國際微生物生態(tài)學(xué)領(lǐng)域的頂級學(xué)術(shù)期刊《國際微生物生態(tài)學(xué)會會刊》日前刊載我國學(xué)者研究成果，第一次確定了腸道細菌與肥胖及糖尿病直接相關(guān)，有望為戰(zhàn)勝肥胖、預(yù)防糖尿病提供新方法。該項目負責人上海交通大學(xué)趙立平教授就此做了深入解讀。
1.5公斤腸道菌
人體探秘焦點
人體內(nèi)生活著各種微生物，對于它們尤其是腸道菌群的研究早在100多年前就已經(jīng)開始了。人體腸道內(nèi)生活著大約1000種細菌，統(tǒng)稱為腸道菌群，總重量大約有1.5千克，細胞總數(shù)量是人體自身細胞總數(shù)的10倍，編碼的基因總數(shù)量是人體基因總數(shù)的100倍。如此龐大的腸道菌群如何影響人體的健康，一直是微生物學(xué)家關(guān)注的問題。
2005年，中國等13個國家代表在法國召開的人類微生物組圓桌會議上發(fā)表了《巴黎宣言》，宣布啟動人類第二基因組計劃——“人類元基因組計劃”，即進行人體微生物基因研究，預(yù)計這至少相當于人類基因組計劃的10倍工作量。我國與法國多家單位聯(lián)合啟動了“中法腸道元基因組合作項目”，在過去10年間主要致力于把腸道菌群本身的情況摸清楚。而現(xiàn)在已經(jīng)進入第二階段，即找到與疾病相關(guān)的關(guān)鍵菌群，了解它們是如何發(fā)揮作用的。
腸道無菌小鼠
怎么吃都不胖
2004年，美國華盛頓大學(xué)戈登教授等首次報道腸道菌群可以調(diào)節(jié)小鼠的脂肪代謝，降低消耗脂肪基因的活性，升高合成脂肪基因的活性，令動物過度合成和積累脂肪。人或動物剛剛出生的時候都是無菌的，戈登他們將剛出生的小鼠直接放在無菌環(huán)境中飼養(yǎng)成為腸道無菌小鼠，觀察發(fā)現(xiàn)這些小鼠盡管飯量很大，仍全部保持了苗條的身材。不過，當把菌群接種回小鼠腸道后，它們的飯量變小了，體內(nèi)脂肪卻顯著增加。也就是說，有菌動物吃得少，但體內(nèi)的脂肪存儲反而多，即腸道菌群是動物肥胖發(fā)生的必需條件。2006年，戈登進一步發(fā)現(xiàn)，無菌小鼠吃高脂、高糖的類似西方現(xiàn)代膳食的飼料是吃不胖的。一個很重要的原因是這些小鼠腸道里有一個抑制脂肪積累、促進脂肪消耗的基因fiaf在高表達，使動物不能積累脂肪。但當這些無菌小鼠有了正常菌群以后，fiaf基因活性就會大大降低，動物就開始了積累脂肪。
2007年，比利時天主教盧文大學(xué)喀尼教授等發(fā)現(xiàn)，高脂飼料喂成的肥胖小鼠血液內(nèi)，病菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素比正常小鼠高2~3倍，而且全身有低度的炎癥。他們把提純的內(nèi)毒素以同樣的低劑量直接皮下注射給吃普通飼料、本來不會胖的小鼠，結(jié)果這些小鼠出現(xiàn)全身性的低度炎癥、變得肥胖，而且有了胰島素抵抗，表明腸道病原細菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素如果進入血液可以引起小鼠肥胖和胰島素抵抗。但是，對于能調(diào)控動物脂肪代謝的基因表達、產(chǎn)生內(nèi)毒素引起肥胖和炎癥的細菌到底是哪些種類，國際上一直沒有能“驗明正身”。
陰溝腸桿菌
“肥胖細菌”主犯
近些年，包括趙立平教授實驗室在內(nèi)的多個研究組都觀察到高脂飼料喂胖的小鼠腸道里病菌增加，有益菌減少。但是，由于這些結(jié)果都是用相關(guān)分析的方法獲得的，學(xué)術(shù)界對于人體腸道菌群結(jié)構(gòu)變化是肥胖、糖尿病的原因還是結(jié)果，一直存在爭議。
為研究關(guān)鍵菌群與疾病的關(guān)系，趙立平研究團隊將小鼠從正常飲食轉(zhuǎn)變?yōu)楦咧嬍?，隨后又恢復(fù)到正常飲食，并在這一過程中進行觀察研究，最終發(fā)現(xiàn)80種與飲食改變相關(guān)的細菌。在接下來的研究中，為了解肥胖患者腸道菌群的改變，他們在一位體重達175千克的肥胖患者腸道里發(fā)現(xiàn)了過度生長、占總菌量1/3之多、可以產(chǎn)生內(nèi)毒素的條件致病菌陰溝腸桿菌。而經(jīng)過特殊設(shè)計的營養(yǎng)配方干預(yù)以后，這種病菌數(shù)量很快下降到檢測不出來的水平，與此同時患者的體重在將近半年里也下降了51.4千克，高血糖、高血壓和高血脂等癥狀也恢復(fù)正常。趙教授的博士生費娜把這個細菌分離出來，接種到無菌小鼠體內(nèi)，使小鼠失去了對高熱量飼料的抵抗，造成了嚴重的肥胖癥和糖尿病的早期癥狀－胰島素抵抗。
他們還觀察到，這些由細菌引起的肥胖小鼠腸道里的fiaf基因活性很低，提示陰溝腸桿菌可能通過關(guān)閉這個基因，促進脂肪存儲、抑制脂肪消耗，造成脂肪過度積累。陰溝腸桿菌是第一個被證明具有引起肥胖能力的細菌，它在肥胖癥患者腸道里的數(shù)量升高應(yīng)該是造成肥胖的原因而不是結(jié)果。這一結(jié)果隨即發(fā)表在《國際微生物生態(tài)學(xué)會會刊》上，這是國際上首次證明腸道細菌與肥胖之間具有直接因果關(guān)系，為腸道菌群參與人體肥胖、糖尿病發(fā)生和發(fā)展的“慢性病的腸源性學(xué)說”提供了最直接的實驗證據(jù)。
在做這項研究中，令趙教授感觸最深的是他們遵循了證明某種細菌是引起傳染病的病因“科赫法則”的要求：先在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)某種細菌與肥胖相關(guān)，然后把這種細菌分離出來，在動物模型里把疾病復(fù)制出來，從而證明這種細菌是該病人肥胖的原因而不是結(jié)果。這種思路可以為分離鑒定更多的參與人體肥胖和糖尿病的細菌提供新的思路和技術(shù)方法。沿著這個方向做下去，可以闡明腸道菌群與飲食的關(guān)系，引起肥胖和糖尿病的機制，可以進而發(fā)展出以腸道菌群為靶點，預(yù)防和治療肥胖、糖尿病的新方法。
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