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編者按
胰島素的發(fā)現(xiàn)與臨床應(yīng)用是糖尿病治療發(fā)展中的一個(gè)里程碑，不論是1型糖尿病（T1DM），還是2型糖尿?。═2DM），起始胰島素治療都是臨床控制血糖重要和有效的治療手段，特別是對(duì)病程較長(zhǎng)的T2DM患者。在起始胰島素治療中，基礎(chǔ)胰島素是T2DM患者最常使用的治療方案之一，15年前首個(gè)長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物——甘精胰島素在中國(guó)上市，與NPH相比，甘精胰島素一天一次注射可平穩(wěn)、無(wú)峰、長(zhǎng)效控糖，同時(shí)顯著降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)。甘精胰島素的上市也標(biāo)志著糖尿病治療進(jìn)入Treat-to-target（達(dá)標(biāo)治療）時(shí)代。自此之后，糖尿病血糖控制不再是盲人摸象，而是事先預(yù)設(shè)合理目標(biāo)然后漸進(jìn)達(dá)標(biāo)治療。
胰島素的使用是一門(mén)精準(zhǔn)的藝術(shù)：精選胰島素的品種、啟動(dòng)胰島素的最佳時(shí)機(jī)、精細(xì)的劑量調(diào)整、最持久的維持方案。簡(jiǎn)單、舒適、能堅(jiān)持是評(píng)價(jià)胰島素使用的金標(biāo)準(zhǔn)！今天我們就這些問(wèn)題一起討論一下。
口服降糖藥（OAD）控制不佳的患者胰島素起始治療的時(shí)機(jī)是何時(shí)？
對(duì)于這一問(wèn)題，事實(shí)上，我國(guó)指南已有明確推薦。2017版我國(guó)2型糖尿病防治指南指出，經(jīng)過(guò)1~3種OAD治療且糖化血紅蛋白（HbA1c）仍＞7.0%即可起始胰島素治療。但ORBIT研究發(fā)現(xiàn)，我國(guó)T2DM患者基礎(chǔ)胰島素起始治療時(shí)機(jī)較晚，55.1%的患者起始治療時(shí)HbA1c≥9%。而有研究提示，僅接受OAD治療的T2DM患者血糖達(dá)標(biāo)率低，2012年時(shí)的HbA1c達(dá)標(biāo)率僅31.74%；此外，隨著OAD種類(lèi)增加，患者的平均空腹血糖（FPG）及餐后2h血糖（2hPPG）還呈現(xiàn)出上升趨勢(shì)。
因此，對(duì)于OAD治療后血糖控制不佳的患者，根據(jù)指南推薦盡早起始胰島素治療，有利于更好的血糖達(dá)標(biāo)。
起始胰島素治療的首選胰島素是什么？
在我國(guó)2017版指南中并沒(méi)有明確推薦起始胰島素治療的首選胰島素是哪一種，只是指出，臨床需要根據(jù)患者的具體情況，選用基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素。但與預(yù)混胰島素相比，基礎(chǔ)胰島素在相同幅度降低血糖的同時(shí)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低、注射次數(shù)更少、簡(jiǎn)單易行，有利于增加患者的依從性。事實(shí)上，包括LAPTOP研究、LANMET研究、Treat to target研究等多項(xiàng)研究結(jié)論表明，基礎(chǔ)胰島素（特別是甘精胰島素）可有效控制FPG達(dá)標(biāo)，且顯著降低HbA1c，同時(shí)低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低。
對(duì)于需短期胰島素強(qiáng)化治療的患者，理想的治療方案是什么？
2017年《2型糖尿病短期胰島素強(qiáng)化治療臨床專(zhuān)家指導(dǎo)意見(jiàn)》中指出，對(duì)于起始胰島素治療且經(jīng)過(guò)充分的劑量調(diào)整，血糖仍未達(dá)標(biāo)的患者，需進(jìn)行短期胰島素強(qiáng)化治療，以盡快緩解高糖毒性，部分恢復(fù)胰島功能?；A(chǔ)-餐時(shí)方案模擬生理性胰島素分泌，是理想的胰島素強(qiáng)化治療方案。
對(duì)于方案中餐時(shí)胰島素的選擇，應(yīng)從起效時(shí)間、降糖療效、低血糖風(fēng)險(xiǎn)及使用是否靈活4個(gè)方面分析，谷賴(lài)胰島素起效時(shí)間較賴(lài)脯胰島素及門(mén)冬胰島素更加迅速，PPG波動(dòng)較后兩者更??；在降糖療效與低血糖方面，基礎(chǔ)胰島素+谷賴(lài)胰島素可較基礎(chǔ)胰島素+門(mén)冬胰島素或賴(lài)脯胰島素更佳（圖1）或相似；而在靈活性方面，谷賴(lài)胰島素可餐前0~15分鐘注射，或進(jìn)餐后20分鐘內(nèi)給藥，較門(mén)冬胰島素和賴(lài)脯胰島素更加靈活方便。
圖1. 基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合谷賴(lài)胰島素較聯(lián)合門(mén)冬胰島素，HbA1c改善更顯著
由此可見(jiàn)，基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合谷賴(lài)胰島素是短期強(qiáng)化胰島素治療的優(yōu)選方案，其降糖療效與安全性良好，而且使用靈活，可更好地滿足患者需求。
胰島素強(qiáng)化后的維持治療選擇又是什么？
對(duì)于短期強(qiáng)化胰島素治療的后續(xù)治療，包括了OAD、OAD+胰島素、繼續(xù)基礎(chǔ)+餐時(shí)強(qiáng)化治療或預(yù)混胰島素治療，臨床醫(yī)生需根據(jù)患者年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、并發(fā)癥情況、胰島β細(xì)胞功能、血糖控制情況、既往低血糖史等進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估和選擇。其中，基礎(chǔ)胰島素與新型GLP-1受體激動(dòng)劑利司那肽的聯(lián)合治療在近年備受關(guān)注。
從機(jī)制上，基礎(chǔ)胰島素與GLP-1受體激動(dòng)劑利司那肽互補(bǔ)，可發(fā)揮全面降糖作用。利司那肽通過(guò)血糖依賴(lài)性的胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌及延緩胃排空，有效降低PPG；而基礎(chǔ)胰島素則可通過(guò)減少肝糖異生和糖原分解，降低肝臟葡萄糖，控制FPG；兩者聯(lián)合在全面控制血糖的同時(shí)，還可降血脂、改善肝功能、延緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。
一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究（n=448）表明，對(duì)于基礎(chǔ)胰島素±二甲雙胍治療血糖控制不佳的T2DM患者（其中56%為中國(guó)患者），與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合安慰劑相比，基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合利司那肽治療24周可使糖化血紅蛋白（HbA1c，降幅分別為-0.62%和-0.11%，P＜0.0001）和PPG（-4.06 mmol/L和-0.61mmol/L，P＜0.0001）進(jìn)一步下降。這一研究結(jié)論在真實(shí)世界研究也得到了驗(yàn)證。
2017年發(fā)表的一項(xiàng)德國(guó)真實(shí)世界研究納入1437例基礎(chǔ)胰島素治療控制不佳的T2DM患者，其結(jié)果顯示，在原有治療基礎(chǔ)上加用利司那肽治療24周，可使HbA1c進(jìn)一步下降1.01%，同時(shí)顯著下降每日三餐后的血糖，且下降幅度幾乎相等（圖2）。
圖2. 利司那肽聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素顯著降低基礎(chǔ)胰島素治療血糖控制不佳患者HbA1c和三餐后PPG
小 結(jié)
在糖尿病管理形勢(shì)較為嚴(yán)峻的當(dāng)下，優(yōu)化治療方案，為患者帶來(lái)更好的血糖管理是臨床的重點(diǎn)工作之一，基礎(chǔ)胰島素帶來(lái)模擬生理性胰島素分泌模式的降糖治療，在起始治療、短期強(qiáng)化治療及后續(xù)的維持治療均可發(fā)揮重要作用。而新型藥物GLP-1受體激動(dòng)劑利司那肽與基礎(chǔ)胰島素機(jī)制互補(bǔ)，不僅可安全有效降糖，方便應(yīng)用，同時(shí)還可帶來(lái)血脂、肝、腎方面的臨床獲益，是T2DM綜合管理的良好選擇。
SACN.GLA.19.06.6647
（來(lái)源：《國(guó)際糖尿病》編輯部）
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