世界上第一例阿爾茨海默病是由基因突變所引起，但是這個(gè)結(jié)果遲到了100多年才被發(fā)現(xiàn)。1901年，德國(guó)醫(yī)生Alois Alzheimer迎來了一位患者，她表現(xiàn)出記憶減退、淡漠、語言障礙以及行為異常等癥狀，但醫(yī)生無法明確診斷她罹患的疾病。
5年后，Alois Alzheimer對(duì)這位患者進(jìn)行了尸檢，發(fā)現(xiàn)她的大腦出現(xiàn)了腦萎縮、淀粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)等病理情況。這個(gè)獨(dú)特的病例成為了阿爾茨海默病的開端，醫(yī)生的名字也被用來命名這一疾病。
2013年，經(jīng)過基因分析，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)這位患者的腦標(biāo)本攜帶早老素1（PS1）基因突變，至此才證明這是一例家族性阿爾茨海默病，這個(gè)鎖在魔盒里的基因之謎才被打開。
截至目前，幾乎所有阿爾茨海默病的重大發(fā)現(xiàn)都是基于家族性阿爾茨海默病得到的，例如1992年英國(guó)科學(xué)家John Hardy等提出的淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)瀑布假說等。因此，研究家族性阿爾茨海默病對(duì)我們理解和應(yīng)對(duì)這一全球極具挑戰(zhàn)性的疾病具有不可替代的重要作用。
然而，在2000年之前，中國(guó)從未報(bào)道過一例家族性阿爾茨海默病，這引起了首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任賈建平的思考：難道中國(guó)不存在這種疾病嗎？于是他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開始了長(zhǎng)期探索，以了解中國(guó)的阿爾茨海默病是否受遺傳因素影響、是否攜帶基因突變。
賈建平在實(shí)驗(yàn)室
2000年，賈建平接診了一位51歲的女性患者，通過詳細(xì)問診和檢查，確診她患上的是阿爾茨海默病。進(jìn)一步詢問后發(fā)現(xiàn)，其親屬中也有與她類似的癥狀，這引起了賈建平的高度重視。于是，他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)到患者家中進(jìn)行了詳細(xì)隨訪，結(jié)果令人震驚：患者家族連續(xù)5代都有人患有阿爾茨海默病。這一發(fā)現(xiàn)成為了中國(guó)家族性阿爾茨海默病研究的起點(diǎn)。
通過對(duì)這個(gè)家系的進(jìn)一步遺傳學(xué)檢查，賈建平在世界上首次報(bào)道了家族性阿爾茨海默病相關(guān)PS1基因的V97L突變，開啟了中國(guó)家族性阿爾茨海默病研究先河。在他的影響下，中國(guó)其他團(tuán)隊(duì)也開始陸續(xù)關(guān)注、發(fā)現(xiàn)和報(bào)道家族性阿爾茨海默病，推動(dòng)了中國(guó)阿爾茨海默病遺傳研究的發(fā)展。
目前已知，家族性阿爾茨海默病的三大致病基因包括PS1、早老素2（PS2）和淀粉樣前體蛋白（APP）基因，這些基因大多是在西方高加索人種中發(fā)現(xiàn)的。
那么，中國(guó)人是否存在這三大已知致病基因以外的其他相關(guān)致病基因呢，這個(gè)問題一直縈繞在賈建平的腦海中。如果能找出中國(guó)人新的致病基因，將有可能從遺傳角度發(fā)掘出適合中國(guó)人的阿爾茨海默病干預(yù)新方法。
因此，他建立了中國(guó)家族性阿爾茨海默病注冊(cè)登記網(wǎng)進(jìn)行長(zhǎng)期研究，對(duì)全國(guó)幾百個(gè)家系的5000余名成員一一隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)攜帶三大已知基因的家系只占17%，其余83%都不攜帶。這進(jìn)一步證實(shí)了他的想法：中國(guó)人可能還有其他致病基因。
于是，他進(jìn)一步對(duì)連續(xù)3代以上都有阿爾茨海默病患者的典型家系進(jìn)行全基因組測(cè)序，根據(jù)疾病與攜帶基因的關(guān)系，并通過幾十個(gè)分析軟件的功能預(yù)測(cè)，最終從人體攜帶的幾萬個(gè)基因中，發(fā)現(xiàn)ZDHHC21和SORBS2為兩個(gè)中國(guó)人特有的阿爾茨海默病新致病基因。
再經(jīng)過細(xì)胞和轉(zhuǎn)基因小鼠驗(yàn)證后，明確了它們對(duì)阿爾茨海默病的致病通路和機(jī)制。迄今為止，這是除三大已知致病基因以外，由中國(guó)人第一次發(fā)現(xiàn)的新致病基因，為世界遺傳學(xué)做出了重要貢獻(xiàn)。
除此之外，他還相繼發(fā)現(xiàn)106個(gè)阿爾茨海默病相關(guān)基因突變和變異位點(diǎn)，繪制出中國(guó)阿爾茨海默病遺傳基因圖譜，尤其是中國(guó)人特色基因的遺傳規(guī)律，為基于遺傳學(xué)的阿爾茨海默病預(yù)防和治療策略奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
賈建平與團(tuán)隊(duì)
發(fā)現(xiàn)這些基因之后，賈建平并不滿足于此，他還想進(jìn)一步明確這些基因在阿爾茨海默病中的具體作用機(jī)制，這就需要?jiǎng)游锬Ｐ妥鳛檠芯枯d體和工具。
目前，市場(chǎng)上的阿爾茨海默病模型鼠多是三轉(zhuǎn)或五轉(zhuǎn)基因，而在臨床病例中發(fā)現(xiàn)的患者大多數(shù)是單基因突變，最多為雙基因突變。他想，“可否基于中國(guó)人自己的基因突變建立單轉(zhuǎn)或雙轉(zhuǎn)的模型鼠，來表達(dá)臨床中的實(shí)際情況，縮短動(dòng)物模型與臨床之間的差距，并探索基因突變真正的發(fā)病機(jī)制”。
于是，他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)利用在中國(guó)人中發(fā)現(xiàn)的突變位點(diǎn)，構(gòu)建了第一個(gè)人源化PS1 V97L轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)該模型與國(guó)外模型不同：β淀粉樣蛋白（Aβ）寡聚體的聚集較多，但始終不出現(xiàn)Aβ斑塊。反而提示出，Aβ寡聚體是阿爾茨海默病的核心致病因素，這挑戰(zhàn)了Aβ斑塊致病的阿爾茨海默病主流學(xué)說。
此后，他選取其中病理功能強(qiáng)大的基因突變，陸續(xù)構(gòu)建了其他10種具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小鼠模型，包括ZDHHC21 T209S點(diǎn)突變小鼠、ZDHHC21 R226Q點(diǎn)突變小鼠、APOEε4點(diǎn)突變小鼠、ZDHHC21 R226Q×APOEε4雙轉(zhuǎn)基因小鼠等。
這些模型基于國(guó)人阿爾茨海默病遺傳背景，更貼近臨床病例，能夠滿足不同的實(shí)驗(yàn)需求，有望解決阿爾茨海默病實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型完全依賴進(jìn)口的“卡脖子”問題，為我國(guó)阿爾茨海默病特色致病機(jī)制研究提供了契機(jī)，也為藥效研究提供了便利。
在模型研究中，賈建平發(fā)現(xiàn)了“異常棕櫚?；焙汀癆β過度生長(zhǎng)”兩種發(fā)病新機(jī)制。首次提出了ZDHHC21特異性底物的異常棕櫚?；虯β寡聚體中九聚體、十二聚體過度生長(zhǎng)均可誘發(fā)神經(jīng)元損傷，最終導(dǎo)致阿爾茨海默病。這些發(fā)現(xiàn)開辟了阿爾茨海默病研究的新方向，對(duì)致病機(jī)制研究和藥物研發(fā)具有里程碑式的意義。
賈建平與患者溝通
賈建平不僅側(cè)重于機(jī)制研究，還積極開展藥物研發(fā)的轉(zhuǎn)化研究，挖掘中醫(yī)藥的潛力。自2003年以來，阿爾茨海默病的藥物一直沒有新的突破，直到近幾年才有新藥獲批，且大多針對(duì)單個(gè)靶點(diǎn)。
然而，阿爾茨海默病發(fā)病還存在很多因素和假說。為了實(shí)現(xiàn)更好的治療效果，賈建平想“能否從多個(gè)靶點(diǎn)入手，來解決阿爾茨海默病的發(fā)生和療效問題”。此后，他率領(lǐng)團(tuán)隊(duì)智慧地沿著多靶點(diǎn)的思路，從中藥單體中挖掘潛在通路，比如對(duì)炎癥、tau、線粒體功能、血管因素的療效等。
在已構(gòu)建的細(xì)胞和動(dòng)物模型上，他發(fā)現(xiàn)10余種中藥單體，通過多種途徑阻斷寡聚體的毒性作用，從而發(fā)揮治療效果。比如，萊菔硫烷抗Aβ、抗tau、抗神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激；隱丹參酮和鼠尾草酸抗tau、抗凋亡和改善突觸相關(guān)蛋白；細(xì)葉遠(yuǎn)志皂苷、異甘草素、人參皂苷改善阿爾茨海默病神經(jīng)炎癥。這些結(jié)果展示了中國(guó)人在治療阿爾茨海默病藥物研發(fā)方面的智慧和實(shí)力。
找到有效通路靶點(diǎn)后，他又思考：如果把它們聯(lián)合使用，是否能起到1+1大于2的效果。沿著這個(gè)思路，賈建平發(fā)明了多種具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的中藥單體組合，均具有協(xié)同增效的保護(hù)作用，把中醫(yī)藥寶庫(kù)多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)發(fā)揮到極致，開創(chuàng)了中藥單體多靶點(diǎn)聯(lián)合治療的新模式。
此外，賈建平還探索了APOE風(fēng)險(xiǎn)基因在中國(guó)人群中的特色規(guī)律和干預(yù)方式。通過對(duì)來自全國(guó)30多個(gè)省份的15119人進(jìn)行APOEε4基因型檢測(cè)和分析，發(fā)現(xiàn)了APOEε4與阿爾茨海默病之間存在強(qiáng)烈的關(guān)聯(lián)性。
他還開展了長(zhǎng)達(dá)10年的預(yù)防研究，發(fā)現(xiàn)一系列健康生活方式——合理飲食、規(guī)律運(yùn)動(dòng)、積極社交、認(rèn)知訓(xùn)練、遠(yuǎn)離吸煙和控制飲酒等，不僅可以降低APOEε4非攜帶者，還能有效遏制APOEε4攜帶者患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，可使總體人群癡呆發(fā)病率降低60%以上。最終，這項(xiàng)成果發(fā)表于國(guó)際頂刊BMJ。這是中國(guó)提供的首個(gè)健康生活方式預(yù)防癡呆的證據(jù)，為預(yù)防癡呆帶來了希望。
賈建平
作為一位有奉獻(xiàn)和擔(dān)當(dāng)精神的臨床科學(xué)家，賈建平不僅開啟了我國(guó)家族性阿爾茨海默病的研究之門，更肩負(fù)著中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)和中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)主委責(zé)任，創(chuàng)建了兩個(gè)學(xué)會(huì)的癡呆學(xué)術(shù)組織，推動(dòng)了中國(guó)神經(jīng)病學(xué)和癡呆事業(yè)的發(fā)展，成為中國(guó)阿爾茨海默病研究的先行者之一。
他還帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)對(duì)我國(guó)代表性地區(qū)開展了大規(guī)模多中心的長(zhǎng)期跟蹤調(diào)研，發(fā)現(xiàn)近10年中國(guó)60歲以上癡呆和輕度認(rèn)知障礙人數(shù)由3000多萬上升到5000多萬，癡呆患病率從5.14%上升到6.04%，結(jié)果發(fā)表在Lancet Public Health雜志上。該研究不僅揭示了人口老齡化影響癡呆發(fā)生的規(guī)律，還被國(guó)家衛(wèi)健委作為癡呆基本數(shù)據(jù)由官方發(fā)布，為國(guó)家癡呆防控政策提供支撐。
賈建平的貢獻(xiàn)先后得到了國(guó)內(nèi)外的積極關(guān)注和高度認(rèn)可，獲得國(guó)家級(jí)、省部級(jí)等諸多獎(jiǎng)項(xiàng)。
2021年，他榮獲了國(guó)際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)頒發(fā)的Zaven Khachaturian科學(xué)成就獎(jiǎng)。該獎(jiǎng)以美國(guó)阿爾茨海默病研究之父Zaven Khachaturian命名，每年僅頒發(fā)給一位令人信服的具有科學(xué)遠(yuǎn)見、無私奉獻(xiàn)，并在阿爾茨海默病研究中作出卓越貢獻(xiàn)的科學(xué)家，是國(guó)際阿爾茨海默病領(lǐng)域的最高榮譽(yù)之一。
賈建平是首位獲獎(jiǎng)的亞洲學(xué)者，該協(xié)會(huì)評(píng)價(jià)他是“中國(guó)阿爾茨海默病臨床研究的引領(lǐng)者（chief architect）”“在癡呆機(jī)制和診治方面作出杰出貢獻(xiàn)，提高了中低收入國(guó)家對(duì)癡呆的理解、重視和診治水平”。
秉承科學(xué)探索精神，挖掘“中國(guó)特色基因”，賈建平的貢獻(xiàn)使阿爾茨海默病不再那么可怕，為患者點(diǎn)亮了希望之光，向治愈阿爾茨海默病的目標(biāo)邁近了一步。
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