同一技術(shù)平臺采用不同的抗原優(yōu)化設(shè)計、佐劑等，都會大幅影響疫苗最終的有效性。
實際上現(xiàn)有疫苗都是根據(jù)原始病毒株設(shè)計，抗原是類似的。但mRNA疫苗在有效性上顯著高于腺病毒疫苗與滅活疫苗。這種差異大概率也不會因為換成奧密克戎版疫苗就消失。
對于滅活疫苗，過往的臨床試驗、真實世界跟蹤已經(jīng)反復(fù)顯示因技術(shù)平臺限制，免疫原性較弱，對應(yīng)產(chǎn)生較低的有效性，這在老年人中尤為突出。這種局限性大概率不會因換成奧密克戎版就不復(fù)存在。
甚至是更高效的mRNA疫苗，以上述提及提及的莫德納貝塔株二價疫苗臨床試驗 [8] 為例，雖然觀察到了更多的中和抗體，但這是否代表會在臨床試驗有效性上帶來翻天覆地的變化？
更長遠一點看，想要結(jié)束新冠大流行，我們更需要的是一個能夠防感染的疫苗，而不僅僅是一個防重癥的疫苗。而更換病毒株設(shè)計所帶來的的抗體滴度的提升是否足以讓疫苗防感染的有效性大幅提高，以至于可以通過疫苗接種來徹底阻斷傳播？這仍然是可疑的。
臨床上發(fā)現(xiàn)，奧密克戎感染表現(xiàn)為集中攻擊上呼吸道，因此防感染有效性提高可能需要在呼吸道黏膜維持極高的中和抗體滴度，這未必是換個抗原設(shè)計就能做到的。
總的來說，今年秋冬，從全球范圍來看，即便會有一個次世代新冠疫苗面世，也大概率仍會是一個防護重癥非常有效，但阻斷感染力不從心的疫苗。
從實踐角度，有效性提升的新版疫苗仍會是非常有必要的嘗試，但從個人角度，顯然不應(yīng)為了等次世代疫苗而推遲接種，及時接種現(xiàn)有疫苗才是獲得保護的最快手段。
從科研角度，我們需要有更大膽的創(chuàng)新，嘗試研發(fā)更廣譜、甚至能徹底阻斷感染與傳播的疫苗，而不僅僅局限于在病毒株選擇上的小改動。
從疫情發(fā)展看，新冠病毒的進化、突變株的迭代有一定的不可預(yù)測性。當(dāng)藥企研發(fā)奧密克戎疫苗時還是BA.1亞株占主流，現(xiàn)在已是BA.2為主，而BA.2.12.1、BA.4與BA.5等逐漸上升，換代奧密克戎疫苗的實際效果也需要跟蹤確認。
《知識分子》專欄作者
阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校博士，現(xiàn)就職于藥企從事新藥研發(fā)工作，業(yè)余寫寫科普，微信公眾號：一個生物狗的科普小園。
周葉斌
制版編輯 | 姜絲鴨
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