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人體代謝系統(tǒng)——從細胞到整體代謝

一、人體代謝系統(tǒng):

人體代謝流程圖

二、人體新陳代謝:新陳代謝是生物體維持生命的化學反應總稱。這些反應使得生物體能夠生長、繁殖、保持它們的結(jié)構(gòu)以及對環(huán)境作出反應。代謝通常被分為兩類:分解代謝可以對大的分子進行分解以獲得能量(如細胞呼吸);合成代謝則可以利用能量來合成細胞中的各個組分,如蛋白質(zhì)和核酸等。代謝是生物體不斷進行物質(zhì)和能量的交換過程,一旦物質(zhì)和能量交換停止,則生物體的生命就會結(jié)束。

輔酶三磷酸腺苷(ATP)的結(jié)構(gòu),它是能量代謝的核心中間物

ATP的化學結(jié)構(gòu)( ATP含有3個磷酸基團,2個高能磷酸鍵

物質(zhì)與能量代謝、合成與分解代謝的關(guān)系(代謝總論與生物能學)

代謝中的化學反應可以歸納為代謝途徑,通過的作用將一種化學物質(zhì)轉(zhuǎn)化成另一種化學物質(zhì)。酶可以通過一個熱力學上易于發(fā)生的反應來驅(qū)動另一個難以進行的反應,使其變得可行;如利用ATP的水解所產(chǎn)生的能量來驅(qū)動其他化學反應。一個生物體的代謝機制決定了哪些物質(zhì)對于此生物體是有營養(yǎng)的,而哪些是有毒的。如部分原核生物利用硫化氫作為營養(yǎng)物質(zhì),但這種氣體對于部分生物來說卻是致命的。代謝速度,亦稱代謝率也影響了一個生物體對于食物的需求量。

代謝有一個特點:無論是任何大小的物種,基本代謝途徑都是相似的。例如羧酸作為檸檬酸循環(huán)(又稱為“三羧酸循環(huán)”)中的最為人們所知的中間產(chǎn)物存在于所有的生物體,無論是單細胞細菌還是多細胞生物。代謝中所存在的這樣的相似性很可能是由于相關(guān)代謝途徑的高效率以及這些途徑在演化史早期就出現(xiàn)而形成的結(jié)果。

蛋白質(zhì)、糖類、脂肪的代謝簡化圖(在人體細胞內(nèi),糖類、脂類和蛋白質(zhì)具有不同的代謝途徑,同一種物質(zhì)也往往有幾條代謝途徑,例如,糖、脂質(zhì)和氨基酸在細胞內(nèi)部都有各自不同的代謝特點,合成代謝及分解代謝往往在一個細胞內(nèi)同時進行。各條代謝途徑之間,可以通過一些樞紐性中間代謝物發(fā)生聯(lián)系,或相互協(xié)調(diào),或相互制約,從而確保生命活動正常進行。

單細胞生物與多細胞生物代謝區(qū)別:

單細胞生物和多細胞生物的代謝方式

三、細胞的能量代謝:生命最大的特征之一就是活躍的能量代謝,也就是無時無刻地進行能量的攝取和消耗。人類身體主要的能量來自于三大營養(yǎng)的氧化,也就是糖、脂肪和蛋白質(zhì)。能量代謝又稱為中心碳代謝(central carbon metabolism,CCM),維持著生命體最基本的生命活動,通常包含糖酵解(EMP)、三羧酸循環(huán)(TCA)和磷酸戊糖(PPP)途徑,還包括氨基酸、脂質(zhì)等物質(zhì)分解產(chǎn)生底物進入三羧酸循環(huán)參與代謝的過程。一方面,能量代謝為生命活動提供ATP等能量物質(zhì),另一方面,能量代謝也為其他如氨基酸、葡萄糖、核酸和脂肪酸的生物合成提供了豐富的底物。

典型的動、植物細胞模型(細胞是生命代謝的根基)

細胞代謝(基于線粒體的代謝模型)

細胞代謝圖簡潔版(糖類、蛋白質(zhì)、脂類、核苷酸代謝)

細胞代謝總圖(八大代謝途徑)

細胞代謝及其調(diào)節(jié)、信號轉(zhuǎn)導

線粒體(mitochondrion)生物氧化體系:

生物氧化又稱細胞呼吸,是指細胞利用氧分子把代謝物分子中的氫氧化成水,及在酶的催化下把代謝物分子中的碳變成二氧化碳,并將氧化時產(chǎn)生的能量搜集和貯存起來。生物氧化是細胞能量代謝的一部分。

真核生物生物氧化在線粒體中進行,原核生物則在細胞膜上進行。

生物氧化的一般過程( 第一階段:葡萄糖分解成丙酮酸,同糖酵解反應;第二階段:丙酮酸進入線粒體,氧化脫羧生成乙酰CoA;第三階段:三羧酸循環(huán)、氧化磷酸化

1.線粒體的膜相結(jié)構(gòu):

線粒體由外至內(nèi)可劃分為線粒體外膜(OMM)、線粒體膜間隙、線粒體內(nèi)膜(IMM)和線粒體基質(zhì)四個功能區(qū)。處于線粒體外側(cè)的膜彼此平行,都是典型的單位膜。其中,線粒體外膜較光滑,起細胞器界膜的作用;線粒體內(nèi)膜則向內(nèi)皺褶形成線粒體嵴,負擔更多的生化反應。這兩層膜將線粒體分出兩個區(qū)室,位于兩層線粒體膜之間的是線粒體膜間隙,被線粒體內(nèi)膜包裹的是線粒體基質(zhì)。

線粒體是在細胞代謝和能量中起著中心作用的胞內(nèi)細胞器。在整合不同代謝輸入、劃分關(guān)鍵代謝和細胞命運通路,以及作為高效引擎將營養(yǎng)物輸入轉(zhuǎn)化成為能量貨幣(主要是 ATP)的過程中,這些動態(tài)細胞器起到關(guān)鍵作用。從營養(yǎng)代謝物中產(chǎn)生 ATP 被視為是線粒體功能的一個關(guān)鍵方面。通過將這些中間物中的電子傳遞到線粒體內(nèi)膜上的呼吸鏈亞基,即可將檸檬酸循環(huán)中的代謝物轉(zhuǎn)化成 ATP。隨著電子被轉(zhuǎn)移,質(zhì)子被泵入內(nèi)膜空間,從而形成一個生物化學梯。關(guān)鍵呼吸復合體 I、III 和 IV 位于線粒體內(nèi)膜,并且是利用電子轉(zhuǎn)移產(chǎn)生的電化學能量將質(zhì)子從基質(zhì)泵入內(nèi)膜空間的蛋白單位。分子氧是復合體 IV 的最終電子受體,會還原成 H2O。重要的是,線粒體基質(zhì)和內(nèi)膜空間之間的質(zhì)子失衡會產(chǎn)生一個電化學梯,從而提供促進 ADP 中合成 ATP 的潛在能量。與細胞中其他的產(chǎn)能過程相比,這種高效的能量產(chǎn)生過程(因其依賴于氧,被稱為“好氧呼吸”)會在最初的營養(yǎng)物輸入時產(chǎn)生最佳能量回饋 (ATP)(如厭氧呼吸,它不需要氧氣,并能產(chǎn)生更少量的 ATP;這主要發(fā)生在糖酵解和葡萄糖-乳酸轉(zhuǎn)化后)。線粒體功能和能量產(chǎn)生在需要能量的軀體組織和細胞中尤為關(guān)鍵,如腦(神經(jīng)元)、心臟(心肌細胞)和胰腺(β-胰島)細胞。線粒體功能對所有細胞都很重要,線粒體功能受損時,會出現(xiàn)疾病。所致疾病的嚴重程度取決于受影響細胞類型的代謝需求。

線粒體結(jié)構(gòu)(雙層膜)

線粒體全貌

2.線粒體氧化呼吸鏈:

氧化呼吸鏈,真核細胞ATP生成主要發(fā)生在線粒體中。營養(yǎng)物質(zhì)代謝脫下的成對氫原子以還原當量形式存在,再通過多種酶和輔酶催化的氧化還原的連鎖反應逐步傳遞,最終與氧結(jié)合成水。氧化呼吸鏈由4種具有傳遞電子能力的復合體組成,包括復合體Ⅰ(NADH-COQ)、復合體Ⅱ(琥珀酸-COQ)、復合體Ⅲ(COQH2-細胞色素c)、復合體Ⅳ(細胞色素c-O2)。

線粒體的主要功能是將代謝物脫下的氫通過多種酶及輔酶所組成的傳遞體系的傳遞,最后與氧結(jié)合生成水。包括代謝物的脫氫、氫及電子的傳遞以及受氫體的激活。

由供氫體、傳遞體、受氫體以及相應的酶系統(tǒng)所組成的這種代謝途徑一般稱為生物氧化還原鏈。如果受氫體是氧,則稱為呼吸鏈( respiratatory chain )。

線粒體氧化呼吸鏈

四、三大營養(yǎng)物質(zhì)代謝:

脂質(zhì)代謝:

脂質(zhì)或脂肪是細胞用作燃料來支持細胞功能的重要高能營養(yǎng)物。此外,脂質(zhì)還是關(guān)鍵細胞結(jié)構(gòu)(如膜)的重要基本構(gòu)成要素,同時還參與許多重要的信號轉(zhuǎn)導網(wǎng)絡。某些細胞類型(如脂肪細胞)專用于儲存脂質(zhì),脂質(zhì)在分解代謝中流動,以在營養(yǎng)或能量不足的條件下支持生物功能。甘油三酯和膽固醇等關(guān)鍵脂質(zhì)從飲食中獲得,必須適當消化和吸收。

脂質(zhì)代謝(含藥物治療靶點)

注:【胃內(nèi)脂質(zhì)包含攝入的游離膽固醇、膽固醇酯、植物甾醇、甘油三酯、磷脂和脂肪酸(見外源性途徑)。胃和胰脂肪酶可水解脂質(zhì)酯。膽汁酸、磷脂和膽固醇是由肝細胞通過特定轉(zhuǎn)運蛋白(ABCG5、ABCG8和ABCB11)分泌到膽管系統(tǒng)內(nèi)。相反,尼曼-匹克C1樣蛋白1(NPC1L1)可促使膽固醇從膽汁轉(zhuǎn)運回肝細胞。膽汁酸和脂質(zhì)生成復雜的膽汁膠束(biliary micelle),將脂質(zhì)轉(zhuǎn)運到腸道微絨毛吸收部位。NPC1L1可促使膽固醇進入腸上皮細胞。脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白(如CD36)可調(diào)節(jié)去酯化脂肪酸和單酰甘油的吸收。膽汁酸一旦離開膠束就會通過回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白(IBAT)被重吸收,并釋放到門脈循環(huán)中,重新回到肝臟。膽固醇和甘油三酯通過依賴于微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白和載脂蛋白B48的合成途徑被組裝成乳糜微粒。乳糜微粒被分泌到腸道淋巴系統(tǒng)內(nèi),然后進入胸導管循環(huán)。富含甘油三酯的脂蛋白(如乳糜微粒和極低密度脂蛋白[VLDL])在肌肉和脂肪細胞血管床內(nèi)通過與載脂蛋白膽固醇Ⅱ和脂蛋白脂肪酶(LPL)相互作用被脂解(核心甘油三酯和表面磷脂的水解),從而使脂肪酸內(nèi)化并在肌肉內(nèi)被用作能量來源,或者用于合成甘油三酯并在脂肪細胞內(nèi)儲存能量。LPL對乳糜微粒的作用降低了其脂肪酸含量,生成乳糜微粒殘體(remnant);同樣,VLDL被轉(zhuǎn)化為VLDL殘體(中密度脂蛋白[IDL])。

膽固醇的肝臟合成(見內(nèi)源性途徑)始于葡萄糖通過依賴于底物乙酰輔酶A(CoA,CoA是在三羧酸循環(huán)中生成)的合成途徑轉(zhuǎn)化為丙酮酸。β-羥基-β-甲戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶是這一途徑的限速酶,可形成角鯊烯和數(shù)種固醇中間體,并最終形成膽固醇。通過依賴微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白發(fā)揮作用的合成途徑,甘油三酯與膽固醇、膽固醇酯、磷脂、載脂蛋白B-100一起組裝VLDL膽固醇顆粒,然后被分泌到循環(huán)內(nèi)。高密度脂蛋白(HDL)是通過膽固醇和磷脂流出(通過膜轉(zhuǎn)運蛋白ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白A1[ABCA1])到載脂蛋白A-Ⅰ(apoA-Ⅰ)或者較小的HDL內(nèi)而形成。HDL膽固醇有一項功能被稱為巨噬細胞膽固醇逆轉(zhuǎn)運,而膽固醇從動脈壁泡沫細胞流出到HDL膽固醇是這一功能的一個關(guān)鍵而特殊的部分。低密度脂蛋白(LDL)膽固醇顆粒與LDL膽固醇受體結(jié)合,并被清除出血漿。肝臟合成并分泌前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素-9(PCSK9),PCSK9與LDL膽固醇受體結(jié)合,當被內(nèi)體和溶酶體內(nèi)化時,可引起受體的分解代謝。當含有載脂蛋白B的顆粒(包括數(shù)量最多的LDL膽固醇分子,以及乳糜微粒和VLDL殘體)進入動脈壁、被氧化、被巨噬細胞內(nèi)化并形成泡沫細胞時,會發(fā)生動脈粥樣硬化

碳水化合物代謝:

碳水化合物是由碳、氫和氧 (CHO) 構(gòu)成的“糖”,可以以簡單單體(單糖,如葡萄糖)或更復雜的形式(包括二糖 [如蔗糖]、高度復雜的多糖 [如淀粉])存在。食物消化后,通過釋放酶(如唾液淀粉酶)即開始碳水化合物代謝,酶會啟動將多糖分解成不那么復雜的糖的過程。繼續(xù)在小腸內(nèi)消化,胰腺淀粉酶在其中完成多糖到單糖的分解。葡萄糖是人類飲食中的主要單糖,可滿足一個人的多數(shù)日常能量需求。

碳水化合物代謝從口中一種稱為唾液淀粉酶的酶開始。唾液淀粉酶將復雜的碳水化合物(即多糖)分解成不那么復雜的分子。碳水化合物繼續(xù)在小腸中被消化,胰腺淀粉酶進一步將部分消化的多糖分解成為最簡單的形式(即單糖)。葡萄糖是一種最重要的單糖,因為它提供身體所需的大部分燃料。葡萄糖在小腸中被吸收到血流中,并通過循環(huán)系統(tǒng)被運送到所有器官,隨后在胰島素的誘導下被吸收到細胞中。葡萄糖攝取在肝臟和肌細胞中尤其顯著,代謝酶會在其中通過糖原生成過程將葡萄糖轉(zhuǎn)化為多糖糖原。糖原生成是一種重要的能量儲存功能,因為糖原儲存物可以被快速水解回葡萄糖,如果血糖水平下降,便可為身體提供隨時可用的能量來源(葡萄糖)。糖原由多個葡萄糖亞基構(gòu)成,可作為緊急燃料儲備,并可在血糖水平下降時隨時被分解。糖原的分解被稱為糖原分解。這種碳水化合物代謝途徑內(nèi)的酶功能變化會導致多種疾病(如糖尿?。┮约案鞣N糖原貯積病。
?葡萄糖在人體中的合成與利用

糖代謝思維導圖
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?碳水化合物代謝中的分解代謝與合成代謝(<Biochemistry > Mathews

RNA 合成中使用的核苷酸與 DNA 合成中使用的核苷酸類似,但胸嘧啶除外 — RNA 合成中使用尿嘧啶。但去除核糖上的 -OH 基是產(chǎn)生脫氧核糖所必需的,其中脫氧核糖構(gòu)成 DNA 的核苷酸基本構(gòu)成要素。重要的是,細胞中會不斷發(fā)生 DNA 和 RNA 分解。DNA 和 RNA 分解的嘌呤和嘧啶產(chǎn)物要么重新用于將來的核酸合成,要么作為廢棄產(chǎn)物被清除。各類核酸的循環(huán)分解和合成對能量儲存和產(chǎn)生至關(guān)重要,因此,對細胞平衡也非常重要。

氨基酸代謝

蛋白有許多功能:提供胞內(nèi)外結(jié)構(gòu)(細胞/組織/器官);信號轉(zhuǎn)導;運輸轉(zhuǎn)運蛋白;作為酶起作用(如蛋白催化劑);以及提供免疫力。蛋白由氨基酸構(gòu)成,氨基酸串聯(lián)在一起形成多肽鏈,多肽鏈在三維折疊時形成成熟的蛋白。蛋白構(gòu)成所有細胞的很大一部分,因此也是細胞用于燃料和其他過程的一種關(guān)鍵營養(yǎng)物。
蛋白消化從胃里開始,胃酸和胃蛋白酶會在其中將蛋白分解成更簡單的多肽。這些多肽隨后進一步被分解成相應的結(jié)構(gòu)性氨基酸基本構(gòu)成要素,這些要素要么被重新用來形成其他蛋白,要么進一步被肝臟分解成為可用于能量、葡萄糖、脂肪或新氨基酸形成的 α-酮酸。氨基酸分解會導致銨離子的產(chǎn)生。下面,我們將討論尿素循環(huán)及其在清除毒性氨中的作用。要注意的是,蛋白在饑餓時是一種非常有用的能量來源。這是因為蛋白分解會導致產(chǎn)生代謝中間物,代謝中間物會進入檸檬酸循環(huán)。

蛋白質(zhì)分解與氨基酸代謝

五、人體主要代謝途徑:

糖酵解
糖酵解是指葡萄糖在細胞內(nèi)被分解為丙酮酸和 ATP。糖酵解發(fā)生在細胞漿中,利用一系列酶將每個六碳葡萄糖分子分裂為兩個三碳丙酮酸分子。糖酵解不需要氧,因此,它是厭氧生物中的主要分解代謝途徑。當氧氣不足時,“其他好氧”生物也會使用糖酵解。
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?糖酵解過程總覽(<Biochemistry>, Mathews)

檸檬酸循環(huán)(克雷布斯循環(huán))

檸檬酸循環(huán)(也稱克雷布斯循環(huán))是胞內(nèi)葡萄糖代謝的下一步。它發(fā)生在線粒體中,并且由乙酰輔酶 A(乙酰 CoA)啟動,乙酰 CoA 是糖酵解期間產(chǎn)生的一種丙酮酸氧化衍生物。檸檬酸循環(huán)需要氧氣,并將二氧化碳和水作為副產(chǎn)物釋放。它由一系列會產(chǎn)生高能分子 NADH、FADH2 和 ATP 的氧化還原反應構(gòu)成。對于每個葡萄糖分子,兩個丙酮酸是通過糖酵解產(chǎn)生的,因此,檸檬酸循環(huán)約兩次,每輪產(chǎn)生兩個二氧化碳分子、三個 NADH、一個 FADH2和一個 ATP。雖然檸檬酸循環(huán)本身不會產(chǎn)生很多 ATP(細胞的主要能量貨幣),但 NADH 和 FADH2 分子是電子載體,穿梭進入電子傳遞鏈,以實現(xiàn)氧化磷酸化和高能量產(chǎn)生。

三羧酸循環(huán)

細胞內(nèi)經(jīng)典的糖酵解和TCA(檸檬酸循環(huán)或三羧酸循環(huán))

氧化磷酸化
細胞呼吸的最終階段是氧化磷酸化 (OXPHOS)。OXPHOS還會發(fā)生在整個線粒體內(nèi)膜中。在一系列氧化還原反應中,有五種跨膜酶復合體驅(qū)動電子從一個分子轉(zhuǎn)移到另一個分子。這稱為電子傳遞鏈。電子沿著電子傳遞鏈轉(zhuǎn)移會釋放能量,這種能量隨后沿著其濃度梯促進質(zhì)子泵從線粒體基質(zhì)轉(zhuǎn)位質(zhì)子,穿過線粒體內(nèi)膜,并進入膜間隙。這是促進 OXPHOS 的電化學梯的源頭。膜間隙中的累積質(zhì)子然后沿著其濃度梯,通過電子傳遞鏈(ATP合成酶)中的最終復合體,并隨后進入線粒體基質(zhì)。通過ATP合成酶分子,沿著其濃度梯流下來的質(zhì)子所釋放的能量會促進其作為一種“分子馬達”的功能,這種功能利用該能量來催化將一個磷酸基添加到 ADP 前體的過程,從而形成 ATP。一個葡萄糖分子會在氧化磷酸化后產(chǎn)生30至36個ATP 分子。

電子傳遞鏈的構(gòu)成,引自Physiol Rev. 2015.

真核生物的呼吸鏈定位于線粒體內(nèi)膜

氧化磷酸化、糖酵解和有氧糖酵解(Warburg效應)的區(qū)別

磷酸戊糖途徑
正如上面討論的,在細胞呼吸中,糖酵解期間產(chǎn)生的丙酮酸被分流到檸檬酸循環(huán)和氧化磷酸化中。但有一種備選胞質(zhì)途徑會分流糖酵解,并導致形成DNA和RNA產(chǎn)生所需的糖。磷酸戊糖途徑利用在糖酵解第一步中產(chǎn)生的分子——葡萄糖-6-磷酸。葡萄糖-6-磷酸通過加入磷酸基到葡萄糖上而產(chǎn)生,并且磷酸戊糖途徑用于生成 NADPH(被稱為戊糖的五碳糖)和核糖-5-磷酸,以用作核苷酸合成的前體分子。NADPH 不僅在磷酸戊糖途徑中起到重要功能作用,還在脂肪酸代謝和活性氧類 (ROS) 控制等其他生物合成過程中起到重要功能作用。

磷酸戊糖途徑的兩個階段

谷氨酸代謝
谷氨酰胺是快速增殖細胞的一種重要燃料源。它通過一種特定氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白被轉(zhuǎn)運到細胞中,并被轉(zhuǎn)化成線粒體中的谷氨酸。在那里,谷氨酸被轉(zhuǎn)化為檸檬酸循環(huán)中的中間物 α-酮戊二酸。

谷氨酰胺代謝通路

尿素循環(huán)
尿素循環(huán)(也稱鳥氨酸循環(huán))是預防身體中氨毒性形成所必需的,并且主要發(fā)生在肝臟中。它包含從銨離子中產(chǎn)生尿素(氨基酸分解的副產(chǎn)物)的生物化學反應。在這個循環(huán)中,二氧化碳結(jié)合蛋白代謝期間氨基酸轉(zhuǎn)氨產(chǎn)生的氨,導致尿素和水在生成后作為尿液被腎臟排出。尿素循環(huán)的初始步驟發(fā)生在線粒體中,并且后續(xù)步驟在胞質(zhì)中繼續(xù)進行。

尿素循環(huán)在肝臟中進行

脂肪酸合成
脂肪酸是細胞中的能量源和儲存單位。此外,脂肪酸在細胞信號轉(zhuǎn)導中起到主要作用,因此,會嚴重影響細胞功能。脂肪酸合成發(fā)生在胞質(zhì)中,并且在一個由脂肪酸合成酶催化的過程中乙酰輔酶 A 和 NADPH 會產(chǎn)生脂肪酸。糖酵解分解葡萄糖會提供對脂肪酸合成所需的乙酰輔酶 A 單位。葡萄糖分解還會產(chǎn)生甘油,甘油與三個脂肪酸亞基合并成甘油三酯。磷脂產(chǎn)生也是脂肪酸代謝的一個關(guān)鍵部分,因為磷脂是生物膜的一種主要組分。甘油結(jié)合兩個脂肪酸和一個磷酸基時,這會導致磷脂形成。磷脂在細胞內(nèi)有許多功能,但最重要的是,它們會形成構(gòu)成細胞膜的脂質(zhì)雙層。

脂肪酸合成過程

脂肪酸 β 氧化
脂肪酸 β-氧化是一個脂肪酸在線粒體中被分解成其結(jié)構(gòu)性乙酰輔酶A亞基的過程。這種乙酰輔酶A隨后進入檸檬酸循環(huán)進行順序氧化,并產(chǎn)生NADH 和 FADH2。

過氧化物酶體中的β-氧化途徑,引自themedicalbiochemistrypage.org

糖異生
糖異生是指碳水化合物之外來源的葡萄糖生成。類似于糖原分解,糖異生是一種主要在肝臟發(fā)生的適應過程,以確保血糖水平不會降到太低。糖異生通常發(fā)生在低營養(yǎng)攝入、劇烈運動或低碳水化合物進食期間。

糖異生

一碳代謝
一碳代謝是指一組葉酸依賴性代謝途徑,這些途徑對氨基酸和核苷酸等多種分子的合成代謝非常重要。在這樣的途徑中,葉酸是一碳基團的載體,促進這些基團從供體分子中的移除和轉(zhuǎn)移。有三種分子可用于移動一碳基團:四氫葉酸,一種作為多種酶的輔因子的葉酸衍生物;S-腺苷甲硫氨酸,一種甲基供體;維生素 B12,甲基化和碳重排反應中的一種輔酶。除了在氨基酸和核苷酸合成中的作用外,一碳代謝還對 DNA 和組蛋白甲基化很重要。

一碳單位的來源與互變

六、不同組織細胞的代謝

心肌細胞代謝:

成人心肌細胞主要通過線粒體氧化磷酸化和糖酵解產(chǎn)生能量,而線粒體氧化磷酸化的能量供應占比高達約95%,糖酵解的能量供應占比僅約5%。心肌能量代謝消耗的底物包括脂肪酸、乳酸、葡萄糖、酮體、氨基酸,其中約40%-60%的產(chǎn)能來源于脂肪酸氧化。
心臟里的脂肪酸主要以兩種形式存在,一種是與血液中的白蛋白結(jié)合的脂肪酸,另一種是由乳糜微粒和極低密度脂蛋白(VLDL)中所含的三?;视退獾闹舅?。
在眾多能量底物中,脂肪酸是產(chǎn)能最高的能量底物,但也是氧耗最大的能量底物,所以被判定為效率最低(ATP生成/氧耗)的心肌線粒體能量底物。
葡萄糖也是心臟產(chǎn)生ATP的重要來源,主要通過細胞質(zhì)內(nèi)的糖酵解和線粒體氧化磷酸化產(chǎn)生能量。心肌細胞攝取葡萄糖主要依靠糖轉(zhuǎn)移體1(GLUT1)和糖轉(zhuǎn)移體4(GLUT4)。

心肌能量代謝

心肌細胞線粒體的結(jié)構(gòu)與功能《心臟生理學:從細胞到循環(huán)·(美)L.H.奧佩》

胃壁細胞代謝:

胃的解剖(胃的黏膜分泌為兩個獨立的區(qū):由胃底和胃體組成的上方區(qū)域,泌酸腺區(qū);下方為可分泌促胃液素的胃竇和幽門部。泌酸腺區(qū)的分泌細胞產(chǎn)生大多數(shù)的外消化液,即胃液。這一區(qū)域的主要分泌細胞為可分泌內(nèi)因子的壁細胞(或泌酸細胞)以及可分泌胃蛋白酶原(胃蛋白酶前體)的主細胞(或消化細胞)

壁細胞結(jié)構(gòu)

壁細胞分泌胃酸(通過壁細胞分泌小管膜上的質(zhì)子泵, H+由壁細胞的頂端膜分泌至分泌小管內(nèi)。含有 ATP 酶的質(zhì)子泵通過與 K+交換來分泌H+

內(nèi)因子的分泌(內(nèi)因子是由胃分泌的唯一一種生命必需物質(zhì),其可促進維生素 B12在回腸末端的吸收。內(nèi)因子是一種分子量為55 000 kDa的糖蛋白,可與維生素 B12(鈷胺素)結(jié)合形成復合物。

胃的粘液—碳酸氫鹽屏障:胃表面上皮細胞、泌酸腺的粘液頸細胞、賁門腺和幽門腺共同分泌一種粘液,其主要成分為糖蛋白。粘液覆蓋在胃粘膜表面,形成一厚約半毫米的凝膠層。胃內(nèi)HCO3-主要是由胃粘膜的非泌酸細胞分泌的,僅有少量的HCO3-是從組織間液滲入胃內(nèi)的。粘液與碳酸氫根離子一起形成粘液碳酸氫鹽屏障。當胃酸的H+向胃壁擴散時,它通過凝膠層的速度比其通過水層要慢得多,保證有充足的時間使得H+與由上皮細胞分泌的HCO3-在粘液層中相遇而中和。這樣,胃粘膜表面處于中性或偏堿狀態(tài),防止胃酸和胃蛋白酶對粘膜的侵蝕。

 胃的粘液—碳酸氫鹽屏障

肝細胞代謝:

肝臟解剖:

肝臟大體解剖圖

肝細胞分類:人體肝細胞可分為5種類型①肝實質(zhì)細胞即肝細胞;②非實質(zhì)細胞,包括貯脂細胞(Ito細胞)、血竇內(nèi)皮細胞Kupffer細胞(枯否細胞)和陷窩細胞。肝臟內(nèi)的生化反應絕大部分在實質(zhì)肝細胞完成。

肝細胞模型圖

肝細胞代謝:

肝細胞代謝【肝細胞中進行著一些非常重要的反應,如調(diào)節(jié)血糖平衡的主要是胰島素和胰高血糖素(肝細胞A);糖類代謝(肝細胞B)、糖類向脂肪、蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)化(肝細胞C)】

肝臟膽固醇代謝:

消化道腔內(nèi)膽固醇的外源性和內(nèi)源性來源(在肝臟中,膽固醇被代謝成膽汁酸,并通過肝膽途徑分泌到膽汁中)

肝細胞脂質(zhì)代謝通路

脂質(zhì)代謝通路

腸上皮細胞代謝:

腸柱狀上皮細胞模式圖

腸道吸收葡萄糖原理:在小腸上皮細胞刷狀緣上,存在著與細胞膜結(jié)合的Na+-葡萄糖聯(lián)合轉(zhuǎn)運體(SGLT1),當Na+經(jīng)轉(zhuǎn)運體順濃度梯度進入小腸上皮細胞時,葡萄糖隨Na+一起被移入細胞內(nèi),這時對葡萄糖而言是逆濃度梯度轉(zhuǎn)運。這個過程的能量是由Na+的濃度梯度(化學勢能)提供的,它足以將葡萄糖從低濃度轉(zhuǎn)運到高濃度。當小腸上皮細胞內(nèi)的葡萄糖濃度增高到一定程度,葡萄糖經(jīng)小腸上皮細胞基底面單向葡萄糖轉(zhuǎn)運體(glucose transporter,GLUT2)順濃度梯度被動擴散到血液中。小腸上皮細胞內(nèi)增多的Na+通過鈉鉀泵(Na+-K+ATP酶),利用ATP提供的能量,從基底面被泵出小腸上皮細胞外,進入血液,從而降低小腸上皮細胞內(nèi)Na+濃度,維持刷狀緣兩側(cè)Na+的濃度梯度,使葡萄糖能不斷地被轉(zhuǎn)運。

腸上皮細胞吸收葡萄糖的機制(GLUT2是細胞基底面上的葡萄糖轉(zhuǎn)運載體,Nat/K + ATPase 是鈉鉀ATP水解酶。)

肺泡細胞代謝:

肺泡結(jié)構(gòu)示意圖

肺泡與毛細血管之間的氣體交換(氧氣進入血液,二氧化碳進入肺泡)

細胞呼吸產(chǎn)生的二氧化碳進入血液如何運輸:

細胞有氧呼吸產(chǎn)生的二氧化碳經(jīng)自由擴散進入血液中后,通過三種方式進行運輸。1.于水(物理性溶解)2.與水反應,生成碳酸氫根與氫離子(主要方式)3.與血紅蛋白結(jié)合生成氨基甲酰血紅蛋白。三種方式“溶”于血液,經(jīng)靜脈回心后,通過肺動脈進入肺,在肺泡“析出”二氧化碳后通過呼吸排出體外。

血液運輸二氧化碳的三種方式,其中碳酸氫根是最主要的方式

肺泡液體吸收的機制:下圖顯示與鈉、水吸收有關(guān)的遠端肺上皮細胞包括細支氣管上皮細胞、肺泡 I 型上皮細胞和肺泡 Il 型上皮細胞。有研究表明這些上皮細胞的頂膜側(cè)分別存在ENaC ,CFTR ,AQP5 ,CNG四種通道。Na+、CI+通過這些通道被吸收進入細胞中,繼而通過細胞基底側(cè) Na +- K +- ATP酶將Na+吸收入間質(zhì)。鈉從肺泡腔主動轉(zhuǎn)運入血,引起水依滲透壓梯度吸收入血,這是肺泡液體吸收的主要機制。在正常和受損的肺臟,Na+跨肺泡上皮細胞的轉(zhuǎn)運引起的肺泡液體吸收受細胞頂側(cè)鈉通道、氯通道和基底外測 Na+- K+- ATP 酶的調(diào)節(jié)。Na +-K+- AT P 酶位于肺泡上皮的基底側(cè),在肺水清除方面具有重要作用,Na+ -K+- ATP 酶高表達能增加液體的吸收。

遠端肺上皮細胞的水鹽代謝(ENaC .上皮細胞鈉離子通道;CFTR .囊性纖維化跨膜通道調(diào)節(jié)因子;AQP5.5型水通道蛋白;CNG ,環(huán)核苷酸門控型陽離子通道)

腎細胞代謝:

腎小管上皮細胞轉(zhuǎn)運離子概況:

腎小管細胞(近曲小管細胞、粗升支細胞、遠曲小管細胞、集合管α-潤細胞、集合管主細胞)泌氫、重吸收鈉、鉀、氯離子及葡萄糖、碳酸氫根

腸道、腎臟細胞吸收葡萄糖機制:

腸上皮細胞和腎近曲小管上皮轉(zhuǎn)運葡萄糖機制(葡萄糖通過同向協(xié)同運輸(主動運輸?shù)姆绞街唬┻M入小腸上皮細胞和腎小管上皮細胞,由Na+電化學梯度提供能量)SGLT:鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白;GLUT:葡萄糖轉(zhuǎn)運體。

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白 (SGLT) 是一類存在于小腸粘膜和腎臟近曲小管中的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白家族,借鈉-鉀-ATP 泵所提供的能量轉(zhuǎn)運葡萄糖,使葡萄糖能夠重新進入血液循環(huán),完成腎小管對葡萄糖的重吸收,對維持體內(nèi)的血糖平衡具有關(guān)鍵作用。在人體中,SGLT 主要分為 SGLT-1 和 SGLT-2 兩種亞型。SGLT-2 主要分布在腎臟近曲小管 S1 段,其主要生理功能是在腎臟近曲小管完成 90% 葡萄糖的重吸收。

CO2/HCO3-酸堿緩沖體系:CO2/HCO3–是機體中最主要的酸堿緩沖體系,提供了機體中約70%的酸堿緩沖能力。生理條件下,血液中[HCO3–]約為24 mM,血液pH為7.4左右。機體每天通過飲食會攝入過量的酸,這些過量的酸必須排出體外,以維持機體內(nèi)環(huán)境的酸堿穩(wěn)態(tài),而腎臟在此過程中起著至關(guān)重要的作用。腎小管上皮細胞負責將過量的酸分泌至尿液中排出體外,同時通過重吸收作用將腎小球濾過的HCO3–全部回收。腎小管HCO3–重吸收功能失常導致各種疾病。在腎臟中,約80%的HCO3–重吸收由近端腎小管完成。

CO2/HCO3-酸堿緩沖體系(近端腎單位,泌H+分泌,重吸收HCO3–

肺、腎共同調(diào)節(jié)人體碳酸氫根維持酸堿平衡

七、代謝組學:

代謝組是指生物體內(nèi)源性代謝物質(zhì)的動態(tài)整體。而傳統(tǒng)的代謝概念既包括生物合成,也包括生物分解,因此理論上代謝物應包括核酸、蛋白質(zhì)、脂類生物大分子以及其他小分子代謝物質(zhì)。但為了有別于基因組、轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組,代謝組之前只涉及相對分子質(zhì)量約小于1000的小分子代謝物質(zhì),現(xiàn)在以上幾種物質(zhì)均有囊括。

機體的代謝物是基因表達的最終產(chǎn)物,從理論上講基因決定著代謝物的組成,而實際過程卻受到多種因素的調(diào)控。與基因相比,代謝可以稱之為基因與環(huán)境的結(jié)合體,環(huán)境的變化如飲食、作息、用藥等會影響代謝物的即時變化。

組織/細胞的系統(tǒng)生物學框架,涵蓋了基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組,脂質(zhì)組等

代謝組學表現(xiàn)機制

八、生物體代謝的進化:

生物進化樹(進化樹顯示所有來自生物三域中的生物體有著共同的祖先。細菌顯示為藍色,真核生物顯示為紅色,而古菌顯示為綠色。一些生物門的相對位置也都在進化樹周圍標示出來)

如前所述,代謝的中心途徑,如糖酵解和三羧酸循環(huán),存在于三域中的所有生物體中,也曾存在于“最后的共同祖先”中。共同祖先細胞是原核生物,并且很可能是一種具有廣泛的氨基酸、糖類和脂類代謝的產(chǎn)甲烷菌。這些古老的代謝途徑之所以沒有進一步進化,其原因可能是途徑中的反應對于特定的代謝問題已經(jīng)是一個優(yōu)化的解決辦法,可以以很少的步驟而達到很高的效率。第一個基于酶的代謝途徑(現(xiàn)在可能已經(jīng)成為嘌呤核苷酸代謝中的一部分)和之前的代謝途徑是原始的RNA世界的組成部分。

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