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1974年，白細(xì)胞介素-2（IL-2）被發(fā)現(xiàn)在T細(xì)胞分化和生長中起著至關(guān)重要的作用。T細(xì)胞的激活是抗病毒和抗腫瘤適應(yīng)性免疫中的一個關(guān)鍵事件，它主要是通過雙信號途徑完成的。第一個信號是抗原特異性信號，包括T細(xì)胞表面受體（TCR）與抗原肽-主要組織細(xì)胞復(fù)合體（MHC）的特異性結(jié)合。第二個信號是由T細(xì)胞與抗原提呈細(xì)胞（APC）表面的刺激分子（CMs）的交流介導(dǎo)的。

在確定了負(fù)責(zé)抗原識別的T細(xì)胞受體（TCRs）后，1986年，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了在活化T細(xì)胞上表達(dá)的分子CD28。隨后，人們發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞的激活需要來自TCR和CD28的信號，此后CD28被命名為 '共刺激分子'。Pierre Golstain的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種與CD28結(jié)構(gòu)相似的蛋白質(zhì)；它被命名為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4），并被假設(shè)為一種潛在的T細(xì)胞激活分子。

1994年底，Allison團(tuán)隊(duì)報告了阻斷CTLA-4可以增加T細(xì)胞的抗腫瘤活性和抑制腫瘤生長的突破性發(fā)現(xiàn)。因此，第一次證明了抑制一種負(fù)性免疫調(diào)節(jié)劑可以抑制腫瘤的發(fā)展；這種方法后來被Allison命名為 '免疫檢查點(diǎn)阻斷'（ICB）。2011年，第一個針對CTLA-4的抗體ipilimumab被批準(zhǔn)用于黑色素瘤治療，成為第一個免疫檢查點(diǎn)（IC）抑制劑。

20多年前，京都大學(xué)Tasuku Honjo的研究小組發(fā)現(xiàn)PD-1。PD-1基因敲除導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)自身免疫性疾病和異常激活的免疫細(xì)胞，表明其具有免疫抑制作用。2000年，B7-H1被確定為PD-1的配體，因此獲得了它的第二個名字PD-L1。這些發(fā)現(xiàn)表明，PD-1是另一種IC。文章總結(jié)了癌癥免疫療法在一段時間內(nèi)的主要里程碑式的突破（圖1）。針對CTLA-4和PD-1的抗體以及CAR-T細(xì)胞療法代表了有希望的方法，在這些方法中，免疫系統(tǒng)的某些成分可以被操縱，以扭轉(zhuǎn)抑制并針對腫瘤。

圖2. 免疫檢查點(diǎn)抑制劑及其受體列表

研究發(fā)現(xiàn)PD-1能抑制T淋巴細(xì)胞的功能，這對控制自身免疫反應(yīng)至關(guān)重要。PD-L1（最初被確定為B7-H1），在多種類型的腫瘤上高度表達(dá)，可與PD-1結(jié)合并介導(dǎo)腫瘤的免疫逃逸。因此，對PD-1的抑制可以重新激活T細(xì)胞功能。PD-1不僅在T細(xì)胞上表達(dá)，而且還在NK細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞（DC）上表達(dá)，表明PD-1可能在重塑腫瘤免疫微環(huán)境甚至全身性抗腫瘤免疫中發(fā)揮非常有效的作用。PD-1抑制劑可以特異性地與PD-1結(jié)合，從而減弱對T淋巴細(xì)胞的免疫抑制調(diào)節(jié)，使T淋巴細(xì)胞能夠參與殺傷腫瘤細(xì)胞（圖3）。

CTLA-4也被稱為CD152，是一種跨膜蛋白，在活化的CD4+和CD8+T細(xì)胞中表達(dá)。CTLA-4和CD80/CD86的結(jié)合可以抑制T細(xì)胞的激活信號，防止自身免疫性疾病。阻斷CTLA-4可以直接針對效應(yīng)性T細(xì)胞的抑制信號，減少Tregs的抑制作用，從而有效提高T細(xì)胞的抗腫瘤作用。

盡管兩者都是有代表性的IC分子，CTLA-4和PD-1以不同的方式調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能（圖4）。CTLA-4的抑制性信號消極地調(diào)節(jié)T細(xì)胞的啟動，而PD-1主要介導(dǎo)啟動后的T細(xì)胞的激活和增殖。在腫瘤方面，人們發(fā)現(xiàn)針對PD-1的ICB通常會導(dǎo)致現(xiàn)有抗腫瘤T細(xì)胞的擴(kuò)增和招募，而抗CTLA-4治療會產(chǎn)生新的T細(xì)胞克隆。這些結(jié)果表明，CTLA-4和PD-1可以同時作為靶點(diǎn)，發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。

在抗原刺激下，LAG-3可以在CD4+和CD8+T細(xì)胞上被誘導(dǎo)。長期感染病毒、細(xì)菌和寄生蟲導(dǎo)致持續(xù)暴露于抗原，這導(dǎo)致LAG-3的高水平和持續(xù)表達(dá)，隨后細(xì)胞因子釋放、細(xì)胞溶解活性和增殖潛力減少。在一些小鼠腫瘤模型中觀察到LAG-3和PD-1在瘤內(nèi)T細(xì)胞上的共同表達(dá)，當(dāng)結(jié)合這兩種分子的阻斷抗體時，觀察到對腫瘤生長的協(xié)同抑制作用。

LAG-3因此成為癌癥免疫治療最關(guān)鍵的新靶點(diǎn)之一。Relatlimab是第一個進(jìn)入臨床的LAG-3的抑制劑，它能阻斷LAG-3與MHC II的相互作用。纖維蛋白原樣蛋白1（FGL1）是Lag-3的配體。發(fā)現(xiàn)它與Lag-3結(jié)合形成一個新的PD-1/PD-L1獨(dú)立的免疫檢查點(diǎn)途徑，導(dǎo)致T細(xì)胞衰竭、功能障礙，以及腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視。在抗PD-L1的基礎(chǔ)上阻斷FGL1，有可能成為臨床實(shí)踐中的另一種新型ICB策略，尤其是在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的靶向治療方面。

5. NR2F6

T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM域蛋白（TIGIT）是一種I型跨膜蛋白。TIGIT屬于免疫球蛋白超家族（IgSF），可以在T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、記憶性T細(xì)胞和NK細(xì)胞上表達(dá)。TIGIT通過與表達(dá)在抗原呈遞細(xì)胞（APC）上的配體CD155和CD112相互作用，介導(dǎo)對NK細(xì)胞和T細(xì)胞激活的抑制作用。

在人類腫瘤中，TIGIT被發(fā)現(xiàn)與多個IC分子共表達(dá)，包括PD-1、TIM-3和LAG-3。TIGIT、TIM-3和PD-1的共同表達(dá)與患者的生存率低有關(guān)。同時阻斷TIGIT和PD-1信號通路可以增加腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞中IFN-γ和TNF-α的表達(dá)，支持抗TIGIT治療的發(fā)展。

7. VISTA

B和T淋巴細(xì)胞衰減劑（BTLA）屬于免疫球蛋白超家族。它在T細(xì)胞、靜止的B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和NK細(xì)胞上表達(dá)，其結(jié)構(gòu)和功能與PD-1和CTLA-4相似。BTLA的配體是皰疹病毒進(jìn)入介質(zhì)（HVEM）。當(dāng)BTLA與HVEM結(jié)合時，它產(chǎn)生抑制性信號并抑制T細(xì)胞的激活。抗BTLA治療可促進(jìn)T細(xì)胞增殖，BTLA基因敲除的小鼠顯示出更高的免疫活性。

OX40，也被稱為CD134，是腫瘤壞死因子受體（TNFR）超家族的成員，在T細(xì)胞激活后24-72小時表達(dá)。它的配體OX40L，也被稱為CD252，主要表達(dá)在活化的APC表面。OX40-OX40L的相互作用可以啟動T細(xì)胞激活信號以及細(xì)胞周期蛋白A、Bcl-2抗凋亡分子、細(xì)胞因子和細(xì)胞因子受體的表達(dá)。小鼠模型顯示，刺激OX40的特異性抗體可以減少Tregs的數(shù)量，從而保持效應(yīng)T細(xì)胞的功能，并顯示出高抗腫瘤活性有許多針對OX40-OX40L途徑的臨床研究，包括對激發(fā)OX40的特異性抗體的單藥應(yīng)用或與化療、放療、手術(shù)、小分子靶向治療、細(xì)胞因子或其他ICB藥物的組合。

2. ICOS

誘導(dǎo)共刺激分子(ICOS)，又稱CD278，是免疫球蛋白超家族的一員。ICOS在活化的T細(xì)胞表面表達(dá)，調(diào)節(jié)T細(xì)胞增殖和功能。ICOS的激活依賴于其配體ICOS- l，主要在B細(xì)胞和APCs中表達(dá)。ICOS已被證明是ICB療效的一個重要標(biāo)志。當(dāng)anti-CLTA-4治療惡性黑色素瘤時，發(fā)現(xiàn)ICOS + CD4 + T細(xì)胞的豐度與較好的療效相關(guān)。在小鼠模型中，單獨(dú)使用ICOS激動劑很難引起足夠的抗黑色素瘤反應(yīng);但I(xiàn)COS與anti-CLTA-4之間存在協(xié)同效應(yīng); 此外，ICOS敲除小鼠對anti-CLTA-4治療反應(yīng)較差。

3. 4-1BB

4. CD27

與TNFR家族的其他成員不同，CD27只在淋巴細(xì)胞表面表達(dá)，包括新生和活化的CD4+和CD8+T細(xì)胞。當(dāng)它與其配體CD70相互作用時，CD27誘導(dǎo)效應(yīng)性和記憶性T細(xì)胞的增殖和分化，并增強(qiáng)B細(xì)胞和NK細(xì)胞的激活。小鼠模型表明，誘導(dǎo)CD27信號通路可以抑制腫瘤的生長。CD27/CD70信號通路的抗腫瘤免疫作用。Varlilumab是一種針對CD27的人源化單克隆抗體，可促進(jìn)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和T細(xì)胞的激活。在I期臨床研究中，Varlilumab在晚期實(shí)體瘤患者中的耐受性良好，并顯示出初步的安全性結(jié)果。除了單藥治療外，varlilumab還與抗PD-L1抗體聯(lián)合使用。

殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（KIR）家族是一類高度多態(tài)性的分子，主要表達(dá)在一些NK細(xì)胞和T細(xì)胞的表面，可分為多個亞型。其中，KIR2DTl1-3和KIR3DL1通過結(jié)合MHC分子（HLA-C/HLAB）發(fā)揮抑制作用。由于基因多態(tài)性高的特點(diǎn)，多個KIR基因及其配體的結(jié)合可引起多種疾病，包括自身免疫性疾病，特別是部分KIR基因與特異性配體的結(jié)合，可增加癌癥的風(fēng)險。在小鼠模型中，靶向活化的NK細(xì)胞表面受體KIR2DS2的治療顯示出明顯優(yōu)于靶向傳統(tǒng)共刺激分子的抗腫瘤活性。

2. NKG2A

NK細(xì)胞凝集素樣受體亞家族C成員1 (NKG2A)是NKG2家族的“抑制性”成員，主要在CD56 hi NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞和CD8+αβ t細(xì)胞亞群中表達(dá)。它與CD94形成異二聚體受體，并與它的配體結(jié)合，非經(jīng)典的MHC I分子HLA-E，在大多數(shù)正常組織中表達(dá)。NKG2A/CD94與HLA-E的相互作用可抑制NK細(xì)胞和T細(xì)胞的激活，表明其作為IC分子的靶向性。

Monalizumab (IPH2201)是一種NKG2A單克隆拮抗抗體，可阻斷NKG2A與HLA-E之間的相互作用，已在白血病小鼠模型中顯示治療效果。

CD96是NK細(xì)胞上表達(dá)的免疫球蛋白超家族的一員，可識別配體CD155。CD96在腫瘤浸潤NK細(xì)胞上的表達(dá)高于周圍組織NK細(xì)胞。肝細(xì)胞癌樣本中NK細(xì)胞CD96表達(dá)水平較高預(yù)示預(yù)后較差。

具有細(xì)胞毒性潛能的免疫細(xì)胞，包括T細(xì)胞、NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，能夠識別并清除感染或受損的細(xì)胞。T細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用不同于其他細(xì)胞，因?yàn)樗哂锌乖禺愋?。?xì)胞免疫療法，也稱為過繼細(xì)胞移植(adoptive cell transfer，ACT)，利用這些類型的免疫細(xì)胞的殺傷能力來治療癌癥。

在此，作者討論已經(jīng)取得重大研究和臨床進(jìn)展的四種主要ACT類型：CAR-T細(xì)胞治療、TIL治療、工程TCR治療和NK細(xì)胞治療。

TILs是可以從腫瘤組織中識別和純化的異質(zhì)性淋巴細(xì)胞，它們的豐富程度已被發(fā)現(xiàn)與較好的預(yù)后相關(guān)。TILs是第一批被用于ACT的細(xì)胞之一。這些細(xì)胞可以從腫瘤中分離出來，在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中進(jìn)行體外擴(kuò)增，并大量重新注射到癌癥患者體內(nèi)以消除腫瘤細(xì)胞。TIL療法已經(jīng)在臨床研究中進(jìn)行了嚴(yán)格的測試，作者總結(jié)了TIL療法針對不同類型腫瘤的最新進(jìn)展，包括：黑素瘤、肺癌、宮頸癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、骨肉瘤、卵巢癌。

2. 工程TCR治療

TCRs是T細(xì)胞表面的特異性受體。通過識別和結(jié)合MHC呈遞的抗原，激活T細(xì)胞的分裂和分化。然而，并不是所有病人都有能識別腫瘤的T細(xì)胞。因此，TCR-T療法從患者身上提取T細(xì)胞，并將這些細(xì)胞擴(kuò)大，使患者擁有能夠識別特定癌癥抗原的新的TCR。用于TCR-T治療的工程TCRs的設(shè)計(jì)高度依賴于特異性腫瘤抗原的識別。一些抗原，如NY-ESO-1，在腫瘤組織中廣泛表達(dá)，可用于開發(fā)TCRs治療不同類型的腫瘤。然而，TCR可以以患者特異性的方式進(jìn)行識別和合成。TIL治療利用了瘤內(nèi)淋巴細(xì)胞與全身淋巴細(xì)胞之間的差異，對患者腫瘤中特定突變的識別指導(dǎo)了TCRs的生成和應(yīng)用，從而有效地靶向這些突變。然后，這些TCRs可以被分離、克隆并在T細(xì)胞上表達(dá)，然后這些工程T細(xì)胞在體外擴(kuò)增并重新注入患者體內(nèi)。這是一種高度個性化的治療方法，增強(qiáng)了治療的特異性。TCR療法在黑色素瘤的治療上取得了突破性進(jìn)展，在肝癌、乳腺癌、卵巢癌的治療上也取得了一定成效。然而，TCR對腫瘤抗原的識別需要MHC分子的抗原表達(dá)，腫瘤細(xì)胞會通過降低MHC的表達(dá)來逃避T細(xì)胞的殺傷。

CAR-T細(xì)胞治療是另一種ACT策略。與TCR T療法的原理相似，患者的T細(xì)胞“配備”了合成的CAR，擴(kuò)展并重新注入患者體內(nèi)，以產(chǎn)生腫瘤特異性免疫反應(yīng)(圖5)。CAR被設(shè)計(jì)用于識別腫瘤相關(guān)抗原(TAAs)，其獨(dú)立于MHC呈遞，因此使T細(xì)胞能夠以MHC不受限制的方式識別癌細(xì)胞。

CAR-T細(xì)胞是通過在T細(xì)胞的質(zhì)膜上表達(dá)腫瘤特異性CARs而產(chǎn)生的。 CARs的結(jié)構(gòu)通常包括三個部分：細(xì)胞外抗原結(jié)合域、連接體/跨膜域、和細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)域。細(xì)胞外抗原結(jié)合區(qū)是利用抗體、配體和肽的序列設(shè)計(jì)的，以便與TAAs特異性結(jié)合?？缒そY(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)連接細(xì)胞外結(jié)合結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞內(nèi)信號結(jié)構(gòu)域并將其固定在細(xì)胞膜上。細(xì)胞內(nèi)信號區(qū)，包括CD3-zeta結(jié)構(gòu)域和共刺激結(jié)構(gòu)域，將抗原識別的信號轉(zhuǎn)發(fā)給細(xì)胞，介導(dǎo)T細(xì)胞的激活。CAR-T細(xì)胞治療涉及合成生物學(xué)（CAR設(shè)計(jì)）、病毒技術(shù)（CAR轉(zhuǎn)導(dǎo)）和細(xì)胞制造（CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增）的整合（圖6）。CAR的引入在工程T細(xì)胞中產(chǎn)生了腫瘤特異性激活潛力，而體外培養(yǎng)和擴(kuò)增允許繞過腫瘤引起的免疫抑制。因此，大量的腫瘤特異性細(xì)胞被輸回病人體內(nèi)。CAR-T細(xì)胞療法對幾種類型的癌癥顯示出有希望的臨床結(jié)果。

NK細(xì)胞可以介導(dǎo)直接細(xì)胞毒性。從機(jī)制上講，NK細(xì)胞在對抗癌癥的第一道防線上發(fā)揮著關(guān)鍵作用，通過兩種途徑介導(dǎo)抗腫瘤作用: 通過釋放穿孔后蛋白和顆粒酶或死亡受體的直接細(xì)胞毒性，以及通過分泌激活A(yù)PCs和T細(xì)胞的細(xì)胞因子和趨化因子的調(diào)節(jié)作用。因此，除了本文前面討論的以NK細(xì)胞上的ICs為靶點(diǎn)的藥物外，利用NK細(xì)胞的ACT也在快速發(fā)展中。

與T細(xì)胞類似，NK細(xì)胞也可以轉(zhuǎn)導(dǎo)表達(dá)CARs。CAR-NK細(xì)胞的發(fā)展緊隨CAR-T細(xì)胞治療的演變，CAR-NK細(xì)胞往往直接采用CAR-T細(xì)胞的設(shè)計(jì)。

許多臨床前研究已經(jīng)證實(shí)了CAR-NK細(xì)胞針對其他類型腫瘤的抗腫瘤活性。由于NK的細(xì)胞毒性是由 '缺失自我 '的識別引發(fā)的，因此NK細(xì)胞尤其具有殺死MHC下調(diào)的腫瘤細(xì)胞的能力。NK細(xì)胞對病毒感染的細(xì)胞也有特殊的殺傷能力，因此特別適合于治療HPV或EBV相關(guān)的腫瘤。

NK細(xì)胞毒性可受多種免疫抑制機(jī)制的影響，包括IL-10，吲哚胺2,3-雙加氧酶，前列腺素E2，轉(zhuǎn)化生長因子β (TGF-β)和缺氧。增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性和在體內(nèi)的持久性被認(rèn)為是推進(jìn)NK治療的主要方向。支持NK細(xì)胞維持的細(xì)胞因子:IL-15已被確定為增強(qiáng)NK細(xì)胞活性的關(guān)鍵細(xì)胞因子。在黑色素瘤、結(jié)直腸癌、淋巴瘤和肺癌等癌癥的同基因小鼠模型中，IL-15的注射具有良好的耐受性，并促進(jìn)NK細(xì)胞的擴(kuò)增。隨著對NK細(xì)胞活化和維持的研究越來越深入，未來的治療方法不僅必須產(chǎn)生腫瘤特異性NK細(xì)胞，還必須增加其在體內(nèi)的持久性，以增強(qiáng)其治療效力。

5. CRISPR技術(shù)促進(jìn)了細(xì)胞免疫治療

近年來，CRISPR/Cas9技術(shù)極大地提高了我們對腫瘤基因組學(xué)的認(rèn)識，并為癌癥免疫治療做出了貢獻(xiàn)。使用該基因組編輯系統(tǒng)，可進(jìn)一步改造治療性免疫細(xì)胞，以增強(qiáng)腫瘤識別并減少衰竭(圖7)。

PD-L1被作為抗PD-1治療的第一個生物標(biāo)志物，被列入pembrolizumab的處方指南中。目前，與免疫療法療效相關(guān)的常見或潛在的生物標(biāo)志物，根據(jù)其可及性，主要有以下幾類：

(i) 表面標(biāo)志物，包括PD-L1和其他一些抑制性受體，可以通過腫瘤組織的免疫組化檢查。

(ii)基因生物標(biāo)志物，如腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、錯配修復(fù)系統(tǒng)缺陷（dMMR）、高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）、新抗原和抗原呈遞途徑的突變，這些都需要對腫瘤進(jìn)行基因組分析；

(iii) 循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA），可通過分析外周血獲得。這些生物標(biāo)志物中的一些已經(jīng)被III期臨床試驗(yàn)所驗(yàn)證，并在臨床上廣泛使用（表2）。

到目前為止，沒有生物標(biāo)記物被用于指導(dǎo)患者，但一些CAR-T細(xì)胞的內(nèi)在和外在因素顯示出與治療反應(yīng)有趣的相關(guān)性。腫瘤抗原的表達(dá)。CAR-T細(xì)胞作為一種靶向治療，需要在腫瘤細(xì)胞上表達(dá)TAA來誘導(dǎo)T細(xì)胞活性，這確實(shí)是CAR-T細(xì)胞療效最關(guān)鍵的生物標(biāo)志物。由于腫瘤抗原逃逸是CAR-T細(xì)胞治療后腫瘤復(fù)發(fā)的主要機(jī)制，也有研究發(fā)現(xiàn)，下調(diào)TAA不是完全丟失，而是抑制CAR-T細(xì)胞功能。雖然CAR-T細(xì)胞可以被設(shè)計(jì)成增加其對低水平TAA的敏感性，但TAA的表達(dá)密度可能成為一種預(yù)測性的生物標(biāo)志物。

CD47又稱整合素相關(guān)蛋白，屬于免疫球蛋白超家族，通過與巨噬細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞表面的信號調(diào)節(jié)蛋白α（SIRPα）結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、遷移和凋亡。CD47在大多數(shù)腫瘤細(xì)胞表面過表達(dá)。阻斷CD47/SIRPα通路可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞靶向腫瘤的吞噬功能，這在小鼠異種移植模型中得到證實(shí)。

工程巨噬細(xì)胞：

巨噬細(xì)胞治療的發(fā)展需要增加靶向激活受體和更持久的M1巨噬細(xì)胞極化方法。利用基因修飾增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的抗腫瘤能力逐漸引起了人們的關(guān)注。一個直接的策略是耗盡抑制信號，如SIRPα。SIRPα缺失的巨噬細(xì)胞在聯(lián)合放療中具有抗腫瘤作用。另一種方法是設(shè)計(jì)巨噬細(xì)胞表達(dá)CARs (CAR-Ms)（圖9）。CAR-Ms還誘導(dǎo)周圍TME的促炎特征。M2巨噬細(xì)胞的存在不影響CAR-M細(xì)胞的腫瘤殺傷能力，突出了其對TME免疫抑制的抵抗力。此外，CAR-Ms表現(xiàn)出更強(qiáng)的T細(xì)胞刺激能力，能夠在吞噬后向T細(xì)胞呈遞抗原，招募靜止和激活的T細(xì)胞到腫瘤。

靶向骨髓來源抑制細(xì)胞(MDSCs)：

MDSCs起源于造血干細(xì)胞（HSCs），是骨髓造血功能改變的結(jié)果。這種短暫的骨髓增生在刺激物被移除后會終止，骨髓細(xì)胞的平衡也會隨之恢復(fù)。然而，在慢性炎癥、癌癥和自身免疫性疾病中，持續(xù)的骨髓造血可能發(fā)生，以防止宿主廣泛的組織損傷，不斷產(chǎn)生IMCs。這些細(xì)胞具有明顯的特征，如不成熟的表型和形態(tài)，相對較弱的吞噬功能，以及抗炎和免疫抑制功能。異常的骨髓細(xì)胞對其他免疫細(xì)胞有抑制作用。此后，人們采用表面標(biāo)志物Gr-1和CD11b來定義這些免疫抑制性骨髓細(xì)胞。在人類中，這些骨髓細(xì)胞的表型特征是CD34、CD14和CD15的表達(dá)，功能特征是它們能夠抑制T細(xì)胞的激活。MDSCs可大致分為粒細(xì)胞（G-MDSCs或PMN-MDSCs）和單細(xì)胞（M-MDSCs）亞型。MDSCs的存在是腫瘤進(jìn)展的基本特征之一。MDSCs發(fā)揮多種功能，影響T細(xì)胞、Treg細(xì)胞、DC細(xì)胞和NK細(xì)胞（圖10）。

目前，MDSC靶向治療大致可分為五種類型：(i) 抑制MDSCs擴(kuò)張和招募的療法；(ii) 恢復(fù)正常骨髓分化的療法；(iii) 針對MDSCs上IC分子的療法；(iv) 阻斷MDSCs分泌的抑制性分子的療法；(v) 直接耗盡MDSCs的療法。

靶向B細(xì)胞：

腫瘤相關(guān)B細(xì)胞（TABs）。腫瘤環(huán)境中的B細(xì)胞具有促炎和抗炎功能，抗炎B細(xì)胞的豐富程度與黑色素瘤對ICB治療的耐藥性相關(guān)。TABs在腫瘤組織中的第三淋巴組織結(jié)構(gòu)（TILs）中富集，在那里它們可以被激活來識別癌細(xì)胞。腫瘤中TLSs中B細(xì)胞水平高的NSCLC患者更有可能對免疫治療產(chǎn)生良好反應(yīng)。

IDO是一種色氨酸代謝酶，可將色氨酸轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸，并在多種類型的腫瘤中過度表達(dá)。腫瘤抑制基因BIN1對IDO的表達(dá)有負(fù)向調(diào)節(jié)作用。在小鼠模型中，BIN1的耗盡已被證實(shí)能誘導(dǎo)IDO的表達(dá)和對腫瘤的免疫抑制。IDO可以增強(qiáng)癌細(xì)胞的運(yùn)動能力，抑制腫瘤靶向T細(xì)胞的增殖和功能。IDO靶向藥物在臨床前模型中作為單藥顯示出療效，但與靶向CTLA-4或PD-1/PD-L1的ICB聯(lián)合使用可以更有效。目前主要有四種針對IDO的小分子抑制劑正在進(jìn)行臨床研究：indoximod、navoximod、epacadostat和BMS-986205。

IL-41可增強(qiáng)腫瘤的侵襲性，抑制抗腫瘤免疫。靶向IL-41可能是一種新的免疫治療途徑。

腺苷（Adenosine）是RNA合成的重要組成部分。然而，腺苷也被證明可以抑制T細(xì)胞在TME中的功能。

CD39是一種參與細(xì)胞外腺苷產(chǎn)生的酶，在各種人類腫瘤中高度表達(dá)。此外，TME中CD39表達(dá)水平升高的多種細(xì)胞類型包括血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和一些免疫細(xì)胞。CD39已被發(fā)現(xiàn)在多種免疫細(xì)胞中發(fā)揮重要作用。因此，CD39聯(lián)合ICB可能成為一種新的腫瘤免疫治療方式。