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1、白血病的染色體結(jié)構(gòu)變異

除了癥狀表現(xiàn)及血液學(xué)指標(biāo)異常外，白血病最顯著的細(xì)胞學(xué)特征就是染色體結(jié)構(gòu)變異，其中最常見的是染色體易位，即一條染色體的一個片段與另一條染色體的末端相連，其后果是激活癌基因而致癌。不過，導(dǎo)致染色體變異的確切原因還不清楚，但已知大部分均來自骨髓的體細(xì)胞突變。

以下列舉幾種白血病及其亞型的染色體結(jié)構(gòu)異常，主要包括易位（t）和倒轉(zhuǎn)（i），括號中的數(shù)字表示涉及的染色體編號。此外，還有染色體數(shù)目異常，如單體、三體等。

慢性粒細(xì)胞白血病 t(9:22)

急性粒細(xì)胞白血病

M1 急性粒細(xì)胞白血病（未成熟型）t(9:22)

M2 急性粒細(xì)胞白血?。ú糠殖墒煨停?/span>t(8:21)

M3 急性早幼粒細(xì)胞白血病 t(15:17)

M4 急性粒-單細(xì)胞白血病 i(16)

M5 急性單核細(xì)胞白血病 t(9:11)

M1,M2,M4 t(6:9)

M1,M2,M4,M5,M6 5號單體、7號單體、8號三體

慢性淋巴細(xì)胞白血病 t(11:14)

急性淋巴細(xì)胞白血病 t(9:22)

急性B細(xì)胞白血病 t(8:14);t(2:8);t(8:22)

急性T細(xì)胞白血病 i(14);t(14:14)

急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）占急性粒細(xì)胞白血病（AML）的7%-27%，其中歐美各國為5%-15%，中國為12%-23%，拉美國家為15%-27%。95%以上的APL患者都具有特征性的t(15:17)易位染色體。

 2、白血病的融合基因形成

 以慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）為例，22號染色體的一個大片段與9號染色體末端相連，結(jié)果產(chǎn)生一條更大的9號染色體和一條更小的22號染色體（費(fèi)城染色體）。于是，22號染色體的BCR基因與9號染色體的ABL基因融合，形成BCR-ABL融合基因。

同樣，APL的15號染色體早幼粒細(xì)胞白血?。≒ML）基因通過易位與17號染色體的維甲酸受體α（RARA）基因融合，形成PML-RARA融合基因。

二、三氧化二砷與維甲酸的分子藥理學(xué)

現(xiàn)以三氧化二砷即亞砷酸（ATO）和反式維甲酸（ATRA）為例，介紹這兩種藥物用于白血病靶向治療的分子機(jī)制。

1、靶向融合基因

ATRA為靶向治療APL的一線藥物，它能降低PML-RARA的活性，改變其構(gòu)型與定位，啟動早幼粒細(xì)胞分化成熟。ATO也可靶向PML-RARA，降解PML，一般用于復(fù)發(fā)APL。BCR-ABL具有很強(qiáng)的酪氨酸激酶活性，而格列衛(wèi)可抑制其活性。ATO也能降低BCR-ABL活性，可與格列衛(wèi)合用產(chǎn)生協(xié)同作用。

2001年由張亭棟、王振義、陳賽娟和陳竺等共同發(fā)表于Oncogene的一篇論文指出，ATO對白血病有雙重作用，高濃度（0.5-2.0微摩）誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，低濃度（0.1-0.5微摩）誘導(dǎo)細(xì)胞分化。ATO在較寬的濃度范圍（0.1-2.0微摩）內(nèi)可降解PML-RARA蛋白。此外，ATO與ATRA有協(xié)同作用。

2010年由陳賽娟和陳竺等聯(lián)名在Science發(fā)表了一篇論文，文中說ATO能直接結(jié)合于PML-RARA及PML的RBCC結(jié)構(gòu)域中鋅指的半胱氨酸殘基，誘導(dǎo)PML寡聚體化，促進(jìn)其與小泛素樣蛋白修飾物（SUMO）結(jié)合酶UBC9的相互作用，由此增強(qiáng)PML-RARA的SUMO介導(dǎo)泛素化及蛋白酶體指導(dǎo)降解作用。

ATO還能通過絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路減少甲狀腺素沉默介導(dǎo)因子（SMRT）的磷酸化，快速抑制SMRT共抑制物與PML-RARA之間的相互作用，從而誘導(dǎo)細(xì)胞分化。

ATRA不僅能使轉(zhuǎn)錄共抑制因子與PML-RARA及RARA分離，還可以通過特異的蛋白降解途徑促使PML-RARA降解，讓POD結(jié)構(gòu)恢復(fù)正常，使受阻遏的基因轉(zhuǎn)錄得以解除。

2、靶向凋亡因子

ATRA可降低抗凋亡因子BCL-2的活性，ATO則降低另一種抗凋亡因子BCL-XL的活性，兩者都能促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

ATO還能作用于氧化還原系統(tǒng)，通過一個復(fù)雜的電子傳遞網(wǎng)絡(luò)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

ATO可直接作用于線粒體，使之釋放細(xì)胞色素C，激活Caspase-9和Caspase-3而引起細(xì)胞凋亡。此外，還可通過阻遏過氧化物降解、激活JNK激酶、上調(diào)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子等方式促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

3、靶向血管生成

血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）可上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)生存素和XIAP等抗凋亡因子表達(dá)，ATRA可抑制VEGF和血管生成，從而間接降低生存素和XIAP水平。ATO可直接降低XIAP水平。

4、靶向信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

ATRA能抗IL-6，抑制Stat活性，干擾Jak-Stat信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制腫瘤發(fā)生和擴(kuò)散。

據(jù)我的理解，ATRA和ATO既是多靶點(diǎn)作用藥物，又是單靶點(diǎn)作用藥物。我認(rèn)為，在高濃度時為多靶點(diǎn)作用，結(jié)果導(dǎo)致白血病細(xì)胞及正常細(xì)胞發(fā)生凋亡，這與普通抗腫瘤藥沒有顯著不同；相反，在低濃度時為單靶點(diǎn)作用，結(jié)果導(dǎo)致白血病細(xì)胞分化成為正常白細(xì)胞，白血病有所好轉(zhuǎn)。這種現(xiàn)象恰好印證了“物極必反”的道理。

我進(jìn)一步推論，含PML-RARA融合基因的早幼粒細(xì)胞白血病的好轉(zhuǎn)是由于ATO及ATRA誘導(dǎo)細(xì)胞分化的結(jié)果，因而具有很好的療效；其他類型的白血病用ATO及ATRA治療與其他凋亡誘導(dǎo)藥物無異，因此療效不佳。我還相信，凡是存在染色體易位的白血病類型，除非“脫胎換骨”進(jìn)行骨髓移植，否則其骨髓中的體細(xì)胞突變將會終生傳遞下去，不管用哪種藥物都不可能完全治愈，盡管可以延長生命周期并改善生活質(zhì)量。

附：

有關(guān)三氧化二砷抗白血病作用機(jī)理的部分文獻(xiàn)