我國居民的第一位死亡原因、患病人群日益年輕化、70%患者均有不同程度殘疾、二次復發(fā)率高達40%……腦卒中威脅著人類的健康。
如何及時有效地篩查出腦卒中高危人群，已經(jīng)成為全社會關(guān)心的話題。
“現(xiàn)有方法主要基于傳統(tǒng)腦卒中危險因素，無法在危險因素出現(xiàn)之前有效地發(fā)現(xiàn)腦卒中高危人群?！敝袊t(yī)學科學院阜外醫(yī)院教授魯向鋒告訴《中國科學報》，腦卒中精準防治急需更為有效的風險評估模型。
基于此，魯向鋒與中國科學院院士顧東風團隊經(jīng)過多年研究，建立了中國人首個腦卒中多基因遺傳風險評分模型，并聯(lián)合傳統(tǒng)危險因素篩選，有助于腦卒中發(fā)病風險精準預測與分層。相關(guān)研究成果發(fā)表于《神經(jīng)病學》。
現(xiàn)有篩選模型有一定滯后性
腦卒中又被稱為“中風”。根據(jù)《中國心血管健康與疾病報告2019》，我國腦卒中發(fā)病率為246.8/10萬，男性高于女性、農(nóng)村顯著高于城市。
并且，腦卒中的流行呈現(xiàn)地域性，東北地區(qū)腦卒中發(fā)病率最高，華南地區(qū)最低。
“與西方人群相比，我國人群的腦卒中發(fā)病率和出血性腦卒中比例更高。”魯向鋒說。
此前多項科學研究已指出，早期識別高危人群、倡導健康生活方式對于腦卒中早期預防至關(guān)重要。
采訪中，記者了解到，現(xiàn)階段，我國主要通過篩查腦卒中傳統(tǒng)危險因素篩選高危人群，例如，高血壓、吸煙、糖尿病、心房顫動、血脂異常、無癥狀頸動脈狹窄等。
基于這些傳統(tǒng)危險因素，我國科學家根據(jù)前瞻性隨訪隊列已建立了腦卒中發(fā)病風險評估工具——China-PAR風險預測模型。
該模型整合了4項最新的中國人群前瞻性隊列隨訪數(shù)據(jù)，總樣本超過12萬人，通過輸入包括年齡、收縮壓、總膽固醇、吸煙、糖尿病、腰圍等數(shù)據(jù)，借助數(shù)學模型計算出個體腦卒中10年和終生發(fā)病風險。
與美國匯集隊列方程相比，China-PAR模型對中國人群10年腦卒中發(fā)病風險的預測更加準確，為我國腦卒中的一級預防提供了實用性評估工具。
但不足之處是，該模型方法篩選得到的高危人群具有一定滯后性。
遺傳風險預測可終生不變
“其實，除了危險因素，腦卒中的發(fā)生還與遺傳因素密切相關(guān)。通過基因檢測可以精準描繪個體全生命期健康畫像，進而預測發(fā)病軌跡?！濒斚蜾h認為，整合腦卒中相關(guān)遺傳變異構(gòu)建遺傳風險評分，將有助于開展腦卒中早期風險預測和精準預防。
而目前國際上開展的腦卒中遺傳風險預測研究相對較少，幾乎現(xiàn)有腦卒中遺傳評分均基于歐洲人群構(gòu)建，由于不同種族人群環(huán)境危險因素和遺傳背景存在顯著差異，這些遺傳評分對于中國人群并不適用。
為此，研究團隊整合了來自東亞人群腦卒中及其主要危險因素的大規(guī)?；蚪M學研究數(shù)據(jù)，利用500余個遺傳變異構(gòu)建了腦卒中多基因遺傳風險評分，進而利用4萬名平均隨訪9年的全國自然人群隊列，評價其對腦卒中的預測價值。
結(jié)果顯示，該遺傳風險評估模型能夠有效預測腦卒中發(fā)病風險，描繪個體的發(fā)病風險軌跡。
高遺傳風險個體發(fā)生腦卒中的風險是低遺傳風險個體的2倍，兩組人群腦卒中終生發(fā)病風險（80歲時）分別達到25.2%和13.6%。
如果高遺傳風險個體同時伴有腦卒中家族史、高血壓或糖尿病，那么腦卒中終生發(fā)病風險分別達41.1%、33.2%或42.5%。
“如果通過控制主要危險因素降低腦卒中發(fā)病風險，高遺傳風險個體受益更大。”
魯向鋒舉例說，有高遺傳風險同時具有理想的血壓水平（收縮壓<120mmHg和舒張壓<80mmHg）的個體，腦卒中終生發(fā)病風險只有14.9%，接近了低遺傳風險個體的水平。
這就提示腦卒中高危人群通過健康的生活方式或藥物干預可以顯著地降低腦卒中發(fā)生風險，甚至抵消先天的遺傳高風險。
“因此，應及早通過遺傳背景來篩查腦卒中高危個體并給予個體化指導和干預?！?/span>
顧東風建議，腦卒中高危人群必須在臨床醫(yī)生的指導下嚴格控制血壓、血脂和血糖水平，至少每年體檢一次，并評估腦卒中風險。
相比于傳統(tǒng)的臨床危險因素，遺傳評分的潛在優(yōu)勢在于可在生命早期進行風險評估，并且終生不變。
因此，將遺傳評分推廣應用于腦卒中早期發(fā)病風險預測，并指導高危人群開展個體化的生活方式或?qū)ζ洳扇∷幬镏委煾深A，對腦卒中一級預防和精準干預具有重要價值。
期待建立綜合風險預測模型
任何研究都不會一帆風順。
在此項研究中，研究人員告訴記者，他們遇到的最大困難是優(yōu)化腦卒中遺傳評分的預測效果。
由于遺傳評分的預測效果高度依賴于與種族相匹配的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）數(shù)據(jù)，而目前國內(nèi)缺乏腦卒中的大型GWAS研究，無法獲得與我國人群最匹配的遺傳變異效應值，最初利用歐美人群GWAS效應值構(gòu)建的評分對我國人群腦卒中發(fā)病風險的預測效果較差。
“于是，我們通過整合包括日本生物樣本庫等大型腦卒中GWAS數(shù)據(jù)，從而使評分的預測效果有了一些提升?！?/span>
論文的作者之一、中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院副教授劉芳超告訴《中國科學報》，為進一步優(yōu)化腦卒中遺傳評分的預測效果，他們還嘗試利用多種統(tǒng)計分析方法，包括機器學習等構(gòu)建了一系列評分，最終確定使用meta分析的方法整合腦卒中及相關(guān)表型遺傳信息，構(gòu)建了一個綜合的遺傳風險評分，該評分與英國生物樣本庫人群構(gòu)建的包含320萬個遺傳變異的全基因組遺傳風險評分預測效果相當。
在審稿的過程中，有審稿人提出了“與傳統(tǒng)模型相比，遺傳風險評分的優(yōu)勢是什么”這一問題。
對此，研究人員特意評估了將遺傳評分加入傳統(tǒng)預測模型China-PAR后模型風險預測和分層的改善情況，并證實了遺傳評分的潛在優(yōu)勢在于可在生命早期進行評估，并且終生不變，特別是在腦卒中的早期預防和治療方面潛力巨大。
“我們正在推進研發(fā)多基因風險評估的試劑盒，希望將其應用于心腦血管疾病的個體化防治實踐。我們還將開展基于遺傳特征的心腦血管疾病精準干預研究，評估生活方式、膳食營養(yǎng)干預及降壓、降脂藥物治療干預帶來的健康獲益，形成基于多基因風險和環(huán)境因素的心腦血管疾病個體化干預方案，實現(xiàn)精準預防?！濒斚蜾h說。
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